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丙戊酸钠(valproate acid,VPA)是临床上常用的广谱抗癫痫药,对各种类型癫痫均有治疗作用,且广泛用于其他神经系统疾病[1-2]。研究显示,长期使用VPA存在潜在的不良反应,临床上常见的不良反应主要有胰腺炎、致畸性和肝毒性,其中最严重的不良反应就是肝毒性,严重时甚至可发生急性肝坏死[3-4]。因此,深入研究VPA肝毒性的发病机制,对于预防VPA毒副作用和促进临床安全用药具有重要指导意义。
VPA在体内的代谢受多种因素影响,治疗窗范围窄,个体差异大,有效治疗血药浓度为50~100 μg/ml,超过100 μg/ml易产生不良反应,因此需要进行血药浓度监测[5-6]。VPA的毒副作用与其血药浓度相关,及时监测血药浓度可有效控制癫痫发作和减少不良反应发生。研究显示,VPA的肝毒性与其体内代谢特征相关,VPA及其代谢产物所诱导的线粒体功能障碍与肝毒性相关[7-9]。已有研究证明,VPA的不饱和代谢产物2-丙基-4-五烯酸(2-propyl-4-pentenoic acid,4-ene-VPA)能通过抑制线粒体脂肪酸的β氧化,还能通过各种代谢途径与谷胱甘肽反应使其大量消耗降低机体的抗氧化能力进而产生肝毒性。但是,少见有3-羟基丙戊酸(3-hydroxy valproic acid,3-OH-VPA)和5-羟基丙戊酸(5-hydroxy valproic acid,5-OH-VPA)与肝毒性相关的文献报道。本课题组前期对VPA及其代谢产物的体外肝毒性研究中发现,VPA及3个代谢产物对体外人正常肝细胞增殖具有一定抑制作用,且表现为时间依赖性和浓度依赖性[9]。本研究首次将VPA及其3个代谢产物血药浓度对肝毒性的诊断进行分析和比较,将VPA的3个代谢产物作为生物标志物用于临床肝损毒性诊断,为临床安全给药提供合理依据。
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将肝功能正常组与肝功能异常组患者的VPA及其3个代谢产物血药浓度分析比较,结果显示,肝功能异常组平均血药浓度比肝功能正常组高,且差异有统计学意义(P<0.05),提示肝毒性不仅与VPA血药浓度有关,且与代谢产物血药浓度也有关系,结果见表1。
组别 VPA(μg/ml) 4-ene-VPA(ng/ml) 3-OH-VPA(ng/ml) 5-OH-VPA(ng/ml) 肝功能正常组(n=205) 62.44 ± 31.24 3 229.34 ± 1 704.30 597.85 ± 396.13 446.01 ± 403.15 肝功能异常组(n=123) 83.50 ± 31.57** 4 306.01 ± 1 811.00** 740.43 ± 609.33* 795.14 ± 557.11** *P<0.05,**P<0.01,与肝功能正常组比较。 -
从本研究收集的123例肝功能异常者不同血药浓度分布(表2)可以看出,未超过中毒血药浓度而产生肝毒性的患者占69.10%,超过中毒血药浓度而产生肝毒性的患者占30.90%。结果表明:仅检测VPA血药浓度可能不能及时发现肝毒性不良反应的发生,因此考虑代谢产物的血药浓度是否可作为诊断肝损伤的参考指标。以VPA及其3个代谢产物血药浓度为变量做受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve,ROC),检测其诊断肝毒性损伤的能力,因ROC曲线不受患者患病率的影响,对临床诊断具有研究意义。对VPA及其3个代谢产物进行ROC曲线作图,可看出ROC曲线下面积分别为0.690、0.682、0.594和0.736,均大于0.5,P值均小于0.05,说明VPA及其3个代谢产物可以用于肝毒性的诊断。因此,通过同时监测VPA及3个代谢产物的血药浓度能更好地预警肝毒性不良反应的发生,及时调整癫痫患者VPA的剂量,为临床合理化用药提供帮助。结果见表2、表3、图1。
血药浓度(μg/ml) 肝功能异常例数(%) <50 21(17.07) 50~100 64(52.03) >100 38(30.90) 组别 AUC 标准偏差 P值 95%置信区间 下限 上限 VPA 0.690 0.030 <0.001 0.631 0.748 4-ene-VPA 0.682 0.039 <0.001 0.625 0.74 3-OH-VPA 0.594 0.032 0.004 0.532 0.657 5-OH-VPA 0.736 0.028 <0.001 0.681 0.791