-
抗菌药物耐药性是一个全球性的公共卫生问题。碳青霉烯类抗生素被认为是治疗多重耐药菌感染的最后防线,但随着其在临床的广泛应用及不合理使用,导致耐碳青霉烯类肠杆菌(CRE)特别是耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(CRKP)激增,给临床抗感染治疗带来巨大挑战。
头孢他啶/阿维巴坦(ceftazidime/avibactam,CAZ/AVI)是一种新型β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂,研究表明,阿维巴坦在体外可抑制Ambler分类中的A类、C类和某些D类酶的活性,由于缺乏活性位点丝氨酸残基,对B类金属酶没有活性[1]。阿维巴坦可重新环化恢复活性从而可长效抑制β-内酰胺酶[2],能够恢复或增强头孢他啶抗菌活性,CAZ/AVI组合具有广谱抗菌活性,对包括CRE在内的多重耐药革兰阴性杆菌(MDR-GNB)具有强有力的杀菌活性。CAZ/AVI于2015年在美国获批上市,随后在欧洲和中国获批上市。现已陆续被美国食品药品管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMA)和国家药品监督管理局(NMPA)批准用于成人治疗方案有限或无其他选择的G-菌感染的治疗。目前,有一些小样本的回顾性研究表明[3-7],CAZ/AVI可能是治疗CRE/CRKP的有效替代品,但没有关于CAZ/AVI与其他抗菌药物用于CRE/CRKP的疗效和安全性比较的系统评价,以至于无法客观的评估两者之间的差异。本研究拟采用Meta分析方法,对国内外公开发表的CAZ/AVI治疗碳青霉烯类耐药菌感染的疗效和安全性研究进行系统评价,以期为CAZ/AVI的临床选用提供循证依据。
HTML
-
初筛得到相关文献564篇,其中,英文文献486篇(PubMed 315篇、Embase 83篇、Cochrane Library 88篇),中文文献78篇(CBM 28篇、CNKI 27篇、VIP 23篇)。剔除重复文献后获得248篇,阅读标题后排除与CAZ/AVI治疗CRE/CRKP/CPE感染不相关文献227篇。阅读剩余文献摘要,排除结局指标缺失或指标不相关文献33篇,得到文献11篇。阅读全文剔除样本量<10的文献后,最终纳入5篇英文文献[3-7]进入本研究。共计患者392例,其中,试验组110例,对照组282例。其中,1项为前瞻性研究,4项为回顾性研究。4项研究为CRE感染,1项研究为CRKP感染,4项CRE研究进行了碳青霉烯酶检测确定绝大部分菌株产KPC酶。纳入研究的基本信息见表1。
纳入研究 中心情况 研究类型 研究时间(年) 分组及样本量 平均年龄(岁) 男性(%) 致病菌 观察时间(t/d) 给药方案 伴随疗法 结局指标 Shields[3]
2017单中心
(美国)回顾性 2009-2017 T(13) 66 54 CRKP 90 CAZ/AVI GEN ①③④⑤⑥⑦ C(96) 59 (57.3) CB+AG,CB+COL,其他疗法 Castón[4]
2017多中心(西班牙、以色列) 回顾性 2012-2016 T(8) 61 50 CRE 30 CAZ/AVI AM,CB,FOS,TGC,COL ①③ C(23) 59 (65.2) CB,AG,
BLIBL,TGC,
FOS,COLDuin[5] 2018 多中心
(美国)前瞻性 2011-2016 T(38) 57 61 CRE 30 CAZ/AVI TIG,AG,GEN,CB,FOS,
SXT①②③⑥⑦ C(99) 63 (42) COL Alraddadi[6]2019 单中心(沙特阿拉伯) 回顾性 2017-2018 T(10) 59.5 80 CRE 30 CAZ/AVI - ①②③⑤ C(28) 61.5 (57.1) COL,CB,TGC,AM,QU,SXT,AZT Tsolaki[7]
2019多中心
(希腊)回顾性 40个月 T(41) 61.9 68.3 CRE 28 CAZ/AVI - ①③⑤ C(36) 59.1 (77.3) 适当抗生素
治疗注:T:试验组;C:对照组。结局指标:①临床治愈率;②临床缓解率;③28 d/30 d全因病死率;④感染复发率;⑤AEs;⑥SAEs。CAZ/AVI:头孢他啶/阿维巴坦;CB:碳青霉烯类;AG:氨基糖苷类;GEN:庆大霉素;COL:多粘菌素E;TGC:替加环素;BLIBL:β-内酰胺酶抑制剂;FOS:磷霉素;QU:喹诺酮类;SXT:复方磺胺甲唑;AZT:氨曲南。 -
依据NOS对5项观察性研究进行质量评价,NOS评分均为6颗星,符合纳入Meta分析标准。
-
5项研究[3-7]报道了临床治愈率,各研究间无统计学异质性(I2=0%,P=0.40),选择固定效应模型分析,结果显示,CAZ/AVI组患者临床治愈率高于对照组,结果有统计学意义[OR=3.57,95% CI(2.03,6.26),P<0.00001],见图1。
-
两项研究[5-6]报道了临床缓解率,各研究间无统计学异质性(I2=0%,P=0.45),选择固定效应模型分析,结果显示两组患者临床缓解率相当,结果无统计学意义[OR=1.92,95% CI(0.93,3.97),P=0.08]。
-
5项研究[3-7]报道了28 d/30 d全因病死率,各研究间无统计学异质性(I2=0%,P=0.63),选择固定效应模型分析,结果显示CAZ/AVI组患者28 d/30 d全因病死率低于对照组,结果有统计学意义[OR=0.27,95% CI(0.14,0.50),P<0.0001],见图2。
-
3项研究[3, 5-6]报道了感染复发率,各研究间有统计学异质性(I2=61%,P=0.08),选择随机效应模型分析,结果显示两组患者感染复发率相当,结果无统计学意义[OR=0.44,95% CI(0.11,1.85),P=0.26]。
-
2项研究[3, 5]分别报道了不良事件(AEs)和严重不良事件(SAEs),各研究间均无统计学异质性(I2=0%,P=0.43)和(I2=0%,P=0.46),选择固定效应模型分析,结果显示,CAZ/AVI组患者AEs低于对照组,结果有统计学意义[OR=0.29,95% CI(0.10,0.80), P=0.02]。两组患者SAEs相当,结果无统计学意义[OR=0.33,95% CI(0.09,1.19), P=0.09],见图3。