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氯吡格雷是一种前药,其代谢产物是血小板聚集抑制剂,可以选择性地抑制二磷酸腺苷(ADP)与其血小板P2Y12受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化。它是经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后治疗方案中的主要药物,可以改善疾病的预后,预防支架内再狭窄[1]。但氯吡格雷作为前药,需要经肝药酶代谢为活性产物才能发挥药效。此外,还有其他因素会影响氯吡格雷的血药浓度和临床疗效,包括基因多态性,生理状况,肝肾功能、合用药物以及年龄等[2]。研究表明,主要是编码CYP2C19酶的等位基因突变会导致氯吡格雷代谢减慢,使其对血小板的抑制作用减弱。已有报道认为在亚裔人群中,能导致P450酶活性下降或者丢失的等位基因有两个位点,一个是CYP2C19*2,另一个是CYP2C19*3,这两个等位基因的突变都会导致氯吡格雷疗效减弱[3-5]。
由于氯吡格雷的疗效和不良反应存在个体差异,不同患者的剂量需求不一样[6-7]。本研究通过实验对PCI术后患者的代谢酶基因型和体内血药浓度进行测定,探索基因多态性对血药浓度、血小板抑制率和安全性的影响,来指导临床实施个体化治疗,为PCI术后患者的合理治疗提供依据。
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本研究中共纳入87名患者,均检测了CYP2C19的基因型和氯吡格雷的血药浓度测定。其中男性46名,女性41名,患者平均年龄为(66.2±7.9)岁,平均体重(55.3±12.3)kg。患者基本情况及检测结果见表1。对样本CYP2C19的基因频率进行了Hardy-Weinberg遗传平衡检验,计算结果Chi-square为1.12,P>0.5,结果见表2。结果表明,收集的样本符合H-W平衡,具有群体代表性。
项目 信息 值 人口学特征 性别(男/女) 46/41 年龄(n±s) 66.2±7.9 体重(n±s) 55.3±12.3 基因型 快(例) 34 中(例) 38 慢(例) 15 血栓弹力图参数 R(min) 5.72±1.51 K(min) 1.52±0.33 α角(deg) 70.44±7.02 MA(mm) 65.58±5.93 综合凝血指数 1.01±1.33 血小板抑制率(%) 62.56±31.22 不良反应 呼吸抑制(%) 10.34%(9/87) 出血(%) 5.75%(5/87) 基因表型 基因型 基因频率/% Chi-square H-W平衡检验/P 快 CYP2C19*1/*1 43.59(34/87) 1.12 >0.5 中 CYP2C19*1/*2 48.71(38/87) CYP2C19*1/*3 慢 CYP2C19*2/*2 7.69(15/87) CYP2C19*3/*3 -
87例患者接受氯吡格雷治疗后,血药浓度分布于2~7 mg/L之间,血小板抑制率分布于20%~90%之间。常见的不良反应是呼吸抑制[10.34%(9/87)]和出血[5.75%(5/87)]。
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在本研究中,根据CYP2C19的基因型进行了分类(快、中、慢)。快、中和慢代谢型患者的平均血药浓度分别为2.64±1.03、2.88±1.79和5.23±3.23 mg/L,使用t检验分析两两之间的血药浓度,结果显示,血药浓度在快、中代谢型之间没有显著性差异(P=0.667),但慢代谢型中的血药浓度在与快、中代谢型比较时有统计学差异(P<0.05)。快、中、慢代谢型的血小板抑制率分别是(66.26±24.71)%、(67.77±22.32)%和(42.45±17.88)%,采用方差分析进行统计,显示基因多态性对血小板抑制率有显著性影响(P<0.05)。不良反应发生率分别是8.97%(7/87)、5.13%(4/87)和0%(0/87),采用Fishier确切概率法对不良反应进行统计分析,结果显示,基因多态性对用药安全亦有显著性影响(P<0.05),见表3。
基因型 基因多态性 浓度(mg/L) 血小板抑制率(%) 不良反应(%) 快 CYP2C19*1/*1 2.64±1.03 66.26±24.71 8.97(7/87) 中 CYP2C19*1/*2 2.88±1.79 67.77±22.32 5.13(4/87) CYP2C19*1/*3 慢 CYP2C19*2/*2 5.23±3.23 42.45±17.88 0(0/87) CYP2C19*3/*3