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万古霉素是治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染的一线用药,其治疗窗窄,血药浓度与疗效、不良反应及耐药菌株的产生密切相关[1-3]。目前,临床上借助治疗药物监测(TDM)来监测万古霉素稳态谷浓度,以评估临床疗效及不良反应。然而,TDM具有滞后性,不能用于制订给药方案及预测目标浓度;且在万古霉素给药后,如未达治疗窗,则需反复多次监测血药浓度,方能找到合适的给药方案。因此,一些医院引入万古霉素个体化给药系统,用以辅助临床决策万古霉素给药方案,目的是规避TDM的不足。
万古霉素个体化给药系统旨在利用群体药代动力学模型(PPK)模拟个体化给药,国内外已开发的系统有Vancomycin-calculator、TDMS2000、ClinCalc、GlobalRPh.com及JPKD[4-8]等。然而,因建模数据集的人口学特征各有不同,PPK模型对不同人群的模拟性能存在差异[9-10]。由于上述系统主要是以西方国家人群数据计算出的PPK参数模型,在应用于中国人群时,常出现明显误差[11]。
2017年焦正教授团队研发了个体化给药系统Smart Dose,该系统是基于中国人群的万古霉素PPK模型,使用贝叶斯算法,可设计及调整万古霉素的给药方案;适应人群包括使用万古霉素的普通成人以及特殊人群(新生儿、老年人、神经外科患者)等[12]。Smart Dose功能包括制定万古霉素初始方案、万古霉素调整方案及自定义用药方案。本研究将对Smart Dose用于中国人群万古霉素稳态谷浓度的效能预测进行评价,探讨其在万古霉素个体化给药过程中的作用意义。
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共纳入71例患者,其中男性患者48例,占总人数的67.6%;送检患者主要为颅内感染20例、肺部感染18例、感染性心内膜炎13例,骨关节置换术后感染7例,腹腔感染6例,其他感染7例;初始给药方案1000 mg,q12 h 50例;500 mg,q8 h 14例;500 mg,q12 h 6例;其他给药方案1例;万古霉素均采取静脉滴注方式给药。基本资料见表1。
基本信息参数 例数/占比[n(%)] 中位数(最小值;最大值) 均数($ \bar x$±s) 年龄(a/y) 71(100) 59(18;97) 57.35±19.87 <59 35(49.3) 45(18;58) 40.66±12.63 ≥59 36(50.7) 74(59;97) 73.58±9.24 体重(m/kg) 71(100) 67(38;96) 67.53±13.76 给药前肌酐清除率(ml/min) 71(100) 90.97(27.78;232.07) 100.25±46.51 <90.97 35(49.3) 66.57(27.78;90.18) 64.39±18.11 ≥90.97 36(50.7) 120.52(90.97;232.07) 135.11±38.36 谷浓度(c/mg/L) 71(100) 8.16(1.12;52.54) 10.91±8.71 <8.16 35(49.3) 5.61(1.12;7.86) 5.17±2.00 ≥8.16 36(50.7) 13.80(8.16;52.54) 16.84±9.10 万古霉素日剂量(m/mg) 71(100) 2000(1000;2000) 1767.61±394.89 ≤1500 20(28.2) 1000(1000;1500) 1175.00±244.68 >1500 51(71.8) 2000(2000;2000) 2000.00±0.00 BMI(kg/m2) 71(100) 23.88(14.84;32.87) 24.07±4.09 <28 57(80.3) 22.89(14.84;27.77) 22.58±3.01 ≥28 14(19.7) 29.41(28.96;32.87) 30.11±1.30 注:使用MDRD公式计算CLCR肌酐清除率 -
初始预测浓度组纳入71例初始浓度实测值,调整预测浓度组纳入22例调整浓度实测值。结果显示,初始浓度实测值与预测值的百分误差平均值为35.5%,允许的最大误差范围F30=34.3%;调整浓度实测值与预测值的百分误差平均值仅为11.2%,允许的最大误差范围F30=63.6%。初始浓度预测值与实测值误差(PE=35.47±74.49,MPE=35.5%,MAPE=57.9%)和调整浓度预测值与实测值误差(PE=−11.16±31.71,MPE=−11.2%,MAPE=25.4%)之间有差异有统计学意义(P=0.01),调整浓度预测值误差更低,即调整浓度预测值更接近于实测值。Smart Dose预测值与实测值的Bland-Altman图如图1所示;两组预测误差的PE、MPE和MAPE见表2。
预测浓度分组 PE(%) MPE(%) MAPE(%) 初始预测浓度 35.47±74.49 0.355 0.579 调整预测浓度 −11.16±31.71 −0.112 0.254 -
神经外科组纳入21例万古霉素初始浓度实测值;非神经外科组纳入50例初始浓度实测值。
Smart Dose预测结果显示,与非神经外科组患者(PE=39.93±81.75,MPE=39.9%,MAPE=64.8%)相比,神经外科组患者(PE=24.84±53.65,MPE=24.8%,MAPE=41.5%)的PE,MPE及MAPE均低于非神经外科患者组,差异有统计学意义(P=0.03),即神经外科组患者的初始浓度预测值更接近于真实值。预测结果的Bland-Altman图如图2所示;两组预测误差的PE、MPE及MAPE见表3。
预测浓度分组 PE(%) MPE(%) MAPE(%) 神经外科患者组 24.84±53.65 0.248 0.415 非神经外科患者组 39.93±81.75 0.399 0.648 -
根据年龄中位数分为高年龄组(≥59岁)和低年龄组(<59岁),高年龄组和低年龄组分别纳入36例和35例万古霉素血药浓度初始实测值。将给药前肌酐清除率以中位数分为高清除率组(≥90.97 ml/min)和低清除率组(<90.97 ml/min),分别纳入36例和35例万古霉素血药浓度初始实测值;将谷浓度以中位数分为高浓度组(≥8.16 mg/L)和低浓度组(<8.16 mg/L),分别纳入36例和35例万古霉素血药浓度初始实测值。根据单日给药剂量不同,分为高剂量组(>1500 mg/d)和低剂量组(≤1500 mg/d),分别纳入51例和20例万古霉素血药浓度初始实测值。根据BMI指数将患者分为肥胖组(≥28 kg/m2)和非肥胖组(<28 kg/m2),肥胖组和非肥胖组分别纳入14例和57例万古霉素血药浓度初始实测值。分别比较各组间的PE、MPE、MAPE(见表4)。结果表明,Smart Dose对于高浓度组的初始浓度预测值更准确(P=0.001),对于不同的年龄(P=0.589)、肌酐清除率(P=0.537)、日剂量(P=0.386)、BMI(P=0.760)初始浓度的预测效能相仿。
分组 PE(%) MPE(%) MAPE(%) 高年龄组 58.52±75.42 0.585 0.651 低年龄组 11.76±66.54 0.118 0.491 高清除率组 36.96±69.89 0.370 0.622 低清除率组 33.94±79.95 0.339 0.535 高浓度组 1.66±44.01 0.017 0.363 低浓度组 70.24±83.52 0.702 0.801 高剂量组 33.12±63.19 0.331 0.541 低剂量组 41.45±99.41 0.415 0.676 肥胖组 42.97±49.87 0.430 0.536 非肥胖组 33.63±79.63 0.336 0.590