Treatment analysis and pharmaceutical care for one child with bacterial meningitis

患儿，女，13岁11个月，40 kg，主诉：因挤压鼻根部“青春痘”出现颜面部疼痛2 d，加重伴意识障碍1 d。入院前1 d疼痛加剧，双眼肿胀，伴低热，就诊于当地医院，予甘露醇、美罗培南联合万古霉素静脉滴注抗感染。治疗后，患儿仍烦躁不安，意识障碍进行性加重，遂以“颅内感染”收住我院。入院当天出现呼吸加快，伴高热，热峰39.6 ℃，逐渐出现意识不清。外院血常规：白细胞（WBC）25.4×10⁹/L，中性粒细胞比例90.7%；血培养：革兰阳性球菌。入院查体：T 38.2 ℃，浅昏迷状态。面额部红肿，双眼睑张力高，双侧瞳孔不等，对光反射欠灵敏。颈强直，呼吸26次/min，双肺呼吸音粗，心率126次/min，心音有力，律齐。入院诊断：急性细菌性脑膜炎?

患儿于8月12日入院，有发热伴意识障碍，Glassgow评分6分，结合临床症状、体征及实验室检查结果，考虑细菌性脑膜炎，予美罗培南联合万古霉素治疗。D 4结合血培养结果及万古霉素药物浓度，药师建议更换药物为苯唑西林或调整给药剂量。D7反复低热，根据脑脊液病原高通量基因检测和鼻部脓肿培养结果加用利福平；D10万古霉素仍低于10 μg/ml，建议延长输注时间或调整剂量。D14病情有所好转，继续治疗。D18患儿病情稳定予以出院。住院期间重要的临床信息和治疗经过见图1。

该患儿外院予美罗培南联合万古霉素治疗，可覆盖大多数病原菌，故继续使用两药治疗。对此药师分析：细菌性脑膜炎抗菌药物治疗的一般原则：①有效的杀菌作用。青霉素、美罗培南、万古霉素等对其常见致病菌如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、脑膜炎球菌等病原菌均有活性^[2]。②穿透血脑屏障，能在脑脊液中达到足够的浓度。美罗培南能很好地进入脑脊液中达到有效浓度；万古霉素用于治疗脑膜炎时，在脑脊液中浓度可达9.13 mg/L^[3-4]。美国传染病协会细菌性脑膜炎临床指南（IDSA）和《桑福德微生物治疗指南》第48版^[5-6]均推荐美罗培南联合万古霉素用于细菌性脑膜炎的治疗。该患儿以美罗培南联合万古霉素为初始治疗是符合上述治疗指南的。

患儿血培养及药敏结果为金黄色葡萄球菌感染，对青霉素G耐药；对万古霉素、苯唑西林及利福平敏感（MIC值均≤0.5）。遵照儿童细菌性脑膜炎抗生素治疗规范及IDSA临床指南，对于金黄色葡萄球菌感染的脑膜炎，以苯唑西林为标准治疗，备选万古霉素^[6-7]。故药师建议停用美罗培南，并将万古霉素改为苯唑西林，医师接受该建议，但苯唑西林未纳入我院常规药物目录，而临时采购可行性欠佳，故继续使用万古霉素。D7患儿仍反复低热，此外，鼻部脓肿培养及药敏结果为对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌，对利福平敏感（MIC值≤0.5）。脑脊液病原高通量基因检测提示：金黄色葡萄球菌。结合上述检查结果，建议加用利福平。

由于万古霉素的治疗剂量与中毒剂量相近，个体差异较大，需监测万古霉素的血药浓度，及时调整剂量，实现个体化给药，避免不良反应的发生。本例患儿万古霉素初始给药：15 mg/kg q6 h。根据万古霉素个体化临床药师指引和加拿大儿科学会(CPS)超过1月疑似和确诊细菌性脑膜炎儿童患者的管理指南，万古霉素目标谷浓度为10～15 μg/ml^[8-9]。D4患儿万古霉素血药谷浓度为34 μg/ml，谷浓度偏高，经验性将其剂量减为10 mg/kg q6 h。复测其谷浓度为8.9 μg/ml，低于10 μg/ml。虽然此时患儿发热间隔明显延长，但考虑低浓度易诱导耐药菌产生，建议复测万古霉素浓度，复测结果为9.1 μg/ml，仍偏低，建议增加单次给药剂量或延长输注时间，以提高谷浓度^[10-11]，但该建议未被采纳。

细菌性脑膜炎是儿童常见中枢神经系统感染，1月龄以上儿童常见致病菌为肺炎链球菌、脑膜炎球菌，而流感嗜血杆菌非常少见，李斯特菌罕见于青少年^[6]。各指南^{[2, 5-6]}推荐经验性治疗：首选头孢曲松联合万古霉素，备选：美罗培南联合万古霉素。患儿入院后考虑细菌性脑膜炎，经验性选择美罗培南联合万古霉素，初始治疗选择合理。血培养及脑脊液病原高通量基因检测结果示：金黄色葡萄球菌（青霉素G耐药）。文献报道金黄色葡萄球菌脑膜炎发生率逐渐上升，尤其是耐甲氧西林葡萄球菌引起的脑膜炎^[12]。金黄色葡萄球菌感染的脑膜炎治疗推荐：以苯唑西林为标准治疗，备选万古霉素；青霉素过敏者可选用万古霉素联合利福平^[7,13]。D7患儿病情虽然有所好转，但仍反复低热，鼻部脓肿培养及药敏结果：甲氧西林敏感的金黄色葡萄球，对利福平敏感（MIC值≤0.5）。利福平血脑屏障穿透性好，对金黄色葡萄球菌有活性，是治疗金黄色葡萄球菌脑膜炎的一个重要选择^[14]。结合患儿病原学结果及药物获得性，存在联合使用利福平的依据，D14患儿病情好转。该患儿药敏结果提示病原菌对青霉素酶稳定的青霉素类、头孢类及碳青酶烯类敏感，头孢曲松脑脊液/血药浓度比为10～20%^[2]，治疗规范及指南中肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌引起的脑膜炎的标准治疗推荐头孢曲松，在无法及时获得苯唑西林的情况下，能否考虑头孢曲松可作参考。

万古霉素治疗窗窄，TDM能显著增加临床有效率和降低肾毒性发生率。中国专家共识和欧洲临床微生物学和传染病学会细菌性脑膜炎指南^[13,15]中指出，儿童应以15 mg/kg q6 h静脉滴注以达有效浓度。本例患儿按Schwartz公式估算肾小球滤过率为120.94 ml/min·1.73 m²，初始给药剂量符合指南推荐。指南^{[5, 14]}推荐万古霉素有效血药谷浓度应在15～20 μg/ml，而加拿大CPS指南^[9]推荐10～15 μg/ml，略低于前者。该患儿首次万古霉素血药谷浓度为34 mg/L高于上限，降低给药剂量后两次复测谷浓度均低于10 μg/ml。一项关于万古霉素间断输注与持续输注比较的Meta分析提出：万古霉素持续输注更易达到目标浓度，并更安全^[10]。万古霉素属于时间依赖性抗菌药物，持续静脉输注时，血浆药物浓度可达到良好的药代/药效动力学指标并减少肾毒性风险^[16]。建议增加剂量或延长输注时间以保证血药浓度达到目标浓度。临床医师以患儿病情好转并稳定为由未采纳该建议。查询文献发现：部分新生儿/儿童患者稳态谷浓度未达到10 μg/ml时仍有效，而血药浓度增加会带来肾毒性风险，故推荐目标谷浓度为5～15 μg/ml，而对于严重MRSA感染成人患者则推荐10～20 μg/ml，同时万古霉素AUC_{0～24 h}目标范围在400～650 mg·h/L^[17]。因此谷浓度偏低于目标浓度但患儿临床表现好转时，不调整给药剂量或方式是否妥当有待商榷。临床治疗时应基于感染部位、感染程度、病原结果等情况综合评估特定患者适宜的谷浓度。

在本例细菌性脑膜炎患儿的治疗过程中，临床药师及时与临床医生沟通，结合指南并参考权威抗感染资料选择初始抗菌药物，根据药敏结果及患者临床表现及时调整抗感染方案。通过监测万古霉素血药浓度，给予使用的相关建议，对临床用药具有实际指导意义。