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Volume 39 Issue 6
Nov.  2021
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LIN Aiyun, SONG Hongtao, HUANG Shan. Retrospective investigation and analysis of off-label drug use for tic disorder in a tertiary women’s and children’s hospital[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service, 2021, 39(6): 573-576. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202101023
Citation: LIN Aiyun, SONG Hongtao, HUANG Shan. Retrospective investigation and analysis of off-label drug use for tic disorder in a tertiary women’s and children’s hospital[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service, 2021, 39(6): 573-576. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202101023

Retrospective investigation and analysis of off-label drug use for tic disorder in a tertiary women’s and children’s hospital

doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202101023
  • Received Date: 2021-01-19
  • Rev Recd Date: 2021-11-03
  • Available Online: 2021-12-27
  • Publish Date: 2021-11-25
  •   Objective  To analyze the current situation of off-label drug use for tic disorder in a tertiary maternity and child hospital, so as to promote clinical safe and rational drug use.   Methods  Through the hospital information system, the pediatric outpatient prescriptions diagnosed with tic disorder from July 2019 to August 2020 were selected, and the prescriptions of off-label use was evaluated according to the 2020 off-label drug management regulations.   Results  A total 1251 pediatric prescriptions diagnosed with tic disorder were collected. The incidence of off-label drug use was 29.58%. The main types of off-label were over-indications and over-age. The main varieties of off-label drug use were risperidone tablets (47.84%) and aripiprazole tablets (43.74%).   Conclusion  The off-label use of drug for tic disorder in pediatric outpatient department of our hospital is relatively common, and it is necessary to standardize the management of off-label drug use to ensure rational drug use.
  • [1] LECKMAN J F. Tic disorders[J]. BMJ Clin Res Ed,2012,344:d7659. doi:  10.1136/bmj.d7659
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Retrospective investigation and analysis of off-label drug use for tic disorder in a tertiary women’s and children’s hospital

doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202101023

Abstract:   Objective  To analyze the current situation of off-label drug use for tic disorder in a tertiary maternity and child hospital, so as to promote clinical safe and rational drug use.   Methods  Through the hospital information system, the pediatric outpatient prescriptions diagnosed with tic disorder from July 2019 to August 2020 were selected, and the prescriptions of off-label use was evaluated according to the 2020 off-label drug management regulations.   Results  A total 1251 pediatric prescriptions diagnosed with tic disorder were collected. The incidence of off-label drug use was 29.58%. The main types of off-label were over-indications and over-age. The main varieties of off-label drug use were risperidone tablets (47.84%) and aripiprazole tablets (43.74%).   Conclusion  The off-label use of drug for tic disorder in pediatric outpatient department of our hospital is relatively common, and it is necessary to standardize the management of off-label drug use to ensure rational drug use.

LIN Aiyun, SONG Hongtao, HUANG Shan. Retrospective investigation and analysis of off-label drug use for tic disorder in a tertiary women’s and children’s hospital[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service, 2021, 39(6): 573-576. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202101023
Citation: LIN Aiyun, SONG Hongtao, HUANG Shan. Retrospective investigation and analysis of off-label drug use for tic disorder in a tertiary women’s and children’s hospital[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service, 2021, 39(6): 573-576. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202101023
  • 抽动障碍(tic disorders)是一种复杂的慢性神经精神障碍,多起病于儿童或青少年期,男性明显多于女性。该病以抽动为主要特征,表现为肌肉运动性抽动,和/或发声性抽动,常伴有注意缺陷多动障碍、学习障碍、强迫障碍、睡眠障碍、焦虑和抑郁等[1-2]。抽动障碍的治疗方式,主要包括药物治疗和非药物治疗,治疗方案有显著的个体差异。当单纯的心理治疗效果不理想时,需加用药物进行干预。目前,全球范围内尚未有统一的抽动障碍药物治疗方案,药物选择主要依据有限的研究证据及临床经验[3-4]

    超说明书用药亦称药品未注册用法,指的是药品使用的适应证、剂量、疗程、给药方法或用药人群等,不在药品监督管理部门批准的说明书记载范围内[5]。超说明书用药可能导致不良事件的发生。据报道,在英国、法国等欧洲国家的不良事件中,超说明书用药引起的不良反应占6%~39%[6]。然而,在医疗机构的处方中,超说明书用药占比可达20%左右,在特殊人群中该现象更为普遍[7]。现对我院诊断为“抽动障碍”的门诊处方超说明书用药情况进行调研分析,以期更好地保障患者的用药安全。

    • 通过医院HIS系统,收集2019年7月—2020年8月诊断“抽动障碍”的儿科门诊处方共1251张,进行统计分析。

    • 以国家食品药品监督管理局批准的最新版药品说明书为依据,对处方中每种药品的适应证、适用人群、用法用量、给药途径、禁忌等方面进行分析比较。具体原则补充如下:处方临床诊断可能出现的临床症状,与药品说明书所列适应证相符时,不作为超说明书用药;当药品使用剂量超出说明书规定剂量±20%时,判断为超说明书用药[8]。再按照患儿年龄、性别等进行分类统计,其中患儿年龄分段:婴幼儿期(0~3岁);学龄前期(4~6岁);学龄期(7~12岁);青少年期(13~18岁)[8]。参考Micromedex数据库分级标准,超说明书用药指南及临床该疾病的相关用药指南,对抽动障碍的超说明书用药合理性进行分析。

    • 采用SPSS 23.0软件,卡方检验分析不同年龄段和性别对超说明书用药发生率的影响,P<0.05认为差异有统计学意义。

    • 共抽取抽动障碍儿科处方共1251张,其中男性患儿806张, 女性患儿445张,分别占比64.43%和35.57%;超说明书用药处方数男性患儿213张,女性患儿157张,分别占比26.42%和35.28%,P值为0.15。不同性别患儿,处方超说明书用药发生率无显著差异(P>0.05)。发病年龄从0岁至18岁,其中超说明书用药情况婴幼儿0张,学龄前儿童4张,学龄期儿童313张,青少年55张;主要涉及抗精神病药和抗癫痫药。本次调研中所涉及的超说明书药品有5种,其中盐酸硫必利片为超年龄使用,详见表1

      名称规格适应证超说明书用药
      类型处方数(张)
      利培酮片1 mg急慢性精神分裂症超适应证177
      阿立哌唑片10 mg各种精神分裂症超适应证162
      氯硝西泮片0.5 mg控制各种癫痫超适应证 2
      托吡酯片25 mg初诊为癫痫的单药治疗超适应证 1
      盐酸硫必利片超年龄
    • 在诊断为抽动障碍处方中,超说明书用药处方共370张,占总处方的29.58%,抽动障碍所涉及的超说明书药品、类型及用药的构成比见表1。其中超说明书用药处方数较多的药品是利培酮片177张,占比47.84%,阿立哌唑片162张,占比43.78%。 超说明书主要类型为超适应证和超年龄。其中盐酸硫必利存在超年龄给药现象,其余药品仅存在超适应证用药现象。不同年龄段之间,处方超说明书用药发生率无显著性差异(P>0.05),详见表2

      年龄段处方总数(张)超说明书用药P
      处方数(张)发生率(%)
      婴幼儿 2 000.21
      学龄前儿童 20 420.00
      学龄期儿童 94431333.15
      青少年期 285 5519.29
      合计125137029.58
    • 儿科各年龄抽动障碍患儿超说明书用药具体情况见表2,超说明书用药发生率从高到低依次为学龄期儿童(33.15%)、学龄前期儿童(20.00%)、青少年期儿童(19.29%)、婴幼儿(0.00%)。

    • 查询国内外相关抽动障碍指南,搜索超说明书药品治疗儿童抽动障碍的相关文献报道,汇总 2006 年后的相关循证指南,结合2020年广东省超说明书用药分级管理规定,对用药进行分析。根据超说明书使用询证医学证据(Micromedex的Thomson分级)对用药依据进行汇总,具体情况见表3

      药品名称用药依据证据等级有效性等级推荐等级
      利培酮片美国 AACAP 实践参数:儿童和青少年抽动障碍的评估和治疗(2013 版)A
      阿立哌唑片欧洲 ESCAP 抽动秽语综合症和其他障碍临床指南(2011 版)A
      氯硝西泮片美国 AACAP 实践参数:儿童和青少年抽动障碍的评估和治疗(2013 版)AⅡaⅡa
      盐酸硫必利片无有关 7 岁以下儿童的有效证据DⅡb
      托吡酯片Dooley JM.儿童抽动障碍BⅡbⅡb
    • 目前,关于抽动障碍的病因及发病机制尚未阐明,可能是遗传,神经生化代谢,及环境因素共同作用的结果[9]。每个患者的具体临床表现也存在差异,其治疗方案也不尽相同。

      本研究调查结果显示,该院儿科抽动障碍患者超说明书用药发生率为29.58%,与张伶俐等[8]对全球门诊儿童超说明书用药现状研究相比偏高,这可能与该病的发病机制复杂,现有药品无法全部覆盖有关。本次调研涉及超说明书药品5种,用药比例各不相同,这主要与患者自身的临床表现和用药证据充分的程度有关。由表2看出,该院抽动障碍患儿以学龄期居多,这可能是由于该年龄段发病率较高有关,不同年龄段的超说明书用药发生率无显著差异。男性患儿数约为女性患儿数2倍,这与文献报道的男性发病率高于女性相符。但女性患儿与男性患儿的超说明书用药发生率无显著差异,这说明儿科诊治抽动障碍的超说明书用药发生率与性别无关。

      本次调查发现,超说明书用药主要类型是超适应证和超年龄。目前,临床上用于治疗抽动障碍的药物,主要用于调节神经递质失衡,包括多巴胺受体阻滞剂、多巴胺系统稳定剂、选择性单胺能拮抗剂,以及抗癫痫药物等[10]。其中,超说明书应用最多的是利培酮片,这是一种选择性的单胺能拮抗剂。在Weisman等[11]的系统评价中,发现利培酮可以显著改善6~62岁患者的抽动障碍症状。在Waldon等[12]的系统评价中,发现利培酮对共患强迫障碍的患者作用显著,其主要不良反应是引起体重增加和镇静作用,还可能引起高泌乳素血症和锥体外系反应。在欧洲,利培酮是抽动障碍治疗的首选推荐,在加拿大及国内,考虑其远期疗效和安全性还未确定,目前仅作为二线用药推荐[4, 13-14]。阿立哌唑作为新型的非典型抗精神病药,在该院应用也较为普遍。该药可以根据内源性多巴胺受体的活性,调节脑内多巴胺的传递。阿立哌唑已于2016年被美国FDA批准用于Tourette型抽动障碍患者的治疗,但是,在国内仍属于超说明书用药。硫必利是一种苯甲酰胺类抗精神病药,对多巴胺受体D2具有选择性拮抗作用,在国内外都被广泛应用于抽动障碍的治疗。但是,目前缺少7岁以下儿童的研究证据,医生需谨慎使用。托吡酯和氯硝西泮,作为临床常用的抗癫痫药物,也被用于个别患者的抽动障碍治疗。氯硝西泮已被《美国 AACAP 实践参数:儿童和青少年抽动障碍的评估和治疗(2013 版)》推荐用于抽动障碍的治疗。关于托吡酯用于儿童抽动障碍的治疗,目前还存在争议,尤其需要关注嗜睡,纳差,体重减轻和认知损害等不良反应[15]。结合表3可看出,除托吡酯仍有争议外,该院其他抽动障碍患者的超说明书用药的处方基本合理,可以从数据库及权威指南找到相关的证据支撑。

      由于医学水平的不断进步,药品说明书更新相对的滞后,以及儿童相关临床研究的可行性及伦理学因素等的影响,儿童超说明书用药普遍存在且不可避免,尤其是抽动障碍这类复杂的疾病,超说明书用药现象更加普遍。但是,超说明书用药不同于错误用药,其在临床使用中有一定的合理性与必要性[16]。我国目前尚没有明确相关法律来管理超说明书用药行为,表明对其临床合理用药尚存缺陷[17]。为保障患者用药安全及医务人员的合法权益,应参照2019年修订的《中华人民共和国药品管理法》,对超说明书用药行为进行规范化管理。要求临床医师超说明书用药,必须有丰富的临床经验和足够的文献证据支撑,并提交医院药事管理与药物治疗学委员会评估备案。与此同时,在超说明书用药之前,医师需明确告知患者药品的风险及可能出现的不良反应,并让其签署知情同意书;临床使用过程中,必须有详细的病程记录并跟踪评价其临床疗效。对于缺乏有效证据以及循证医学依据等级过低的超说明书用药,药师应及时进行干预并拒绝调剂,并反馈给临床科室不得开具该药品。

      综上所述,儿科门诊在治疗抽动障碍中超说明书用药现象较为普遍,所用药品部分有循证医学证据支持,但也存在缺少高级别证据支持的用药现象。针对目前存在的超说明书用药现象,临床医生应根据患儿实际情况,谨慎开具超说明书药品;药师也应加强自身专业技能提升,认真审核处方及时干预制止无可靠证据支持的超说明书药品处方,以此来共同保障儿童用药安全,提高医院合理用药水平。

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