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儿童侵袭性真菌感染的诊断越来越多,其中以念珠菌和曲霉菌感染最为常见[1,2]。伏立康唑因其抗菌谱广、耐药率低的特点,被国内外推荐作为应对侵袭性曲霉菌、念珠菌血症等严重威胁生命的真菌感染的一线治疗药物[3,4],适用于2岁以上的儿童。伏立康唑血液稳态谷浓度与临床疗效及不良反应有着密不可分的关系。肝脏细胞色素P450同工酶[5](如CYP2C19、CYP2C9、CYP3A5)影响伏立康唑的代谢,等位基因的突变使代谢酶的活性增强或降低。儿童因器官发育不成熟,生理状态等不同于成人,为达到有效的临床治疗,降低不良反应,急需探索基因多态性在伏立康唑儿童个体化用药中的相关性影响,对指导临床安全有效用药,实现儿童个体化的给药方案有重大的意义。
本研究通过收集2020年1月至2020年12月期间在我院与上海市儿童医院接受伏立康唑静脉治疗的50例侵袭性真菌感染住院儿童的血液标本,检测其血药浓度与基因型,分析相关基因分型对伏立康唑血药浓度、疗效以及不良反应的影响。
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50例患儿均为静脉给药伏立康唑,q12h,使用疗程为10~56 d,中位时间13.50(10.50 ~ 20.30)d,所测药物浓度值在0.56~7.62 μg/ml之间,平均(3.56±1.87) μg/ml。本研究总体有效率为84%(42/50),总体不良反应发生率20%(10/50),给药后50例患儿中共有10例出现不良反应,其中1例总胆红素(TBIL>正常值上限10倍)伴谷草转氨酶(AST)升高,3例谷丙转氨酶(ALT>正常值上限3倍以上)升高,5例ALT与AST均升高,以及1例发生皮疹。此10例患儿均未终止治疗,其中6例继续观察,3例予以保肝药物治疗,1例予以抗过敏治疗。
参考中国与美国指南[8,9]推荐的血浆稳态谷浓度值范围(1.0~5.5/ml),将本研究病例按照实测结果分为3组。组A<1.0 μg/ml(13例)、组B 1.0~5.5 μg/ml(30例)、组C > 5.5 g/ml(7例)。结果A、B和C 3组有效率分别为61.5%、93.3%和85.7%,统计对比显示3组有效率存在显著差异(χ2=6.840,P=0.033)。3组的不良反应发生率分别为3例(3/13例, 23.1%),3例(3/30例, 10.0%)和4例(4/7例, 57.1%),统计对比结果显示,3组不良反应发生率存在显著差异(χ2=7.988, P=0.018),具体数据见表1。
组别(μg/ml) 临床疗效 不良反应 例数(n) 有效(%) 无效(%) 例数(n/%) <1.0 13 8(61.5) 5(38.5) 3(23.1) 1.0~5.5 30 28(93.3) 2(6.7) 3(10.0) >5.5 7 6(85.7) 1(14.3) 4(57.1) χ2 6.84 7.988 P 0.033 0.018 -
根据CYP2C19*2与CYP2C19*3基因位点突变形成的不同酶代谢活性[10]类型,分别为快代谢型(EM)16例,占32%;中间代谢型(IM)27例,占54%;慢代谢型(PM)7例,占14%。三组患儿的伏立康唑谷浓度出现显著的统计学差异(F=15.359, P<0.001),EM患儿的药物浓度明显低于IM与PM(EM vs IM, P=0.019, EM vs PM, P<0.001, IM vs PM, P<0.001),IM药物浓度低于PM,差异均具有统计学意义,见表2。
代谢速度 CYP2C19
基因型酶活性 例数
(n)药物浓度
(ρB/μg·ml−1)快 *1/*1 高 16 1.30±0.24 中 *1/*2 中 25
3.45±0.20中 *1/*3 中 2 慢 *2/*2 低 1 5.92±0.41 慢 *2/*3 低 5 慢 *3/*3 低 1 F 15.359 P <0.001 -
检测可能影响CYP2C9代谢活性的SNPs:CYP2C9*3(rs1057910),在纳入研究的患儿中,CYP2C9*3(rs1057910)野生纯合子AA型占92%(46/50),突变杂合子CA型占8%(4/50),未发现突变纯合子CC型。研究结果显示,CYP2C9*3的突变对伏立康唑血浆谷浓度未产生显著的影响,差异无统计学意义(F=2.213, P=0.086),结果见表3。
(CYP2C9*3)基因型 例数(n) 药物浓度(ρB/μg·ml−1) 野生纯合子(AA) 46 2.78±0.34 突变杂合子(CA) 4 4.02±0.13 突变纯合子(CC) 0 − F 2.213 P 0.086 注:“−” 表示未检测。 -
检测可能影响CYP3A5代谢活性的SNPs:CYP3A5*3(rs776746)。在纳入研究的患儿中,CYP3A5*3野生纯合子CC型占54%(27/50),突变杂合子TC型占44%(22/50),突变纯合子TT型占2%(1/50)。CYP3A5*3位点的突变对伏立康唑血浆谷浓度未产生显著的影响,差异无统计学意义(F=0.757, P=0.475),结果见表4。
(CYP3A5*3)基因型 例数(n) 药物浓度(ρB/μg·ml−1) 野生纯合子(CC) 27 3.43±0.36 突变杂合子(TC) 22 3.86±0.29 突变纯合子(TT) 1 2.85±0 F 0.757 P 0.475
Correlation between plasma concentration of voriconazole and polymorphisms in CYP2C19, CYP2C9 and CYP3A5 genes in children
doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202402020
- Received Date: 2024-02-19
- Rev Recd Date: 2024-04-12
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Key words:
- voriconazole /
- pharmacogenes /
- blood drug concentrations /
- pediatric
Abstract:
Citation: | GUI Mingzhu, LI Jing, LI Zhiling. Correlation between plasma concentration of voriconazole and polymorphisms in CYP2C19, CYP2C9 and CYP3A5 genes in children[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202402020 |