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RRx-001的临床研究主要是以肿瘤为适应症,进展最快的已进入Ⅲ期临床试验,研究较多的为小细胞肺癌和非小细胞肺癌,其他如结直肠癌、脑转移癌等研究亦有所涉及。除肿瘤外,因发现RRx-001可作为NLRP3抑制剂,一些炎症相关和神经保护的临床试验研究也正在开展,在今年热点COVID-9领域中的研究也证明了RRx-001对于新冠肺炎导致的急性呼吸道症状可能具有治疗作用[23-25]。综述[26]总结了RRx-001的3个主要临床试验:ROCKET、G-FORCE和QUADRUPLE THREAT,本文在此基础上,对RRx-001的临床试验进行了深入系统总结(表1)。
序号 名称 临床试验 临床阶段 试验时间 给药剂量 适应证 1 剂量依赖性试验 NCT01359982 Ⅰ期 2011.10至2013.03 推荐剂量16.7 mg/m2 肿瘤 2 PRIMETIME NCT02518958 Ⅰ期 2015.01至2015.11 剂量递增,最大剂量16 mg 晚期转移性癌症 3 G-FORCE-1 NCT02871843 Ⅰ期 2016.07至2018.05 推荐剂量4 mg 高级别胶质母细胞瘤 4 BRAINSTORM NCT02215512 Ⅰ/Ⅱ期 2015.02至2017.02 推荐剂量10 mg/m2 脑转移瘤全颅放疗 5 ROCKET NCT02096354 Ⅱ期 2014.06起 4 mg 三/四线转移性结直肠癌 6 QUADRUPLE THREAT NCT02489903 Ⅱ期 2015.06起 4 mg+自体静脉血12 ml 小细胞肺癌,EFGR突变的非小细胞肺癌,
高级别神经内分泌肿瘤,卵巢肿瘤7 PREVLAR NCT03515538 Ⅱ期 2018.07至2019.08 4 mg 口腔黏膜炎 8 REPLATINUM NCT03699956 Ⅲ期 2019.03起 4 mg 三线小细胞肺癌 -
剂量依赖性临床试验是一项较早开展,首次进入人体的开放式I期临床试验。研究评估了RRx-001的安全性、耐受性、剂量推荐和毒性反应情况。研究于2011-2013年共招募25例患者,给药剂量递增前有两周观察期,3名患者的起始剂量为10 mg/m2,剂量递增依次为 16.7、24.6、33、55 mg/m2和 83 mg/m2,每个剂量组中至少入组3名患者。治疗持续到病情进展或出现剂量依赖毒性反应或其他不良事件出现,每个治疗日都进行标准的血液检查和化学检查,同时观测治疗效果。从研究结果可以看出,RRx-001总体具有良好的耐受性,不良反应多为1~2级,主要不良反应为输液相关手臂疼痛,因而推荐每周16.7 mg/m²的剂量为Ⅱ期临床试验剂量[27]。
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PRIMETIME是一项针对于晚期转移性癌症的I期先导性研究,研究采用了3+3的形式确定每个剂量水平的联合用药安全性。研究选用的给药方法是对于入选的晚期癌症患者每周使用一次递增剂量的RRx-001,同时与每隔一周3 mg/kg的纳武利尤单抗联合使用,RRx-001的最高剂量为16 mg,每6周评估一次治疗效果。由于样本量较小,研究结果暂无统计学意义,现有数据表明RRx-001参与的治疗总体耐受性良好,肿瘤相关巨噬细胞密度可能与RRx-001相关联。但是,RRx-001给药期间观察到假性进展即肿瘤先随着免疫细胞的渗透而增大,后因肿瘤细胞的清除退化趋于稳定。此项临床试验研究初步提供了RRx-001有效性的证据,以及进一步的临床研究方案依据[28]。
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G-FORCE-1是一项非随机、开放式,分为两部分的I期临床试验,研究放疗时RRx-001和替莫唑胺剂量递增或固定剂量带来的临床治疗效果。临床试验包括6组患者,所有患者均接受了总剂量60 G,30次照射。前4组患者照射期间接受每日75 mg/m2剂量的替莫唑胺和每周递增剂量的RRx-001,依次为0.5、1、2、4 mg,最多治疗6次。替莫唑胺的剂量由放疗结束6周后开始,起始剂量变为150 mg/m2,28 d为一个周期,连续治疗5个周期,如无2级以上不良反应则增加到200 mg/m2,连续治疗6个周期。第5和第6组患者则是在照射期间接受每日75 mg/m2剂量的替莫唑胺和每周固定剂量的RRx-001(4 mg),放疗结束6周后,第5组患者开始接受100 mg/m2替莫唑胺和0.5 mg RRx-001,第6组患者接受100 mg/m2替莫唑胺和4 mg RRx-001,治疗结束的标准均为病情进展或完成6个周期的治疗。结果表明,在放疗和替莫唑胺治疗方案中添加RRx-001可以增加其治疗耐受性,提高受试者生活质量。并且,降低了毒性如血液学毒性的减少、部分骨髓保护作用[29]。
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BRAINSTORM是一项单臂、多机构、开放式I/Ⅱ期临床试验,旨在研究RRx-001对于脑转移瘤患者全颅放疗的安全性和有效性。在此研究中,患者在全颅放疗前两周,每周两次,以及放疗前的第2天和第4天静脉给药RRx-001,并且在放疗疗程进行的第1、4、8、11天接受RRx-001治疗,剂量升级梯度为10、17、33、55 mg/m²。治疗期间使用磁共振对患者炉内病灶进行评估,对最佳颅内总反应率和总生存期进行计算评估。研究表明,RRx-001和全颅放疗之间具有潜在协同作用,RRx-001治疗总体耐受良好。尽管接受RRx-001治疗的患者颅内疾病控制率和仅接受全颅放疗的患者相比无统计学改善,并且总生存期也没有明显改变。但是,没有出现患者死于神经系统疾病,这一定程度上肯定了RRx-001对于脑的保护作用[30]。
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ROCKET是一项旨在比较RRx-001 和伊立替康联合使用与瑞格菲尼单药在既往接受伊立替康治疗的三、四线结肠直肠癌患者中的安全性和有效性。34例患者以2∶1的比例接受RRx-001治疗,即RRx-001治疗组的患者先用4 mg的RRx-001作为“入门药”治疗两个月,若被认为临床适用则给予180 mg/m2的伊立替康。另一组则是患者接受160 mg瑞格菲尼,若被认为临床适用则再给予180 mg/m2的伊立替康。治疗后每周观察患者病情进展情况并计算患者的无进展生存期和总生存期。研究表明,在三、四线晚期结直肠癌的治疗中,先使用RRx-001,然后再给予伊立替康治疗可能是一种有效的治疗方案,这种方法比瑞格菲尼单药带来更好的疗效,显著改善无进展生存期和总生存期,并且毒性更低。但此研究规模较小,需要进一步扩大样本量确认RRx-001的有效性[31]。ROCKET实验后,动物实验又验证了RRx-001与瑞格菲尼联用的可能性,实验结果证明联合用药可以提升抗肿瘤活性并且减小副作用[32]。
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QUADRUPLE THREAT是一项探索性、开放式Ⅱ期临床试验,评估了既往治疗过的小细胞肺癌、EGFR突变的非小细胞肺癌、恶性程度较高神经内分泌肿瘤和卵巢癌患者使用RRx-001后再进行铂类化疗的安全性和可行性。此项研究中患者接受每周一次4 mg的RRx-001混合自身12 ml自体静脉血共同输注,这是为了减少剂量增加后导致的凝血和溶血风险。在RRx-001治疗的过程中通过影像检查评估患者的肿瘤进展状况,若出现肿瘤进展或临床恶化则使用6个周期化疗药物治疗,如给予100 mg/m2的依托泊苷或60 mg/m2的顺铂。研究结果证明,RRx-001的耐受性良好并与既往治疗过的小细胞肺癌患者中对依托泊苷和其他铂类药物的后续反应相关。临床目前的标准治疗并不有效,对于接受临床三线及以上治疗的患者,RRx-001给此类患者的后续治疗提供了可能性[33]。动物实验将RRx-001的疗效和安全性与铂类药物进行对比,结果证明RRx-001的疗效明显高于其他铂类药物略低于顺铂,但毒性明显低于顺铂,与临床结果一致[3]。
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PREVLAR是一项随机、无盲、开放式Ⅱa期临床试验,旨在研究RRx-001对头颈部癌症患者化放疗导致口腔黏膜炎的治疗方案安全性和有效性。在此研究中53名患者被分为4组,在以顺铂为基础的化放疗外,1~3组在开始化放疗两周前地塞米松处理后接受每周两次4 mg的RRx-001,第4组则不接受RRx-001的干预。1~3组在开始化放疗后进行不同处理,第2组在疗程的第2和第5周再接受两次4 mg的RRx-001,第3组则在疗程的前6周每周接受一次4 mg的RRx-001,第1组疗程内不接受RRx-001的干预。化放疗开始后每周对口腔黏膜炎进行两次评估,直至溃疡性口腔黏膜炎消除,此为观察结束终点。研究结果表明,接受RRx-001治疗后溃疡性口腔黏膜炎的病程缩短,严重程度和症状有明显减轻,因而体现出放疗保护作用。研究还指出RRx-001似乎不能降低放疗期间罹患溃疡性口腔黏膜炎的绝对风险,但可显著缩短其持续时间。并且,RRx-001治疗方案未见明显不良反应,耐受性良好。此研究使RRx-001获得FDA快速通道资格,可作为放疗保护剂预防或改善严重的口腔黏膜炎[15, 34]。
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REPLATINUM是一项随机、开放式Ⅲ期临床试验,旨在分析RRx-001和铂类药物联合治疗与仅用铂类药物治疗三线小细胞肺癌的疗效差异。研究将患者1∶1随机分配到两组中,一组接受3周为一个周期、每周一次4 mg的RRx-001和第1~3天的依托泊苷100 mg/m2以及另一种铂类药物如顺铂60 mg/m2或卡铂治疗,若病情好转则交替使用连续两周每周一次4 mg的RRx-001和减量单药铂类药物维持治疗。另一组则仅接受21天为周期的第1~3天的依托泊苷100 mg/m2以及另一种铂类药物如顺铂60 mg/m2或卡铂治疗。治疗一个周期后通过CT评估,此后每两个治疗周期评估一次,安全性评估则贯穿整个治疗过程。目前此研究正在进行中,研究结果将揭示RRx-001对于铂类药物化疗的敏感性,以及和铂类药物交替使用的可行性和安全性[35]。
Clinical research progress on RRx-001
doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202402028
- Received Date: 2024-02-23
- Rev Recd Date: 2024-03-29
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Key words:
- RRx-001 /
- tumor immunology /
- review /
- clinical trials
Abstract: It is difficult to treat malignant tumors, neurodegenerative diseases, and vascular diseases. For pathogenesis complexity of these diseases, researchers have focused on finding more drugs with high efficacy and low side effects. As a potential first-in-class drug, RRx-001 is expected to be an important first-line drug in tumor immunology, radiosensitizer and radio protecter. Currently, RRx-001 entered phase III clinical trials. The data of the phase II clinical trials demonstrated its safety and effectivity as a single agent and in combination with first-line clinical drugs. The novel mechanisms of RRx-001 and the result of main clinical trials were summarized, which could be valuable to further optimization and clinical application.
Citation: | GONG Yangyang, LOU Chunyang, ZHANG Huojun, MIAO Zhenyuan. Clinical research progress on RRx-001[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202402028 |