Research progress on the treatment of vascular dementia by promoting blood circulation and removing blood stasis

中医学理论体系中没有“血管性痴呆”的疾病名称，结合临床表现，该病应该归纳在“痴呆”“健忘”“文痴”的范畴中^[3]。一般认为该病主要病机为髓海不足、脾肾两虚、痰浊蒙窍、瘀血内阻,常用治法为补益脾肾、活血化瘀、化痰通窍^[4]。历史上各代医家也分别从五脏的角度去认识该病。如从脾的角度论述，有学者提出痴呆早期的病因病机是"脾气亏虚,清阳不升,虚阳上浮,脑络瘀阻,脑髓失养",治疗宜以"益气升阳活血"为基本方法^[5]。也有学者认为肾虚血瘀是引起痴呆的重要病因病机,补肾活血法是治疗该病的基本原则^[6]。东汉张机所著《伤寒论·辨阳明病脉证并治法》中指出：“阳明证，其人喜忘者，必有蓄血。所以然者，本久有瘀血，故令喜忘。”清代王清任亦指出“凡有瘀血也令人善忘”。张锡纯认为“气血上逆，挟痰挟瘀，直冲犯脑，蒙蔽清窍”；由此可见，瘀血和痰浊都是痴呆的重要病机^[7]。但无论从哪一方面论述，总不离其“瘀血”的核心病机。

现行版《中医内科学》教材在“痴呆”病的辨证论治中使用王清任在《医林改错》记载的“通窍活血汤”治疗“瘀阻脑络证”。有学者研究表明，使用“通窍活血汤”能够显著提高“瘀阻脑络证”所致痴呆患者的生活能力和认知功能^[8]。现代临床观察研究也表明，西药联合活血化瘀类方药治疗血管性痴呆的效果要优于单纯应用西药^[9]。

血管性痴呆是一种由脑血管病变导致的认知功能障碍综合征，占痴呆病例的15%左右，是仅次于阿尔兹海默症的全球第二常见的痴呆形式^[10,11]。亚洲国家和地区65岁以上人群患病率为0.6%～4.2%,占所有痴呆病例的15%～40%。65岁以上人群患病率最高为4.2%^[12]。其特征是脑梗死、白质病变、髓磷脂丢失和淀粉样血管病，血管损伤是神经元丧失和突触解体的重要原因^[13]。

一般认为，大脑老化后会发生多种血管疾病，诱发各种类型的脑组织病变，如出血、梗塞、海马硬化和白质病变，它们由全身、心脏和局部大小血管疾病引起，致病机制因素较多，这些变化中的任何一个都可能导致认知能力下降，从而导致血管性痴呆的发生^[14]。研究表明，由于神经功能受损引起的氧化应激反应会对脑部神经元造成损害，从而导致血管性痴呆的发生^[15]；白质损伤、多发性微梗死和脑微循环退化，脑微循环的退化，都与血管性痴呆有关^[16]，其中大脑微血管的减少和血脑屏障的破坏，是判断血管性痴呆的重要病理特征^[17]。

另外还有研究认为，神经炎症是导致血管性痴呆的重要发病因素之一，有研究发现，星形胶质细胞与小胶质细胞是神经炎症的主要效应器^[18]。炎性因子可以分为两种，一种是促炎细胞因子，包括γ干扰素（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β、白细胞介素-6、白细胞介素-17A（IL-1β、IL-6、IL-17A），另一种是抗炎细胞因子，包括白细胞介素-4、白细胞介素-5、白细胞介素-13、白细胞介素-10（IL-4、IL-5、IL-13、IL-10）^[19]。炎性因子可引起白质损伤、脱髓鞘、轴突缺失、少突胶质细胞变厚及神经变性等，甚至导致细胞死亡而诱发神经胶质炎症^[20]，已有大量研究证实炎性因子在血管性痴呆的发病过程中发挥着关键作用，并被作为血管性痴呆诊断的重要标志之一^[21]。

现代医学治疗血管性痴呆一般采用改善认知功能的药物，如胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐；非竞争性的兴奋性氨基酸受体拮抗剂美金刚等;有学者研究发现，接受多奈哌齐干预后，治疗组血清同型半胱氨酸（Hcy）和γ-干扰素（IFN-γ）水平显著低于对照组，治疗组血清脑源性神经营养因子（BDNF）和一氧化氮（NO）水平显著高于对照组^[22]。另外也有研究表明，加兰他敏与多奈哌齐对改善认知功能均具有有益的影响^[23]，但是在应用多奈哌齐及加兰他敏后，较易出现如腹泻、肌肉痉挛、恶心、呕吐等不良反应，影响药物的广泛应用。

具有活血化瘀药主要包括活血止痛药、活血调经药、活血疗伤药及破血消癥药，主要的药物有川芎、郁金、丹参、红花等^[24]；除此之外，如虎杖、三七等其他类别药物亦具有活血、祛瘀的功效；笔者重点对在治疗血管性痴呆中应用及研究较多的几味中药，如丹参、虎杖、川芎、郁金进行重点阐述。

丹参，为唇形科植物丹参的干燥根及根茎，全国大部分地区都有分布。具有活血祛瘀，通经止痛，清心除烦，凉血消痈之功效。主要用于胸痹心痛，脘腹胁痛，症瘕积聚，热痹疼痛，心烦不眠，月经不调，痛经经闭，疮疡肿痛^[25]。在治疗血管性痴呆方面亦取得了较好的治疗效果。

丹参的化学成分主要有二萜类、三萜类、酚酸类、黄酮类以及含氮类化合物、内酯类化合物、多糖等。其中二萜类与酚酸类化合物是丹参的主要活性成分^[26]。其中二萜类化合物主要包丹参酮ⅡA、异丹参酮ⅡA、隐丹参酮、异隐丹参酮等；丹参酮类化合物是丹参二萜类成分的主要脂溶性成分，具有抗炎^[27]、抗氧化活性的作用，另外还有抗内皮细胞凋亡、降低血液黏度以抑制凝血、促进纤溶、抑制血小板聚集、延长血栓形成及促进血栓溶解、抗细胞凋亡、等多种药理作用^[28,29]。酚酸类化合物主要包括丹参酸类成分，包括丹参酸A、丹参酸B、丹参素等，是丹参中主要的水溶性成分^[26]，已经被研究证明具有清除自由基、通过增强抗氧化臂或抑制血管细胞中的氧化酶来发挥抗氧化作用^[30]、维持微血管循环中的内皮稳态^[31]、抗炎^[32]、抗凋亡、抗纤维化^[33]等作用。

丹参治疗血管性痴呆的作用机制主要是通过改善微循环、改善神经炎症、抗氧化应激等方面来实现的。

微循环是指微动脉和微静脉之间的血液循环，其最根本的功能是进行血液和组织之间的物质交换，主要通过神经和体液调节血管平滑肌的舒缩活动来影响微循环的血流量。现代药理学研究表明，丹参酮作为丹参的重要成分，能够有效抑制小鼠颈动脉内膜增生，并且具有防止血管狭窄的作用^[34]以及具有清除自由基的作用^[35]。可以有效缓解血管性痴呆的症状。

研究认为NF-κB通路是机体内参与免疫反应、炎症过程中参与调节细胞凋亡、增殖及应激反应的通路，是细胞内的关键信号通路之一^[36,37]，包括IL-1β、IL-6、TNF-α等^[38]。研究表明，丹参可以降低下游蛋白NF-κB p65的磷酸化水平，抑制炎症因子IL-1β的释放，从而减轻炎症^[39]。

当大脑出现缺血、缺氧等情况时，有可能会导致内皮功能障碍，进而引发氧化应激反应，同时氧化应激又可以引起内皮功能及线粒体功能障碍并最终破坏海马体、突触丧失及细胞凋亡。氧化应激反应通过产生大量的氧自由基，改变细胞膜磷脂活性使兴奋递质被释放，超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）两者的水平增加，谷胱甘肽水平（GSH）降低^[40]。有学者研究发现丹参中的有效成分丹参酮B可以通过调控低密度脂蛋白受体相关蛋白6（LRP6）/Wnt1/β-连环蛋白（β-catenin）通路及降低MDA水平，激活SOD和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）改善小鼠认知障碍，进而改善血管性痴呆的症状^[41]。

虎杖属于利水渗湿药之利湿退黄药，中医的功效是利湿退黄，清热解毒，散瘀止痛，止咳化痰，主要用于湿热黄疸，淋浊，带下，风湿痹痛，痈肿疮毒，水火烫伤，经闭，症瘕，趺打损伤，肺热咳嗽^[25]。

其主要有效成分包括白藜芦醇、虎杖苷、大黄素、反式白藜芦醇等^[42]，具有保护心血管、调节血脂、抗血栓等方面的药理作用^[43]。前期研究表明：虎杖及其有效成分可能主要是通过抗氧化应激等来治疗血管性痴呆。

虎杖苷是虎杖中的主要化学成分之一，具有较好的保护血管内皮的作用^[44]。对于虎杖苷改善血管性痴呆，有学者研究发现，由颈总动脉和双椎动脉闭塞诱导的血管性痴呆大鼠经灌胃给药虎杖苷30天后，可以显著减轻其由于海马氧化应激导致的认知缺陷，其作用机制可能是虎杖苷降低MDA的生成，提高SOD和过氧化氢酶（CAT）的活性，减轻氧-葡萄糖剥夺（OGD）对培养神经元的损伤，从而改善血管性痴呆的症状^[45]。另外也有研究认为，虎杖苷是通过神经保护作用改善血管性痴呆，其可以通过上调脑源性神经营养因子，从而减轻缺氧缺血性脑损伤大鼠的认知障碍^[46]。

白藜芦醇也是虎杖中重要的化学成分之一，有研究表明，白藜芦醇可以降低大鼠海马MDA、Bax、caspase-3含量，升高大鼠海马SOD、Bcl-2表达；经白藜芦醇治疗后，血管性痴呆大鼠的空间学习和记忆得到显著改善^[47]。另外还有学者发现，白藜芦醇可以通过抑制过量活性氧的产生、提高抗氧化酶活性等抗氧化分子机制，发挥对血管性痴呆的治疗作用^[48]。其作用机制主要是通过减少MDA，增加SOD和GSH的水平，从而发挥抗氧化作用来实现的^[49]。

川芎属于活血化瘀药之活血止痛药，功效活血行气，祛风止痛。主要应用于血瘀气滞导致的胸痹心痛、经闭痛经、头痛等^[25]。

现代中药化学研究表明，川芎的主要有效成分包括苯酞类成分如藁本内酯、洋川芎内酯；酚酸类成分如阿魏酸；生物碱类成分如川芎嗪以及挥发油类成分等^[50]。对神经、心脑血管系统均具有广泛的药理活性，主要包括抗动脉粥样硬化^[51]、神经保护作用^[52]、抗炎抗肿瘤^[53]等。其治疗血管性痴呆可能是通过抗氧化应激及神经保护作用来实现的。

川芎内酯是川芎的主要有效成分之一，有研究表明，川芎内酯可以通过减少活性氧的产生、细胞色素C的释放和丙二醛水平来防止氧化应激，同时增加如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶等抗氧化酶的活性来实现其抗氧化应激的作用；另外，川芎内酯还可以通过调控由ROS介导的MAPK通路发挥神经保护作用^[54]。同时也可以通过调控cAMP-PI3K/AKT信号通路来发挥保护受损的神经细胞以及改善脑缺血的作用^[55]。

另外也有研究表明，川芎与其他药物共同作用亦可以更有效地改善血管性痴呆的症状，如川芎与丹参药对，经研究发现，可以通过阻止血管性痴呆大鼠海马神经细胞[Ca2⁺] 过度升高，减少钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ（CaMPKⅡ）、钙调蛋白CaM）mRNA的表达来改善血管性痴呆^[56]。而川芎与石菖蒲药对，则可能是通过抑制血栓形成、免疫炎症及抗氧化应激、保护血管内皮进而改善血管性痴呆^[57]。

郁金属于活血化瘀药之活血止痛药，功效活血止痛、行气解郁、清心凉血、利胆退黄。主要用于气滞血瘀之胸痹心痛、月经不调、经闭痛经，以及血热吐衄、肝胆湿热等^[25]。

郁金的主要成分包括倍半萜类、单萜类、二萜类、姜黄素类、生物碱类、有机酸类等，其中主要的有效成分是倍半萜类化合物以及姜黄素类化合物^[58]。具有抗炎、抗肿瘤、改善心血管症状、抗菌抗病毒等药理作用^[59]。其有可能是通过抑制血小板聚集、减少血小板生成从而抑制血栓形成^[60]，以及降血脂、预防动脉粥样硬化等药理作用^[61]，来实现其清心凉血、活血止痛的功效^[62]。

姜黄素是郁金中的主要有效成分，有学者研究发现，姜黄素可以抑制VEGF诱导的VEGFR2酪氨酸激酶磷酸化，并抑制VEGFR2的下游蛋白激酶，包括Src, FAK, ERK, AKT等，发挥抗血管生成的作用^[63]。另外，姜黄素也可以通过缓解胰岛素抵抗相关标志物^[64]，改善葡萄糖稳态、脂代谢、内皮功能和胰岛素信号传导，以及抑制aβ聚集来降低糖尿病、心血管疾病和神经退行性疾病的风险^[65]。

活血化瘀法是指使用具有消散作用能祛除体内瘀血的中药治疗瘀血病证的方法，在中医中的应用已有上千年的历史，在临床上的应用也十分广泛，也是临床用于治疗血管性痴呆的常用方法之一。

本文所论述的四味中药，丹参、虎杖、川芎及郁金皆是临床常用的具有活血化瘀功效的药物，也是治疗血管性痴呆的常用药物，目前，已有很多学者在其化学成分、药理作用、临床应用等方面取得了很多进展，随着其化学成分及作用机制的进一步明确，日后可以充分利用网络药理学、分子生物学等手段更深一步的探讨活血化瘀药物治疗血管性痴呆的作用机制，为临床活血化瘀法及活血化瘀类药物治疗血管性痴呆提供更为安全有效的保障。