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社区获得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）是指在医院外罹患的感染性肺实质（含肺泡壁，即广义上的肺间质）炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后潜伏期内发病的肺炎[1]。儿童由于自身免疫力差，很容易受到病原菌感染而罹患CAP。其主要病因是由于病原菌的感染引起患者不适，抗感染治疗是CAP患者主要的治疗手段。因此，选择合适的抗感染药物尤其关键。
以往的观点认为，治疗CAP不能联合应用β-内酰胺类和大环内酯类，药理学角度解释为：作为繁殖期杀菌剂的β-内酰胺类主要通过干扰细菌增殖活跃期细胞壁的合成来杀伤细菌。然而大环内酯类作为快速抑菌剂，抑制细菌处于静止状态，影响β-内酰胺类的繁殖期杀菌作用，两者的药理作用机制相互矛盾，因此认为联合应用时临床疗效不佳。但在临床实践中我们发现，两类药物联用时表现出良好的疗效。β-内酰胺类与大环内酯类的联用治疗仍存有争议。虽然已有研究采用Meta分析方法对CAP患者的临床疗效与安全性进行了综合评价，但却没有专门针对易感染儿童CAP的相关Meta分析。笔者通过检索PubMed、CNKI和VIP数据库，搜集使用β-内酰胺类联合大环内酯类药物治疗儿童CAP的RCT研究，按照纳入与排除标准筛选文献、提取相关数据，采用RevMan 5.3软件进行Meta分析，对儿童联合使用β-内酰胺类与大环内酯类药物的安全性与有效性进行探究，以期能够为临床儿童CAP患者选择更好的抗感染方案提供参考。
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本文纳入的均为RCT研究。
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符合国内外CAP诊治指南诊断标准的儿童CAP患者。
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试验组采用β-内酰胺类联合大环内酯类药物治疗，对照组单用β-内酰胺类药物治疗。
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①临床有效率。临床有效率 =（痊愈例数 + 显效例数）/总例数×100%。痊愈为临床症状、体征消失或基本消失，实验室检查指标恢复正常，无需继续使用抗生素治疗；显效为临床症状、体征明显缓解，实验室检查指标恢复正常，无需继续使用抗生素治疗。②发热消退时间。③肺部啰音消失时间。④不良反应发生率。
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①重复发表的文献；②无法提取数据的文献；③研究的对象为成人CAP患者的文献；④非随机对照试验。
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检索PubMed、CNKI、VIP数据库，搜集使用β-内酰胺类联合大环内酯类对照单用β-内酰胺类治疗的非ICU住院CAP患者的RCT，检索时限均从建库截至2020年7月。英文检索词为pneumonias、children、beta lactams、penicillin、cephalosporin antibiotics、cephamycin、cefoxitin、carbapenems、macrolides、randomized controlled trial等。中文检索词为社区获得性肺炎、儿童、小儿、大环内酯、红霉素、罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、β-内酰胺、青霉素、氨苄西林、头孢。
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由两人按纳入与排除标准进行文献筛选和资料提取。文献资料提取使用Excel软件。资料提取内容包括：第一作者、发表时间、题目、杂志名称、研究设计类型、样本量、干预措施的具体细节（药物名称、剂量、疗程、用法）、所评价的结局指标情况等。并对纳入的RCT研究进行偏倚风险评估。
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采用RevMan 5.3软件进行统计分析。本研究所评价结局指标数据中，计量资料使用均数差与95%CI，计数资料采用相对危险度（RR）为效应分析统计量，同时给出其95%CI。纳入研究结果间的异质性采用I2=50作为分界定量判断异质性的大小，I2<50%不存在异质性，选择采用固定效应模型进行分析；I2>50%存在异质性，采用随机效应模型进行分析。若各研究结果间存在统计学异质性，明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，Meta分析的检验水准设为α=0.05。
1.1. 纳入与排除标准
1.1.1. 研究类型
1.1.2. 研究对象
1.1.3. 干预措施
1.1.4. 结局指标
1.1.5. 排除标准
1.2. 文献检索
1.3. 文献筛选、资料提取与偏倚风险评价
1.4. 统计分析
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初检共得到499篇文献，经逐层筛选后，最终纳入13篇文献[2-14]，其中，中文12篇，英文1篇。13个RCT共包括1 788例患者，其中，单用β-内酰胺类组1 101例，β-内酰胺类联合大环内酯类组687例。文献筛选流程及结果见图1。
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纳入文献与纳入研究的基本特征见表1。
研究项目 例数（单药组/联用组） 年龄 干预措施 疗程(t/d) 结局指标 单用β-内酰胺 β-内酰胺联合大环内酯类 朱宏斌2005[2] 39/42 4～14岁 头孢曲松钠针50～80 mg/(kg·d) 头孢曲松50～80 mg/(kg·d)
阿奇霉素5～10 mg/(kg·d)6～9 ① 李秋双2008[3] 39/41 6个月至14岁 头孢曲松钠针80 mg/(kg·d) 头孢曲松钠针80 mg/(kg·d)
阿奇霉素颗粒10 mg/(kg·d)6～9 ①② 罗亚辉2008[4] 46/46 6个月至7岁 头孢曲松钠针50～80 mg/(kg·d) 头孢曲松50～80 mg/(kg·d)
阿奇霉素10 mg/(kg·d)5～7 ①③④ 高永强2008[5] 63/67 3～12岁 头孢曲松钠60～80 mg/(kg·d) 头孢曲松钠60～80 mg/(kg·d)
阿奇霉素10 mg/(kg·d)5～10 ①② 冯光毅2008[6] 45/45 5个月至14岁 头孢噻肟钠50～100 mg/(kg·d) 头孢噻肟50～100 mg/(kg·d)
阿奇霉素10 mg/(kg·d)3～5 ①②③④ 黄芪2011[7] 69/69 3个月至14岁 头孢曲松钠80 mg/(kg·d) 头孢曲松钠80 mg/(kg·d)
阿奇霉素10 mg/(kg·d)5～10 ①② 刘卫东2013[8] 34/34 2～5岁 头孢他啶50～100 mg/(kg·d) 头孢他啶50～100 mg/(kg·d)
阿奇霉素10～15 mg/（kg·d）5～10 ①③④ 陈荣2014[9] 40/40 1～13岁 头孢他啶50～100 mg/(kg·d) 头孢他啶50～100 mg/(kg·d)
阿奇霉素10 mg/(kg·d)7～14 ①④ 范小萍2015[10] 34/34 2～13岁 头孢菌素80 mg/(kg·d) 头孢菌素80 mg/(kg·d)
阿奇霉素8～10 mg/(kg·d)14 ① Ambroggio 2015[11] 570/147 1～18岁 β-内酰胺 β-内酰胺联合大环内酯 14 ①② 夏剑萍2016[12] 54/54 6个月至7岁 头孢曲松钠1.0 g/d 头孢曲松钠1.0 g/d
阿奇霉素5～10 mg/(kg·d)5 ①② 齐艳芳2017[13] 34/34 2～13岁 第三代头孢菌素 第三代头孢菌素
阿奇霉素8～10 mg/(kg·d)7 ①②③ 戚海波2018[14] 34/34 未阐述范围 头孢西丁13.3～26.7 mg/kg，
q6或20～40 mg/kg，q8头孢西丁13.3～26.7 mg/kg，q6或
20～40 mg/kg，q8
阿奇霉素干混悬液10 mg/(kg·d)5 ①③④ 注：①表示治愈率；②表示发热消退时间；③表示肺部啰音消失时间；④表示不良反应发生率。 -
纳入文献的偏倚风险评价结果见表2。
研究项目 随机方法 分配隐藏 盲法 结果数据完整性 选择性报告 其他偏倚 朱宏斌[2] 随机分组 不清楚 否 完整 不清楚 不清楚 李秋双[3] 随机分组 不清楚 否 完整 不清楚 不清楚 罗亚辉[4] 随机分组 不清楚 否 完整 不清楚 不清楚 高永强[5] 随机分组 不清楚 否 完整 不清楚 不清楚 冯光毅[6] 随机分组 不清楚 否 完整 不清楚 不清楚 黄芪[7] 随机分组 不清楚 否 完整 不清楚 不清楚 刘卫东[8] 随机分组 不清楚 否 完整 不清楚 不清楚 陈荣[9] 随机分组 不清楚 否 完整 不清楚 不清楚 范小萍[10] 随机分组 不清楚 否 完整 不清楚 不清楚 Ambroggio[11] 随机分组 不清楚 不清楚 完整 不存在 存在 夏剑萍[12] 随机分组 不清楚 否 完整 不清楚 不清楚 齐艳芳[13] 随机分组 不清楚 否 完整 不清楚 不清楚 戚海波[14] 随机数字法 不清楚 否 完整 不清楚 不清楚 -
13篇文章[2-14]报道了β-内酰胺类联合大环内酯类的有效事件。采用χ2检验各研究间无显著异质性（P=0.05，I2=43%），采用固定效应模型进行分析，不做分组分析和敏感性分析。Meta分析显示，β-内酰胺类药物与大环内酯类药物联合应用治疗儿童CAP的有效率高于单用β-内酰胺类药物组，与对照组比较，差异有统计学意义(RR=1.11, CI=1.07～1.15, P<0.000 01)，见图2。
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5篇文章[4, 6, 8, 13-14]报道了退热至正常体温的时间数据，Meta分析显示，试验组儿童退热至正常的时间小于对照组，试验组的退热效果好于对照组，差异有统计学意义(MD=−1.31, CI=−1.58～−1.05, P<0.000 01)，见图3。
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5篇文献[4, 6, 8-9, 14]包括肺部啰音消失的时间数据，Meta分析显示，试验组比对照组患者肺部啰音消失的时间短，差异有统计学意义(MD=−1.75, CI= −2.13～−1.37, P<0.000 01),见图4。
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7篇文献[3, 5-7, 11-13]报道了药物的不良反应。采用χ2检验各研究间无统计学异质性（P=0.78，I2=0%），故采用固定效应模型进行分析，无需做分组分析和敏感性分析。试验组与对照组的不良反应主要表现在胃肠道症状、皮疹，且均为轻度不良反应。试验组共451例，35例出现不良反应，不良反应发生率为7.8%；对照组共874例，33例出现不良反应，不良反应发生率为3.8%。两组间在不良反应发生率方面无统计学意义[RR = 1.37，95% CI (0.86，2.18)，P=0.19 > 0.05]。结果见图5。
2.1. 文献检索结果
2.2. 纳入研究的基本特征
2.3. 纳入研究的偏倚风险评价
2.4. Meta分析结果
2.4.1. 临床有效率
2.4.2. 退热至正常体温的时间
2.4.3. 肺部啰音消失时间
2.4.4. 不良反应率
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本研究对β-内酰胺类联合大环内酯类与单用β-内酰胺类药物治疗儿童CAP患者的临床疗效及安全性的RCT进行了Meta分析。结果显示：①在临床有效性上，两组间差异有统计学意义，β-内酰胺类联合大环内酯类优于单用β-内酰胺类药物。②试验组降低体温的时间短于对照组；③试验组消除肺部啰音的时间短于对照组；④在临床安全性方面，不良反应的发生率和程度相当，两者差异无统计学意义。
本研究与孙寅田等[15]研究结果一致，但孙寅田等研究的是整个CAP人群，本文研究的是针对儿童CAP群体。由于本研究纳入的文献较少，且质量不高，故本研究存在不少局限性：①部分研究的对照组和试验组包含的样本少，而且一篇国外的文献和其余文献样本量差距很大，可能导致检验效能不足，影响分析结果的可靠性；②纳入的13个RCT中仅有一篇提到随机化方法，其余均没有详细描述，均未对随机方案隐藏的方法进行详细描述，可能存在选择性偏倚和实施偏倚；③仅涉及一篇国外文献，且国内的RCT文章质量不高；④未检索到未发表或其他在研试验，不排除存在发表偏倚的可能性；⑤本文仅对β-内酰胺类与大环内酯类联用和单用β-内酰胺类药物进行用药安全性和有效性探究，未进行药物经济性评价。
综上所述，当前证据显示，在儿童CAP患者中，联用β-内酰胺类与大环内酯类比单用β-内酰胺类临床疗效更优，改善症状和体征优于单用β-内酰胺组，且两者安全性相近。因受纳入研究数量和质量所限，本研究结论尚需进一步开展大样本高质量RCT进行验证。
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