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目前,脑卒中、冠心病等心血管病(cardiovascular disease, CVD)是造成我国居民死亡和疾病负担的首要病因[1]。有研究预测,2010−2030年间我国成年人血清胆固醇水平的升高将会造成心血管病事件增加920万例,预示未来中国成年人血脂异常及相关疾病负担将继续加重[2]。以低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)或总胆固醇(TC)升高为特点的血脂异常是缺血性脑卒中的重要危险因素,血清胆固醇水平升高与缺血性卒中的发生密切相关[3]。降低LDL-C水平,可显著减少其发病及死亡危险[4]。阿托伐他汀(atrovastatin)为亲水性羟甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA)抑制剂,临床用于降脂和调脂治疗,但其疗效和不良反应具有明显的个体差异性,考虑可能与患者的基因多态性有关。
以往他汀药物基因多态性研究多以高血脂症患者为研究对象,而对心血管疾病极高危和高危人群研究较少,且用药后观察时间较短,一般不超过2个月。笔者研究缺血性脑卒中伴血脂异常患者的SLCO1B1、APOE基因多态性及阿托伐他汀用药3个月后疗效、不良反应的相关性,从遗传变异角度评价药物疗效的临床差异,以期为阿托伐他汀的临床长期用药提供参考。
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采用直接计数法统计基因型,计算各位点等位基因频率。SLCO1B1 521 T>C在缺血性脑卒中伴血脂异常患者中,等位基因型频率为11.43%,SLCO1B1 521T>C基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡定律(χ2=0.73,P=0.39),P>0.05表明本研究人群具有群体代表性。APOE基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡定律(χ2=0.61,P=0.43),P>0.05表明本研究人群具有群体代表性,各基因型分布见表1。
基因型 野生型
纯合型(TT)突变
杂合型(TC)突变
纯合型(CC)等位基因
(频率/%)T C SLCO1B1 521 T>C 166
(79.05)40
(19.05)4
(1.90)372
(88.57)48
(11.43)APOE 526 C>T 169
(80.47)38
(18.10)3
(1.43)376
(89.52)44
(10.48)388 T>C 5
(2.38)28
(13.33)177
(84.29)38
(9.05)382
(90.95) -
APOE基因表型E3组(e3/e3、e2/e4)最高,占67.62%;E2组(e2/e2、e2/e3)占14.28%;E4组(e3/e4、e4/e4)占18.10%,详见表2。
基因分型 等位基因 数量(例) 合计(例) 频率(%) E2 e2/e2(TT/TT) 5 30 14.28 e2/e3(TT/CT) 25 E3 e3/e3(TT/CC) 139 142 67.62 e2/e4(TC/TC) 3 E4 e3/e4(CT/CC) 35 38 18.10 e4/e4(CC/CC) 3 合计 210 210 100 -
用药后APOE不同基因型患者TG、TC、HDL-C、LDL-C变化率均有显著性差异(P<0.01),见表3。经组间比较,TC值降低幅度和HDL-C升高幅度E3优于E2、E4(P<0.01),TG和LDL-C值降低幅度E2、E3优于E4(P<0.01)。
APOE分型 血脂水平变化率(%) TC TG HDL−C LDL−C E2(n=30) −5.14±43.07 −10.33±20.52 −3.66±17.97 −15.93±24.38 E3(n=142) −22.06±10.95 −10.54±6.08 10.75±7.31 −17.85±6.39 E4(n=38) −7.30±13.12 5.86±24.18 −0.38±15.50 −5.85±16.27 F 15.3615 22.0550 29.8886 13.6252 P <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 -
两组患者TBil、ALT、ALP的变化率差异无统计学意义(P>0.05),(TC+CC)组较TT组能显著升高CK,有统计学意义(P<0.01),见表4。
组别 安全性指标变化(%) TBil ALT ALP CK TT(n=166) 30.06±25.83 36.27±50.22 23.68±42.32 8.39±32.28 TC+CC(n=44) 22.62±31.01 20.36±45.22 35.49±54.63 28.62±29.66 P >0.05 >0.05 >0.05 <0.05 -
纳入的210例患者中,共有10例患者表示出现不同程度的肌痛症状,其中,8例患者为SLCO1B1突变型(CT+CC),2例为SLCO1B1野生型(TT型),两组肌痛发生率有显著性差异(P<0.01),见表5。
基因位点 基因型 无肌痛 肌痛 SLCO1B1(n=210) TT(n=166) 164 2 TC+CC(n=44) 36 8 合计 200 10