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补骨脂(Psoralea corylifolia Linn)为豆科植物,以干燥成熟果实入药,性温,味辛、苦,归肾、脾经。有温肾助阳,纳气平喘,温脾止泻等功效,主治骨质疏松症、骨软化症、关节痛、哮喘、白癜风、银屑病、遗尿尿频、肾虚作喘等疾病,在中医临床治疗中被广泛应用于脾肾阳虚的治疗,但长期或者超量使用补骨脂及其制剂可导致肝损伤,临床表现主要为皮肤巩膜黄染、尿黄、乏力和食欲不振,同时伴有丙氨酸转移酶(ALT)、总胆红素(T-Bil)和直接胆红素(D-Bil)等生化指标不同程度升高,肝脏肿大或肝脏弥漫性病变。实验研究也表明,长期或大剂量服用补骨脂可引起大鼠不同程度的肝损伤。然而,补骨脂肝损伤成分和潜在机制至今尚未得到阐明。在本研究中,我们通过生物信息学工具评价补骨脂诱导肝损伤的潜在作用机制,为补骨脂肝损伤的临床和基础研究提供参考依据。
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从TCMIP数据库中共筛选出的32个相关化合物,其中补骨脂素、补骨脂酚、补骨脂查尔酮、异补骨脂素和甲氧补骨脂素等22个符合Lipinski5规则,而补骨脂素、异补骨脂素和补骨脂酚为补骨脂主要成分。因此,上述22个化合物全部纳入进一步研究,化合物名称及详细信息见表1。
化合物 相对分子
质量AlogP 氢键供
体数氢键受
体数Pub
ChemID双羟异补骨脂定 368.30 2.0 3 7 5316096 补骨脂酚 338.40 2.8 2 5 5320772 补骨脂定 336.30 4.7 2 5 5281806 异新补骨脂查尔酮 298.29 3.0 2 5 5318608 异补骨脂二氢黄酮 324.40 4.1 2 4 193679 补骨脂异黄酮醛 282.25 2.5 2 5 44257227 槐属香豆雌烷 A 334.30 4.0 1 5 14630492 补骨脂呋喃查尔酮 340.40 3.5 3 5 6476086 新补骨脂查尔酮 298.29 3.0 2 5 5320052 补骨脂二氢黄酮甲醚 338.40 4.4 1 4 10337211 补骨脂香豆雌烷B 352.30 3.1 2 6 5321820 补骨脂乙素 324.40 5.1 3 4 5281255 新补骨脂异黄酮 322.40 4.4 2 4 5320053 补骨脂查尔酮 324.40 5.1 3 4 6450879 补骨脂色烯素 322.40 4.5 2 4 5321800 异补骨脂定 336.30 4.1 1 5 12304285 甲氧补骨脂素 216.19 1.9 0 4 4114 补骨脂呋喃香豆精 186.16 2.3 0 3 3083848 异补骨脂素 186.16 2.0 0 3 10658 补骨脂素 186.16 2.3 0 3 6199 补骨脂香豆雌烷A 353.30 3.1 2 6 5321811 补骨脂定-2',3'-环氧化物 352.30 3.3 2 6 44257529 -
将补骨脂22个成分输入Pharm Mapper中,得到所有潜在蛋白质靶点,经UniProt转化为基因ID,并与Disgenet数据库中8类药物性肝损伤挖掘的疾病基因ID根据匹配度由高到低进行排序,去除重复后,匹配共得到31个补骨脂潜在的肝损伤作用靶点,见表2。
序号 Uniprot ID 基因靶点 蛋白靶点 1 P28161 GSTM2 glutathione S-transferase Mu 2 2 O75469 NR1I2 nuclear receptor subfamily 1
group I member 23 P02768 ALB serum albumin 4 P11712 CYP2C9 cytochrome P450 2C9 5 P09211 GSTP1 glutathione S-transferase P 6 P04179 SOD2 superoxide dismutase [Mn], mitochondrial 7 Q96RI1 NR1H4 bile acid receptor 8 P05089 ARG1 arginase-1 9 P00374 DHFR dihydrofolate reductase 10 P02774 GC vitamin D-binding protein 11 P00390 GSR glutathione reductase, mitochondrial 12 P09601 HMOX1 heme oxygenase 1 13 P05019 IGF1 insulin-like growth factor I 14 P80188 LCN2 neutrophil gelatinase-associated lipocalin 15 P17931 LGALS3 galectin-3 16 P08253 MMP2 72 000 type IV collagenase 17 P00491 PNP purine nucleoside phosphorylase 18 Q08257 CRYZ quinone oxidoreductase 19 Q07869 PPARA peroxisome proliferator-activated receptor alpha 20 Q00796 SORD sorbitol dehydrogenase 21 P49888 SULT1E1 sulfotransferase 1E1 22 O00204 SULT2B1 sulfotransferase 2B1 23 P36897 TGFBR1 TGF-beta receptor type-1 24 P02766 TTR transthyretin 25 Q14994 NR1I3 nuclear receptor subfamily 1
group I member 326 Q13133 NR1H3 oxysterols receptor LXR-alpha 27 P37231 PPARG peroxisome proliferator-activated receptor gamma 28 O60760 HPGDS hematopoietic prostaglandin D synthase 29 P04035 HMGCR 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase 30 P06702 S100A9 protein S100-A9 31 P09488 GSTM1 glutathione S-transferase Mu 1 -
采用Cytoscape软件的Merge功能构建补骨脂成分-靶点-信号通路-肝损伤网络模型,如图1所示(绿色椭圆代表靶点,黄色椭圆代表成分,粉红色菱形代表疾病,紫色椭圆表示补骨脂),节点代表活性或靶点,边代表成分、作用靶点和疾病间的相互关联,其中共有60个节点,327个边。节点的大小与度的大小呈正比关系,节点越大表示该节点的度越大。依据拓扑分析,13个成分的度值大于10,分别为补骨脂素、补骨脂定、补骨脂酚、异新补骨脂查尔酮、异补骨脂黄酮、补骨脂异黄酮醛、异补骨脂定、双羟异补骨脂定、新补骨脂查尔酮、补骨脂二氢黄酮甲醚、补骨脂乙素、补骨脂查尔酮、新补骨脂异黄酮;具有较高度值的靶点蛋白有血清白蛋白(ALB)、谷胱甘肽S-转移酶P(GSTP1)、运甲状腺素蛋白(TTR)和过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARG)。
采用DAVID在线富集平台进行生物学功能分析,获得103个GO注释(黄色表示生物学过程、绿色表示细胞组成、蓝色表示分子功能)。GO分析表明,靶蛋白大多富集于RNA聚合酶Ⅱ启动子启动转录、类固醇激素介导的信号通路、信号转录、DNA模板转录正调控、RNA聚合酶Ⅱ启动子转录的正调控、氧化还原反应、固有免疫应答、细胞对脂多糖(LPS)的反应、细胞氧化解毒等生物学过程,见图2。此外,KEGG富集分析表明,5条通路(P<0.05)受补骨脂的影响,包括化学物致癌、AMPK信号通路、PPAR信号通路、肝药酶P450(CYP)有害物代谢和谷胱甘肽代谢通路等,结果见图3。
Mechanism of Psoralea corylifolia Linn on liver injury based on bioinformatics
doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202103054
- Received Date: 2021-03-22
- Rev Recd Date: 2021-06-04
- Available Online: 2023-11-06
- Publish Date: 2022-05-25
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Key words:
- Psoralea corylifolia Linn /
- bioinformatics /
- liver injury
Abstract:
Citation: | YU Dan, CHI Xiaowei. Mechanism of Psoralea corylifolia Linn on liver injury based on bioinformatics[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service, 2022, 40(3): 254-258. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202103054 |