-
自2013年起,我国已成为全球糖尿病患者最多的国家,患病人数高达1.2亿,患病率也以远超欧美国家的速度逐年增长[1]。皮肤溃疡是糖尿病常见的并发症之一,也是导致糖尿病患者截肢的首要原因,糖尿病导致的皮肤溃疡住院患者的人数,在我国各种体表难愈性溃疡住院总人数中居首位[2] ,具有高致残率和死亡率的特征,给家庭和社会造成沉重负担。据统计,糖尿病溃疡患者在5年内的病死率是无溃疡糖尿病患者的2.5倍[3] 。因此,积极预防和管理体表慢性溃疡,是降低糖尿病患者致残率和死亡率的首要任务。
糖尿病溃疡形成原因复杂,确切机制仍不清楚,成为阻碍精准医疗和新药研发的重要原因[4] 。西医治疗目前缺乏特效药物,临床上普遍以局部使用生长因子制剂和抗生素为主[5-6] ,价格高昂,但疗效有限,且存在致癌风险和抗生素耐药等副作用。中医药是中华民族的瑰宝,中草药作为中医天然药物资源的重要组成部分,其疗效经长期实践,得到普遍认可,受到国内外研究者的广泛关注。与合成药物不同,中草药一般含有多种活性成分,可以同时作用于多个靶点,产生协同效应。多项研究表明[7-8],中草药治疗难愈性皮肤溃疡疗效确切,可以显著降低因糖尿病溃疡而导致的截肢风险。因此,在中医愈创理论指导下,积极挖掘中草药中活性成分群,对于丰富现有治疗方案、延长患者寿命、提高患者生存质量具有重要意义。
近年来,多种中草药活性成分对糖尿病溃疡创面愈合的影响已被报道,但缺乏较为系统的评价。故本综述总结了番红花、肉桂、黄芪、地黄等15种中草药的提取物对糖尿病创面愈合作用模式的相关研究(图1),并基于传统中医药理论进行分类讨论,以期为糖尿病溃疡的中草药精准治疗及新药研发提供参考。
-
白及提取物(BSP)[35]外用治疗的糖尿病小鼠溃疡创面愈合加速,巨噬细胞浸润减少,血管生成增加,溃疡区IL-1β和TNF-α含量减少,并能抑制局部NLRP3炎症小体过度活化,提高溃疡区胰岛素敏感性。离体细胞实验结果表明,BSP干预处理可缓解高糖刺激导致的骨髓来源巨噬细胞(BMDMs)内活性氧(ROS)水平上升、NLRP3炎症小体过度活化和IL-1β释放量增多以及心肌微血管内皮细胞(CMECs)活力下降及胞内胰岛素信号传导受损;BMDMs-CMECs共培养实验结果提示BSP干预对两种细胞的上述异常情况均有保护作用,而加入IL-1β可抑制BSP的上述作用。
没食子含有高含量的单宁(50%~70%)以及没食子酸、鞣花酸和丁香酸等化合物。没食子提取物中总酚类化合物含量较高(954.07 mgGAE/100g),接近标准没食子酸(960.85 mgGAE/100g)[36]。没食子提取物外用治疗可显著缩小糖尿病小鼠伤口面积,降低IL-1β、IL-6和TNF-α浓度,降低了MDA浓度并增加了总抗氧化能力[37],对自由基DPPH和ABTS的抑制率分别为97.40%和98.70%[36],这可能是通过抑制Set7/NF-κB信号通路[38]。没食子提取物治疗组的肉芽组织发育丰富,含有大量成纤维细胞、胶原蛋白、毛细血管[36],每平方毫米伤口组织的成纤维细胞分布、胶原沉积、快速上皮再形成增加,且角质形成细胞分化更为规则,并上调VEGF、Bcl-2和p53等相关mRNA的表达[37],这可能与激活粘着斑激酶(FAK)、c-Jun N 末端激酶(JNK) 和细胞外信号调节激酶 (Erk)在内的几条伤口愈合信号通路来加速细胞迁移有关[39]。临床观察51例糖尿病溃疡患者[40]发现,没食子提物处理的慢性创面愈合迅速,伤口尺寸减少率比对照组高15%,治疗第8周,完全愈合率高达65.38%,而对照组仅为8%,且观察组未发生感染、皮疹、发红、过敏等不良反应。
止血敛疮药药性苦、涩,主燥湿收敛,善止血收湿敛疮。白及、没食子主要通过抑制创面炎症,改善创面愈合环境,进而促进并丰富肉芽组织发育,起到促进愈合的效果,见表1。
作用 中草药 靶点、作用机制 实验水平 给药途径、剂量 清热解毒 绞股蓝 ↑:ANG、EGF、FGF、TGF-β、VEGF 动物(小鼠)
细胞(HUVECs、HaCaT、HF21)0.5% 药膏外用
50、100 μg/ml[9]洋甘菊 ↑:SOD、GSH-PX;
↓:MDA、DPPH、O2-动物(小鼠) 971、485、243 mg/kg灌胃[10] 岗梅 无 动物(大鼠) 5%、10%软膏外用[11] ↑:VEGF、VEGF R1、VEGF R2 细胞(HUVECs) 12.5、25、50、100 mg/L培养[12] 苎麻叶 无 动物(大鼠) 2%粗提物外用[13] 地黄 ↑:VEGF 动物(大鼠) 1.85 g/kg管饲[14] 蓬子菜 无 动物(大鼠) 30、3、0.3 mg/ml制剂外用[15] 毛冬青 ↑:FⅧ-Rag 动物(小鼠) 0.25、0.5、1.0 ml药膏外用[16] 番红花叶 ↑:PMN、MNC、SOD;
↓:MDA动物(大鼠) 2 g/100g药膏外用[18] 枸杞叶 ↑:SOD;
↓:MDA动物(大鼠) 1、2、4 g/100g药膏外用[19] 温经通脉活血 肉桂 ↑:TAC、IGF-1、GLUT-1、cyclinD1 动物(小鼠) 5%、10%软膏外用[20] ↓:MDA 鸡血藤 ↓:CRP、IL-6、TNF-α 动物(大鼠) 2.0、1.0、0.5 g/ml药膏外用[21] ↑:SDF-1/CXCR4 动物(大鼠) 1 ml/100g灌服[22] 消肿排脓 黄芪 ↑:PCNA、P21WAF1 细胞(Fb) 20 g/L培养[23] 无 细胞(Fb) 20 g/L培养[24] ↑:COL-Ⅰ、COL-Ⅲ 细胞(Fb) 20 g/L培养[25] ↑:Wnt1、Wnt3a、β-catenin 动物(大鼠) 0.675 ml、1.39 ml、2.7 ml灌胃[26] ↓:TNF-α、IL-6、IL-8、hs-CRP、AOPP、MDA;
↑:GSH-PX糖尿病溃疡患者 30 ml配以250 ml生理盐水静脉滴注[27, 28] ↑:NRP-1 细胞(HaCaT) 0、0.1、0.5、1、5、10、20、50、100 mg/ml培养[29] 无 细胞(Fb) 10、40、160、640 μg/ml培养[30] 无 细胞(Fb) 10、40、160、640 μg/ml培养[31] ↓:IL-1β、MMP-2、MMP-9 细胞(Fb) 100 mg/L培养[32] ↓:SA-β-Gal 细胞(Fb) 10、40、160、640 μg/ml培养[33] 白芷 ↓:IL-1β,TNF-α、FOXO1、Ang-2、SOCS3
↑:p-AKT、p-FOXO1、SOCS1动物(小鼠) 1.8、3.6、7.2 g/kg·d灌胃[34] 止血敛疮 白及 ↓:IL-1β、TNF-α、NLRP3
↑:ROS动物(小鼠) 50 μL5%制剂外用[35] 没食子 ↓:DPPH、ABTS 动物(大鼠) 30%局部外用[36] ↓:IL-1β、IL-6、TNF-α、MDA;
↑:VEGF、Bcl-2、p53动物(小鼠) 5%、10%软膏外用[37] ↓:Set7/NF-κB 动物(小鼠) 30%药物制剂局部外用[38] ↑:p-FAK、p-JNK、p-Erk 细胞(HaCaT、MEF、HF21) 10、20、50、100和200 μM培养[39] 无 糖尿病溃疡患者 30%药物制剂局部外用[40] 注:MEF.小鼠胚胎成纤维细胞;HF21.人成纤维细胞;Fb.成纤维细胞;COL-Ⅰ.Ⅰ型胶原蛋白;COL-Ⅲ.Ⅲ型胶原蛋白;“↑”表示增加,“↓”表示减少。
Advances in the treatment of diabetic ulcers by Chinese herbal extracts
doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202204111
- Received Date: 2022-04-26
- Rev Recd Date: 2022-08-09
- Publish Date: 2023-06-25
-
Key words:
- Chinese herbal medicine /
- extracts /
- diabetic ulcers /
- mechanism of action
Abstract: Skin ulcers are the most prevalent consequence of diabetes mellitus, and people with diabetic ulcers have a substantially greater death risk than those who do not have ulcers. Herbal medications have gained wide concern in recent years due to their multi-component, multi-target, and multi-pathway synergistic therapeutic effects. Clinical trials have demonstrated the safety and efficacy of herbal treatments in diabetic refractory ulcers. To systematically evaluate the healing effect of herbs on diabetic wounds, a literature search was conducted, the mechanism of action of 15 herbal extracts in promoting diabetic wound healing were reviewed, and the classification based on traditional Chinese medicine theory was discussed, which could provide a reference for the precise treatment and exploitation of herbal medicines for diabetic ulcers.
Citation: | LU Hanzhi, WANG Yi, GUO Dongjie, GUO Wanjun, ZHU Jianyong, LI Fulun. Advances in the treatment of diabetic ulcers by Chinese herbal extracts[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service, 2023, 41(6): 335-340, 357. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202204111 |