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烟草流行是世界有史以来面临的最大公共卫生威胁之一,全球每年有800多万人由于烟草而死亡[1],吸烟不仅是各种非传染性疾病常见的主要风险因素,尤其是慢性呼吸道疾病、心血管疾病、癌症和糖尿病,同时会影响周围人的健康,而且对个人和国家的经济及社会形象产生负面影响[2]。据估计,每年全球消耗治疗烟草相关疾病的费用约1.4万亿美元[1]。
戒烟是降低非传染性疾病风险的最重要有效的干预措施之一。随着公共卫生工作的防范与发展,60%的烟草使用者希望戒烟[3],但只有约35%能够获得全面的戒烟服务,患者的戒烟意愿突显了在医疗系统内扩大戒烟可及服务及优先开展戒烟治疗的重要性[4-5]。
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由于尼古丁的成瘾性,依靠吸烟者以自我管理的方式戒烟实施困难。事实证明,医疗保健专业人员提供的戒烟干预措施比自助式戒烟更有效[6]。药师的工作职责是为公众调配处方、提供用药指导与建议、解答用药咨询等,被认为是为公众提供戒烟服务的最佳专业人员,不仅能够指导其正确使用戒烟替代药品及提供相关建议,同时也可以给予戒烟行为上的专业支持[6-7]。
药师及其药房团队提供的戒烟服务有助于帮助吸烟者戒烟 [8]。葡萄牙进行的一项研究发现,接受药师服务的患者相较于对照组会参加更多社区药房主导的用药咨询(χ2=59.994,P<0.001)、更多电话会议(χ2=17.845,P<
0.0013 ),因此戒烟成功率更高[9]。新加坡一家三级转诊皮肤病中心进行的一项单中心回顾性研究评估了由药师领导的结构化戒烟诊所的疗效,表明药师及其药房团队主导的患者咨询服务能有效为戒烟者提供行为支持[10]。 -
1998年,世界卫生组织(WHO)首次认识到药师在帮助个人戒烟和防止潜在使用者方面的关键作用[11]。2003年为应对全球烟草流行,WHO成员国通过了《世界卫生组织烟草控制框架公约》(WHO FCTC)[12-13],要求缔约方采取有效措施促进戒烟。WHO FCTC是促进公众健康的一个里程碑,自2005年生效以来,WHO FCTC已有183个缔约方,涵盖90%以上的世界人口[14]。
为了扩大实施WHO FCTC中关于减少烟草需求的条款,WHO在2007年还启动了一项具有成本效益的实用行动MPOWER系列措施[15]。MPOWER措施中的策略与WHO FCTC相一致,已证明在挽救生命和降低医疗卫生费用方面卓有成效[1]。然而随着WHO FCTC的成功实施,一些中低收入国家也面临着来自烟草产业对其干扰的重大障碍[16-17]。药师可以在克服这些问题及现有制度和行业体系结构进行重大变革中发挥一定作用,为促进烟草控制和戒烟工作做出应有的贡献[18]。2019年WHO发布的全球烟草流行报告中,强调了药师为吸烟者戒烟提供帮助,并高度鼓励成员国就此采取行动[19]。
目前,151个国家至少实施了WHO FCTC及MPOWER措施中的一项,150个国家的烟草使用率正在下降。2000年,全世界大约1/3的成年人吸烟,然而,到2022年这一数字已大幅下降约1/5,这反映出各国在减少全球烟草消费方面取得了相当大的进展[20]。
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2003年,国际药学会(FIP)发布了关于药师在促进无烟未来中的作用的政策声明。2007年出版的《遏制烟草流行病:药学的全球作用》和2015年出版的《建立无烟社区:药师实用指南》均强调了药师在戒烟服务方面的重要贡献。
2023年,FIP出版《支持戒烟和治疗烟草依赖:药师手册》强调药师在为寻求戒烟患者提供系统服务方面的关键作用,是药师支持个人戒烟过程中可参考的综合性实用资源。其涵盖了最新的循证实践、技术和策略,以帮助患者戒烟并减少复吸。该手册详细介绍了以药师为主导的支持戒烟所需的专业知识和实践技能,以及药师可干预的因素(包括非传染性疾病风险因素,如运动不足、不健康饮食习惯和过量饮酒等)及相关措施。随着近年来替代品电子烟使用的增多趋势,出于对电子烟安全性的担忧,同年FIP又发布了《关于电子烟使用对公众健康和经济的影响以及药房工作人员对消除电子烟贡献的声明》[21]。
2024年,WHO和FIP就药师在戒烟中的作用发表了一份新的联合声明,重申了药师在帮助吸烟者戒烟中发挥的关键作用。该声明中,WHO和FIP敦促各个国家烟草控制组织和国家药学协会制定并实施戒烟计划,同时在该计划和各国卫生系统服务的背景下,让药师参与到与烟草的斗争工作中[22]。
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有研究表明患者更愿意社区药师参与戒烟服务[23],同时社区药师也有能力开展戒烟服务[24]。美国一家三级护理医院进行的一项研究表明,药师无论是在患者入院还是出院时,都可以对患者开展戒烟宣教与指导,在了解患者疾病与用药史、药物核对和出院咨询工作流程中与患者讨论吸烟问题,通过患者住院期间开展戒烟治疗并不断完善方案,达到有效戒烟的目的[25]。
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英国在新型冠状病毒流行期间进行的一项研究表明,药师可以通过远程咨询为戒烟患者开具处方,提供有效的戒烟服务。目前,英国国家医疗服务体系(NHS)正在支持现有药师(包括社区药房药师)获得处方资格,根据患者需要开具戒烟药物从而促进戒烟服务开展。计划到2026年,在英国完成药学学位的毕业生将在监管机构注册为独立处方权药师, 进而扩大了可以提供戒烟服务药师的范围[26]。
美国药师有权根据合作处方协议或通过州范围的协议拥有自主处方权或授权开具处方。处方医生将开启、修改和停止药物治疗以及开具实验室检查的权利委托给药师。药师在完成继续教育课程后,可以根据国家法律法规授予的权限开具某些药物[27]。
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药师的戒烟培训应包括基于行为支持的社区药师培训课程,通过戒烟服务个体化随访识别障碍并提供积极的强化措施,可以有效提高患者戒烟率,进而提高其生活质量[28]。El Hajj等[29]在卡塔尔进行的一项随机对照试验评估了戒烟培训计划对药师技能和能力的影响,共有86名社区药师(干预组54名,对照组32名)完成了6个目标结构化临床检查病例。研究结果表明,强化戒烟培训显著提高了社区药师提供戒烟服务的技能和能力。
在一项评估埃塞俄比亚药师和药学学生对吸烟/戒烟的知识和态度的横断面调查中,与未接受过戒烟培训的人相比,接受过培训人员的平均知识和态度得分明显更高[30]。Greenhalgh等[31]通过定性和混合方法进行的描述性综合和真实世界调查表明,精心设计的戒烟培训课程将药师从生物医学和产品导向的角度,转变为以公共卫生和患者为中心的角度方面发挥至关重要的作用。
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促进戒烟的跨专业合作可以提高患者的戒烟率。一项探索医疗卫生保健专业人员与社区药师之间跨专业合作的研究表明,将社区药师为患者提供戒烟服务纳入患者护理项目是很有价值的,社区药房开展戒烟支持服务可以填补现有医院戒烟与家庭戒烟之间的空白。跨专业合作不仅为患者和医疗保健专业人员之间的有效沟通提供了途径,同时通过医疗保健专业人员汇总的患者电子健康记录,可以提高患者用药治疗的安全性[32]。
根据Greenhalgh等[31]的说法,增加药师和其他医疗从业者之间的跨专业互动是社区药房提供有效戒烟服务的先决条件。药师专业的能力增强了临床医生对药师的信任,因此,明确且精准的转诊途径,特别是当地全科医生将戒烟患者转诊给药师,对于跨专业开展戒烟服务是必要的。
Bouchet-Benezech等[33]在法国进行的一项研究表明,与其他医疗保健专业人员的合作是发挥药师在戒烟服务中作用的关键之一。药师为戒烟者提供的尼古丁替代治疗处方没有得到社会医疗保险体系的支持,因此建议药师与具有尼古丁替代治疗处方权的其他医疗保健专业人员合作。
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吸烟是非传染性疾病的主要可变风险因素之一。药师主导的戒烟干预措施可以显著影响吸烟者的戒烟率,并在改善其健康状况方面发挥关键作用[34]。
Peletidi等[35]的调查研究表明,以社区药师主导的戒烟服务可以降低与吸烟相关慢病的发病率和病死率。Bouchet-Benezech等[33]为评估法国社区药房药师提供戒烟服务的可行性而进行的一项研究显示,在第6个月,23.3%的参与者参加了随访,其中75%的参与随访者自第一次随访以来一直保持戒烟状态,超过一半的参与者持续了90 d,从第二次随访开始,所有参与者的身心健康综合得分与基线相比都有所提高。
药师作为一线医疗保健提供者,在戒烟工作中发挥着关键作用,可以在更大范围内对个体和公共健康产生重大影响。社区药房的戒烟服务应该被纳入国家公共卫生保健政策,这对于促进社区服务的健康有积极的促进作用[36]。
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Peletidi等[35]在英国进行的一项系统综述强调了将药房主导的戒烟服务与对照组进行比较的研究,提供了强有力的证据证明药房主导的服务具有很高的成本效益。药房主导的服务要求每位戒烟者在为期4周的方案中支付772英镑的补充成本,而对照组基于集体小组的服务需要1 612英镑的戒烟补充成本。同时接受药房主导的戒烟服务,每周一对一的支持结合尼古丁替代疗法的治疗,与对照组接受集体戒烟治疗药物相比具有更高的有效戒烟率。此外,药房主导的服务每生命质量调整年的增量成本为2 600英镑,而对照组为4 800英镑。
社区药师是提供戒烟服务的一种可获得的、未充分利用的但具有成本效益的资源[24,28,35]。一项随机试验旨在比较两个药师主导的戒烟计划(强化版与简化版)之间的戒烟率以及这些计划与基于文献的对照组之间的成本效益,揭示了强化版药师主导的戒烟计划是3种策略中最具成本效益的干预措施。强化版比简化版多花费了14 000美元(每100名参与者),但14人戒烟成功,取得10.8个生命年的获益额;强化版比对照组多花费35 300美元(每100名参与者),但29名戒烟者取得22.4个生命年的获益,每增加一名戒烟者多花费1 217美元,戒烟的增量成本效果比为1 576美元 [32]。
2000年,一项在英格兰进行的研究从提供者和NHS的角度比较了普通牙科诊所、普通医疗诊所(GMP)、社会药房和NHS戒烟服务(NHS SSS)中戒烟服务的成本效益,研究结果表明“成本效益高”的服务是在社区药房开展戒烟服务[37]。
由此可见,药师主导的戒烟服务不仅有效且极具成本效益,医疗卫生管理者及政策制定者可以基于此就最佳资源分配做出合理决策[24]。
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然而,有证据表明,药师在承担戒烟服务提供者这一角色存在障碍,这影响了将全面戒烟服务纳入实践的可行性。障碍包括缺乏充分的培训、缺乏适当的转诊结构、社区药房环境中的时间限制、公众对药剂师提供戒烟服务缺乏认识、药房缺乏私人咨询区以及缺乏提供服务的报销[33]。
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在许多国家,药师缺乏戒烟知识和技能以及缺乏培训被认为是药师在提供戒烟服务方面发挥作用的常见障碍[6,30,32,35,38-39]。Erku等[30]在埃塞俄比亚进行的一项由410名参与者(213名药学学生和197名药师)的横断面调查,提出药师在戒烟服务方面存在临床知识不足和实践技能差距。澳大利亚进行的另一项研究分析了250名大四药学专业学生、51名药师和20名戒烟教育工作者在当前基于证据的药房戒烟干预实践中的表现,得出了药学学生及药师与戒烟教育工作者之间存在较大的临床或药物治疗服务方面的差距[34]。药师由于缺乏戒烟相关教育与培训导致在戒烟服务中缺乏自信,从而阻碍了与患者的有效沟通,降低了提供的戒烟服务的质量[35,39]。在约旦,大多数药师认为,由于培训不到位导致对戒烟治疗的了解不足,致使药师无法提供足够的戒烟干预措施[40]。
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缺乏戒烟计划或劳务报酬也是许多有意愿药师提供戒烟服务的一个障碍[31-33,39-40]。美国的一篇研究论文探讨了药师在护理过渡期间(住院到出院回家期间)如何衔接戒烟服务,得出支付报酬对维持任何医疗服务(包括药师提供的戒烟服务)至关重要。由于药师不被视为戒烟服务的提供者,因此美国大多数州的药师没有资格通过医疗补助获得提供戒烟服务的劳务报酬,通过商业保险获得报销的也很少见。缺乏鼓励药师向烟草使用者提供戒烟干预措施的计划和政策,药师没有戒烟药物处方权也大大阻碍了戒烟服务的开展[35]。研究表明,授予药师戒烟服务提供者身份或药师拥有戒烟药物处方权,并在医保政策中明确劳务报酬的支付标准,可能是解决该问题的最佳方式[40]。
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社会药店缺乏相对私人空间为患者进行戒烟咨询服务也是障碍之一[6,33]。药店是否设有专门的可以为患者提供面对面戒烟服务咨询的区域,为患者咨询营造一个轻松舒适的环境,对于提高患者戒烟依从性是非常重要的影响因素[33]。药师实施戒烟服务与履行其他职责在时间上的矛盾也是限制戒烟服务工作开展的障碍之一[34-35]。根据Peletidi等[35]的系统调查结果显示,缺乏时间是所有参与戒烟服务者,包括患者在内的共性问题。日本对11家社区药房进行的一项随机研究显示,由于时间和精力有限,许多药房没有将戒烟服务纳入其日常运营范围[32]。
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在法国、约旦和尼日利亚等一些国家,对戒烟服务的需求不足被视为药师开展戒烟服务的障碍[9,33,40]。由于缺乏戒烟服务,泰国的戒烟率很低,因此需要在药店开展戒烟服务,为药师提供机会[36]。为了解决这一问题,Bouchet等[33]评估了法国社区药房实施药师提供的戒烟方案的可行性,并建议向社区药房顾客有效推广戒烟服务,以解决需求不足的问题。
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社会药房在烟草控制政策中的参与度较低[9],原因是医疗机构与社会药房缺乏统一的转诊系统来保障提供安全、有效的戒烟服务[23,28]。社会药房药师在无法全面、详细获得患者医疗护理、处方记录的前提下,也就意味着无法了解到患者准确的疾病史与用药史,提供戒烟药物及相关指导可能会增加用药错误的可能性[26]。其他阻碍戒烟服务工作开展的因素还包括性别、年龄、民族、文化等不同所带来的戒烟者个性化差异及沟通交流障碍[23]。
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全面了解药师主导的戒烟服务及其在不同地区和医疗保健环境中的影响,对于世界各国药师参与戒烟服务至关重要。基于药师缺乏戒烟知识、技能和培训有关的问题,政策制定者和教育工作者需要做更多的工作,以确保戒烟服务对患者的最大益处。有必要针对不同地区和国家的具体需求采取全面的能力建设措施,包括制定标准化的培训计划,采用线下结合远程学习方式助力药师实践技能发展,促进全球药师专业的持续深入发展。
医药卫生政策制定应适时考虑将药师主导的戒烟服务纳入国家和地区医疗卫生服务指南,并开展宣传工作,提高人们对药师在戒烟方面发挥作用的认识。立法明确和药师薪酬补偿将有利于公众获得经许可的戒烟服务的机会,扩大药师在提供戒烟服务中的作用也有利于增强公众戒烟信心,同时在不同的医疗保健环境中实施和扩大这些服务争取足够的资源与支持。未来应促进药师、医师、护师、公共卫生专业人员及其他参与烟草控制工作的利益相关者之间更紧密的合作,激发出药师主导戒烟干预措施的全部潜力,提高戒烟的有效性和可持续性。
随着医药卫生体制的改革及药师进一步以患者为中心的角色转变,药师的可及性被视为开展戒烟服务的最重要驱动因素之一。药师和社会药房团队能够通过结合药理学和行为学方法持续提供成本效益高的个体化戒烟服务,提高戒烟率,最终达到减轻烟草和尼古丁依赖以及烟草相关疾病的负担,促进医疗卫生系统的发展、改善全球卫生状况。
A brief discussion on the development and challenges of smoking cessation services led by pharmacist abroad
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摘要:
目的 探讨国外药师在戒烟方面发挥的作用,促进药师主导戒烟服务的宣传与开展。 方法 通过PubMed和SCOPUS电子数据库搜索并整理药师参与提供戒烟服务的价值及其相关支持政策发展进程,探讨药师提供戒烟服务的可行性及障碍。 结果 药师在戒烟方面的参与度对公众健康和经济有积极影响,赋予药师戒烟药物处方权、开展药师戒烟服务培训,以及通过跨专业合作提高药师发挥戒烟作用的潜力等可有效克服药师发挥戒烟作用的障碍。 结论 适时考虑将药师主导的戒烟服务纳入医疗公共卫生政策指南,提高戒烟的有效性和可持续性。 Abstract:Objective To investigate the role of pharmacists in smoking cessation abroad and foster the dissemination and initiation of smoking cessation services led by pharmacist. Methods A search and compiles information on the value of pharmacists in offering smoking cessation services were carried out through the PubMed and Scopus electronic databases and the evolution of supportive policies were analyzed. The feasibility and barriers to pharmacists providing these services were examined. Results The involvement of pharmacists in smoking cessation positively impacted public health and the economy. Endowing pharmacists with the authority to prescribe smoking cessation medications, providing training in this service, and bolstering their potential through interprofessional collaboration can effectively address the barriers to their role in smoking cessation. Conclusion It is advisable to consider integrating smoking cessation services led by pharmacist into healthcare and public health policy guidelines ,which could enhance the efficacy and sustainability of smoking cessation initiatives. -
Key words:
- pharmacists /
- social pharmacies /
- smoking cessation /
- public health
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丙戊酸钠(valproate acid,VPA)是临床上常用的广谱抗癫痫药,对各种类型癫痫均有治疗作用,且广泛用于其他神经系统疾病[1-2]。研究显示,长期使用VPA存在潜在的不良反应,临床上常见的不良反应主要有胰腺炎、致畸性和肝毒性,其中最严重的不良反应就是肝毒性,严重时甚至可发生急性肝坏死[3-4]。因此,深入研究VPA肝毒性的发病机制,对于预防VPA毒副作用和促进临床安全用药具有重要指导意义。
VPA在体内的代谢受多种因素影响,治疗窗范围窄,个体差异大,有效治疗血药浓度为50~100 μg/ml,超过100 μg/ml易产生不良反应,因此需要进行血药浓度监测[5-6]。VPA的毒副作用与其血药浓度相关,及时监测血药浓度可有效控制癫痫发作和减少不良反应发生。研究显示,VPA的肝毒性与其体内代谢特征相关,VPA及其代谢产物所诱导的线粒体功能障碍与肝毒性相关[7-9]。已有研究证明,VPA的不饱和代谢产物2-丙基-4-五烯酸(2-propyl-4-pentenoic acid,4-ene-VPA)能通过抑制线粒体脂肪酸的β氧化,还能通过各种代谢途径与谷胱甘肽反应使其大量消耗降低机体的抗氧化能力进而产生肝毒性。但是,少见有3-羟基丙戊酸(3-hydroxy valproic acid,3-OH-VPA)和5-羟基丙戊酸(5-hydroxy valproic acid,5-OH-VPA)与肝毒性相关的文献报道。本课题组前期对VPA及其代谢产物的体外肝毒性研究中发现,VPA及3个代谢产物对体外人正常肝细胞增殖具有一定抑制作用,且表现为时间依赖性和浓度依赖性[9]。本研究首次将VPA及其3个代谢产物血药浓度对肝毒性的诊断进行分析和比较,将VPA的3个代谢产物作为生物标志物用于临床肝损毒性诊断,为临床安全给药提供合理依据。
1. 样本与材料
1.1 样本来源
自2016年4月至2018年3月,收集海军军医大学附属长征医院临床药理实验室服用VPA治疗的癫痫患者血样,共收集肝功能正常癫痫患者血样205例,肝功能异常癫痫患者血样123例。入选标准:仅为癫痫患者无其他并发症,单用VPA治疗癫痫,取血时间点达稳态血药浓度,无联合用药,服药前后均做过肝功能检查者。排除标准:有其他并发症、服药前肝或肾功能异常、与其他药物联合使用患者。
1.2 仪器与试剂
安捷伦1200高效液相色谱串联安捷伦6410 A质谱仪(美国安捷伦公司),丙戊酸钠(VPA,批号:FLA3C,纯度:98%,东京化工有限公司),2-丙基-4-五烯酸(4-ene-VPA,批号:3-XAL-91-4,纯度98%)、3-羟基丙戊酸(3-OH-VPA,批号:1-TVP-92-13)、3-羟基丙戊酸(5-OH-VPA,批号:1-TVP-149-5)均购自多伦多研究化学品公司,苯甲酸(批号:TS0911CA14,纯度98%,上海源叶生物科技有限公司),甲醇、甲酸、醋酸铵均为进口色谱级试剂(德国Merck公司)。
1.3 统计学方法
本研究采用SPSS 17.0统计学软件进行数据处理,计量数据用(
$\bar x$ ± s)表示,采用单因素方差和t检验分析,以P < 0.05差异有统计学意义。2. 方法
2.1 标本采集
收集123例肝功能异常(谷丙转氨酶ALT>50)癫痫患者血样为实验组,男性96例,女性27例;205例肝功能正常癫痫患者血样为对照组,男性127例,女性78例。口服丙戊酸钠缓释片(德巴金),首次服药2周,调整剂量后1周,在患者血药浓度达稳态后,取清晨空腹静脉血2~3 ml,经3 000 r/min离心10 min,取血清监测血药浓度。
2.2 血药浓度的测定
采用本课题组前期建立的LC-MS/MS测定VPA和其3个代谢产物3-OH-VPA、4-ene-VPA和5-OH-VPA的方法[10]。检测两组癫痫患者血样中的VPA及其代谢产物血药浓度。其中,VPA及其3个代谢产物标准曲线的线性范围分别为VPA:2~150 μg/ml;4-ene-VPA: 50~5 000 ng/ml;3-OH-VPA及5-OH-VPA:50~1 000 ng/ml。
3. 结果
3.1 肝功能正常与异常的癫痫患者血药浓度比较
将肝功能正常组与肝功能异常组患者的VPA及其3个代谢产物血药浓度分析比较,结果显示,肝功能异常组平均血药浓度比肝功能正常组高,且差异有统计学意义(P<0.05),提示肝毒性不仅与VPA血药浓度有关,且与代谢产物血药浓度也有关系,结果见表1。
表 1 两组患者VPA及其3个代谢产物平均血药浓度比较($\bar{ x}$ ± s)组别 VPA(μg/ml) 4-ene-VPA(ng/ml) 3-OH-VPA(ng/ml) 5-OH-VPA(ng/ml) 肝功能正常组(n=205) 62.44 ± 31.24 3 229.34 ± 1 704.30 597.85 ± 396.13 446.01 ± 403.15 肝功能异常组(n=123) 83.50 ± 31.57** 4 306.01 ± 1 811.00** 740.43 ± 609.33* 795.14 ± 557.11** *P<0.05,**P<0.01,与肝功能正常组比较。 3.2 丙戊酸钠及其代谢产物对肝毒性相关性分析
从本研究收集的123例肝功能异常者不同血药浓度分布(表2)可以看出,未超过中毒血药浓度而产生肝毒性的患者占69.10%,超过中毒血药浓度而产生肝毒性的患者占30.90%。结果表明:仅检测VPA血药浓度可能不能及时发现肝毒性不良反应的发生,因此考虑代谢产物的血药浓度是否可作为诊断肝损伤的参考指标。以VPA及其3个代谢产物血药浓度为变量做受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve,ROC),检测其诊断肝毒性损伤的能力,因ROC曲线不受患者患病率的影响,对临床诊断具有研究意义。对VPA及其3个代谢产物进行ROC曲线作图,可看出ROC曲线下面积分别为0.690、0.682、0.594和0.736,均大于0.5,P值均小于0.05,说明VPA及其3个代谢产物可以用于肝毒性的诊断。因此,通过同时监测VPA及3个代谢产物的血药浓度能更好地预警肝毒性不良反应的发生,及时调整癫痫患者VPA的剂量,为临床合理化用药提供帮助。结果见表2、表3、图1。
表 2 123例肝功能异常患者血药浓度分布血药浓度(μg/ml) 肝功能异常例数(%) <50 21(17.07) 50~100 64(52.03) >100 38(30.90) 表 3 VPA及其3个代谢产物ROC曲线分析参数组别 AUC 标准偏差 P值 95%置信区间 下限 上限 VPA 0.690 0.030 <0.001 0.631 0.748 4-ene-VPA 0.682 0.039 <0.001 0.625 0.74 3-OH-VPA 0.594 0.032 0.004 0.532 0.657 5-OH-VPA 0.736 0.028 <0.001 0.681 0.791 4. 讨论
VPA在体内药动学复杂,治疗窗窄,个体差异大,其毒副作用与其血药浓度相关,本研究对肝功能正常与异常的癫痫患者的VPA及其3个代谢产物血药浓度与肝毒性进行相关性分析,结果显示:肝功能异常组中VPA及其3个代谢产物的血药浓度均高于肝功能正常组患者,差异有统计学意义(P<0.05),提示VPA代谢产物中不仅4-ene-VPA血药浓度与肝毒性有关,3-OH-VPA和5-OH-VPA与肝毒性也有关系,同时监测VPA及其3个代谢产物血药浓度可以更好地预警肝毒性不良反应的发生。
本研究通过VPA及其3个代谢产物血药浓度为变量做ROC曲线,检测其诊断肝毒性损伤的能力,通过ROC曲线分析,VPA及其3个代谢产物的血药浓度均可作为诊断肝损伤的参考指标。其中,5-OH-VPA的ROC曲线下面积大于VPA。
综上,VPA及其3个代谢产物血药浓度均与肝毒性有关,这与课题组之前研究的VPA及其3个代谢产物对人体正常肝细胞体外肝毒性实验得到的结果一致,3-OH-VPA组和5-OH-VPA组差异更为明显。本研究还以VPA及其3个代谢产物血药浓度为变量做ROC曲线,检测其诊断肝毒性损伤的能力,5-OH-VPA大于VPA的ROC曲线下面积,结果提示临床可结合VPA及其代谢产物的血药浓度设计临床个体化给药方案,还可作为预警肝毒性不良反应发生的指标,为临床安全、有效给药提供参考。对于将VPA3个代谢产物作为标志物用于临床肝毒性诊断,还有待加大样本量验证,以确保诊断的特异性。
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