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本课题组通过小鼠胚胎干细胞（ES细胞）基因打靶，获得了ZF-12+/-（又称Zfp191，是ZNF24的同源基因）ES细胞，经囊胚腔显微注射后获得的ZF-12+/-小鼠生长发育正常，但ZF-12-/-小鼠胚胎发育明显滞后，且在7.5 d死亡[3]。ZNF24在小鼠胚胎发育过程中的表达谱为：E6.5~E7.5时 ZNF24在外胚层和中胚层中普遍表达；E8.5时ZNF24在神经外胚层中普遍表达；从E9.5开始，ZNF24在外胚层、内胚层和中胚层的几个组织中都普遍表达[4]。这些研究提示ZNF24在胚胎的发育过程中可能起重要作用。
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小鼠胚胎、成年大鼠脑室周围和脊髓等中枢神经细胞增殖活跃的区域中ZNF24 mRNA表达水平较高,但中枢神经细胞向边缘移行的区域中ZNF24 mRNA表达水平较低[4]。在人神经祖细胞中，通过siRNA干扰下调ZNF24表达水平，细胞增殖受抑制，并进入分化状态；而过表达上调ZNF24表达水平，祖细胞分化受阻滞，细胞S期增加，促进细胞增殖[4-5]。最近研究表明，在血管内动脉损伤中，ZNF24表达下调可抑制血管平滑肌细胞增殖与迁移，进而抑制血管内膜增生[6]；在内皮细胞的血管生成中，ZNF24可调控微血管内皮细胞的增殖、迁移和侵袭[7-8]；ZNF24对于少突胶质细胞的中枢神经系统髓鞘形成以及维持神经祖细胞分裂状态是必不可少的[5]。此外，本课题组通过基因过表达与siRNA干扰结合基因芯片技术分析表明，ZNF24参与激酶（如Protein kinase A、Protein kinase D3和Neuregulin 1等）转录活性调控、血管增生、脑发育以及DNA损伤应答等，表明ZNF24是一个多功能因子[9]。这些研究提示ZNF24在细胞增殖、分化、迁移和侵袭中起重要的作用。
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ZNF24基因定位于染色体18q 12.1[1-2, 10]，该区域的缺失和突变常在人类多种恶性肿瘤中发现[11-15]。癌症基因组图谱（TCGA）收录了各种人类癌症的临床数据、基因组变异、mRNA表达、miRNA表达和甲基化等数据[16]。有研究[17]分析了 TCGA中ZNF24在各肿瘤中的变化情况，如图2所示，ZNF24在乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌和膀胱癌中表达升高；在肺癌、黑色素瘤、结直肠癌和肝癌中发生突变；在胰腺癌、前列腺癌和食管癌中90%以上发生缺失，这些证据提示ZNF24与多种恶性肿瘤相关密切。下面将结合近年来的研究对ZNF24在恶性肿瘤中的作用及机制进行探讨。
图 2 ZNF24在不同肿瘤中的基因改变
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前列腺癌（PCa）是男性泌尿生殖系统中最常见的癌症，2018年PCa成为第二大常见癌症，并且是男性癌症死亡的第五大原因[12]。PCa是一种异质性较大的肿瘤，易发生转移[18]。转移的初始环节是上皮-间质细胞转化（EMT）[19]，其主要特征是上皮细胞的粘附能力丧失与间充质样形态的增加[20]。典型的EMT表型是E-cadherin的下调和N-cadherin的上调[21]。肿瘤细胞通过EMT增强其侵袭能力，导致肿瘤转移[22]。多研究表明EMT相关的转录因子可激活EMT，如Twist1 转录因子[23]。最近研究表明，ZNF24在前列腺癌中表达上调，可促进细胞增殖，并且通过调控Twist1，诱导EMT过程，促进细胞迁移和侵袭[24]，提示ZNF24在前列腺癌发生、发展中是癌基因。
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胃癌（GC）是全球第五大常见癌症，也是癌症相关死亡的第三大原因[12]，目前治疗胃癌的主要和传统方法仍然是手术切除[11]，然而大多数患者在切除后仍会复发，即使采用当下先进的系统治疗，5年总生存率也不超过20%[15]。因此，越来越多的人致力于研究胃癌进展的机制，特别是胃癌转移的机制。证据表明，microRNA（miRNA）在胃癌的进展和转移中起着重要作用。其中在研究microRNA-940（miRNA-940）在胃癌中的作用时，发现ZNF24是其调控的靶基因，即miRNA-940 可通过靶向抑制ZNF24表达，促进肿瘤细胞的侵袭和转移[14]，提示ZNF24抑制胃癌细胞的侵袭和转移，表现为抑癌基因。
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肝细胞癌（HCC）是一种原发性肝癌，是全球第四大常见癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因，每年死亡人数高达78万人[25]。在肝细胞癌的发生发展过程中，有多种细胞信号转导通路被激活，如Wnt/β-catenin、p53、pRb、MAPK、Ras通路等，其中报道最多的是典型的Wnt/β-catenin信号通路[26-28]。
复旦大学余龙教授科研团队报道ZNF24在肝癌组织中表达上调，通过与β-连环蛋白（β-catenin）基因的启动子上ATTAATT序列特异结合，激活β-catenin基因转录，进而激活其下游靶基因如细胞周期蛋白 D1（Cyclin D1）基因，促进肝癌细胞的增殖[28]。另有报道ZNF24与Wnt8B（Wnt家族成员8B）的启动子上的ATTAATT和ATTCATT序列特异结合，转录激活Wnt8B表达，进而激活Wnt信号通路，促进肝癌细胞的细胞增殖，提示ZNF24在肝癌中是癌基因[29]。令人感兴趣的是，余龙教授团队发现在转移肝癌组织中ZNF24表达下调，ZNF24通过与DGL1（Discs Large 1）启动子上的（TCAT）n重复序列特异结合，激活DGL1基因转录，通过Yes相关蛋白（YAP）信号通路抑制肝癌细胞的转移，提示ZNF24在肝癌转移中是抑癌基因[30]。以上研究表明ZNF24在肝癌中的不同功能：在肝癌早期阶段ZNF24与β-catenin的启动子结合，并激活其转录，促进肝癌细胞增殖；在肝癌晚期阶段，ZNF24表达下调，进而DLG1表达水平下调，激活YAP1活性，最终导致肝癌细胞的转移（图3）[30]。
图 3 ZNF24在肝癌中的作用机制
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甲状腺癌（THCA）是内分泌系统常见的恶性肿瘤，其发病率约占所有恶性肿瘤的2.5%[31]。由于诊断技术、环境（如辐射、污染）和生活方式的改变，在过去10年里，THCA的发病率逐年增长[32]，虽然包括免疫治疗在内的各种治疗方式都取得了进展，但由于在分子水平上对THCA发生机制的认识不足[33]，导致患者的预后仍然不理想。ZNF24在THCA中表达下调，通过竞争性结合β-catenin，抑制β-catenin与辅助因子LEF1/TCF1形成功能性复合物，从而抑制Wnt信号通路，进而抑制肿瘤增生与转移[34]，提示ZNF24在THCA的发生与发展中是抑癌基因。
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乳腺癌是女性最常见的肿瘤[35]，大约1/3的病例会发展成转移性疾病[36]，是癌症相关死亡的主要原因[37]。更令人不安的是，即使成功切除原发性肿瘤，局部发生转移的风险仍然很高[38]。对人乳腺癌裸鼠移植瘤模型的研究表明，ZNF24通过与血管内皮生长因子（VEGF）启动子上游序列[-144/-134，非（TCAT）n重复序列] 直接结合抑制VEGF基因转录，阻断肿瘤新生血管的形成，从而抑制肿瘤细胞的生长，提示ZNF24是肿瘤新生血管的抑制剂[39]。值得一提的是，研究miRNA-940在肿瘤中的作用时，发现ZNF24是其调控的靶基因，即在三阴乳腺癌（TNBC）中miRNA-940可靶向下调ZNF24的表达，抑制TNBC细胞的增殖和转移[40]，提示ZNF24促进TNBC细胞的增殖和转移，是癌基因。
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ZNF24是一个多功能转录因子，参与激酶转录活性调控、血管增生、发育等，尤其在肿瘤发生或发展中起着重要的作用。ZNF24通过调控不同靶基因（如VEGF、Wnt8B、Twist1、β-catenin和DGL1等）的转录表达以及竞争性结合蛋白因子（如β-catenin），在肿瘤的发生、发展、侵袭和转移中起着重要复杂的两面性作用（促进和抑制）。因此，阐明其具体分子机制以及在肿瘤中的作用机理，将为肿瘤的治疗提供线索与思路。
Research progress on transcription factor ZNF24 in Tumors
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摘要: 转录因子 ZNF24（也称 ZNF191 或 KOX17）是类 Krüppel 锌指转录因子家族成员，N 端有富含亮氨酸（Leu）的 SCAN 结构域（又称 LeR 结构域），C 端有 4 个连续的典型的类 Krüppel样锌指模体。ZNF24参与激酶转录活性调控、血管增生、发育等，尤其在肿瘤发生或发展中起着重要的作用，是多功能的转录因子。ZNF24通过调控不同靶基因（如VEGF、Wnt8B、Twist1、β-catenin和DGL1等）的转录表达以及竞争性结合蛋白因子（如β-catenin），在肿瘤的发生、发展、侵袭和转移中起着重要复杂的两面性作用（促进和抑制）。因此阐明ZNF24在肿瘤中的作用机理，将为肿瘤的治疗提供线索与思路。本文将对ZNF24在肿瘤中的研究进展作一综述。Abstract: The transcription factor ZNF24 (also known as ZNF191 or KOX17) is a member of the Krüppel-like zinc finger transcription factor family, with a leucine-rich (Leu) SCAN domain (also known as LeR domain) at the N-terminus and four consecutive typical Kruppel-like zinc finger modities at the C-terminus. ZNF24 is a multifunctional transcription factor involved in the regulation of kinase transcriptional activity, vascular proliferation and development, especially in tumorigenesis and tumor progression. ZNF24 plays an important and complex dual-directional regulation role (promoting and inhibiting) in tumor development, invasion and metastasis by regulating the transcriptional expression of different target genes (such as VEGF, Wnt8B, Twist1, β-catenin and DGL1, etc.) and the competitive binding with protein factors (such as β-catenin). Therefore, elucidating the mechanism of ZNF24 in tumors would provide clues and ideas for the treatment of tumors. The researches status of ZNF24 in tumors were summarized in this paper.
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Key words:
- ZNF 24 /
- tumor /
- transcription factors
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急性心肌梗死经皮冠状动脉介入治疗（PCI）支架术后基本药物治疗包括抗栓、抗心肌缺血治疗、改善患者预后等，其中PCI术后抗栓方案的选择尤其重要[1-2]。对于心脏瓣膜病，特别是瓣膜修补术后的抗栓方案的选择，各国指南推荐不尽相同，国内该领域尚缺乏充足的临床证据[3-4]。对于急性心梗后PCI支架术后合并三尖瓣修补术（瓣环）抗栓方案的选择更是缺乏临床指南或专家共识以指导医师用药。本文就1例心梗合并器质性心脏病行手术治疗患者的抗栓方案进行用药指导，旨在为该类患者抗栓方案的选择提供合适的用药依据。
1. 病例资料
患者，女性，72岁，2019年9月13日无明显诱因突发胸痛，遂于次日入院就诊。既往史：有高血压病史1年，无其他慢性病史，无吸烟、饮酒史。急诊心电图示急性前壁心肌梗死，予阿司匹林肠溶片300 mg嚼服+替格瑞洛片180 mg口服，行急诊PCI术。冠脉造影结果：LAD近段于第一间隔支发出前完全闭塞，TIMI血流0级，植入1枚药物支架至LAD近段。术后收治心血管内科进一步诊治。入院诊断：①急性前壁心肌梗死；②室间隔穿孔；③心功能Ⅳ级（Killip分级）；④心源性休克；⑤冠心病；⑥高脂血症。
9月14日考虑患者室间隔穿孔，心梗后机械并发症，立即至导管室行主动脉球囊反搏术+深静脉置管术，后心超检查提示室间隔穿孔（0.75 cm、0.46 cm），左室心尖部附壁血栓形成待排。9月15日患者转入心胸外科监护室。9月17日行室间隔穿孔修补+室壁瘤切除+三尖瓣成形术（爱德华30 mm三尖瓣成形环），术后常规给予阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗，依诺肝素钠注射液抗凝治疗，患者恢复良好。9月23日抗栓药物调整为阿司匹林+氯吡格雷+华法林。10月12日患者出现胸闷，伴大汗淋漓，再次收治心胸外科，胸部CT示右侧胸腔积液，行胸腔闭式引流术，常规给予强心、利尿、抗感染、抗栓（阿司匹林肠溶片+氯吡格雷+华法林）等对症支持治疗。10月23日复查CT示积液减少，转老年科继续治疗，抗栓方案为阿司匹林+替格瑞洛片+华法林，另进行调脂稳斑、控制心室率、强心、利尿等治疗。10月25日临床药师查房建议，抗栓药物调整为阿司匹林+氯吡格雷+华法林。11月1日患者无不适主诉，遂带药出院。此后，临床医师和药师电话随访，该患者自诉无不适症状。
2. 抗栓治疗分析及药学监护
该患者首次入院后行PCI术支架植入术，根据《冠心病合理用药指南（第2版）》[2]，行PCI的急性冠状动脉综合征患者，应双联抗血小板治疗，疗程12～36个月。2017年ESCDAPT指南[5]推荐，对于行PCI的稳定性冠心病患者，在考虑了缺血风险和出血风险后，可考虑替格瑞洛替代氯吡格雷联合阿司匹林治疗，目前新版指南对于替格瑞洛已为ⅠA类推荐。心血管内科给予阿司匹林联合替格瑞洛抗血小板治疗，同时给予依诺肝素钠抗凝，抗栓方案选择合理。
9月17日转入心胸外科行室间隔穿孔修补+室壁瘤切除+三尖瓣成形术（爱德华30 mm三尖瓣成形环）。术后给予患者抗栓方案：阿司匹林+氯吡格雷+依诺肝素钠抗栓治疗。临床药师查阅指南文献发现，目前国内外只有二尖瓣以及主动脉瓣修补术后抗栓方案的指南，且抗栓药物的推荐意见有很大差别，未明确三尖瓣修补术后抗栓药物选择方案[4-5]。临床药师结合国内用药情况，针对三尖瓣成形术给予华法林抗凝，但考虑患者72岁高龄，三尖瓣瓣膜修补术内膜化速度慢，因此建议国际标准化比值（INR）控制在1.6~2.0，使用6个月。9月23日，调整抗栓方案为阿司匹林+氯吡格雷+华法林。
10月23日，患者转老年科继续治疗，医师考虑患者目前PCI术后1月余，且是心脑血管疾病极高危患者，给予阿司匹林及替格瑞洛抗血小板治疗，同时给予华法林抗凝。临床药师查房指出抗栓方案不合理，《冠心病合理用药指南（第2版）》[2]不推荐替格瑞洛或普拉格雷作为抗血小板药物组成三联抗栓治疗，出血风险极大。替格瑞洛是一种新型强效P2Y12受体拮抗剂，Husted等[6]研究表明，替格瑞洛较氯吡格雷进一步改善ACS患者的预后，总出血、大出血、轻微出血事件发生风险相对较高[7-8]。临床医师采纳，及时停用替格瑞洛。10月25日，抗栓方案改为阿司匹林+氯吡格雷+华法林。药师建议INR控制在1.6~2.0，定期复查凝血酶原时间（PT）和INR（表1）。住院期间，患者情况良好，无出血迹象。
表 1 患者住院期间的凝血酶原时间和国际标准化比值项目 10月24日 10月29日 10月31日 凝血酶原时间（t/s） 16.5 15.1 17.5 国际标准化比值 1.47 1.34 1.56 患者出院需制定合理的用药方案，考虑该患者出院后1～3个月患者栓塞风险大，临床药师建议3联抗栓，4～6个月为减低该高龄患者出血风险暂停氯吡格雷，6个月后暂停华法林使用，7～12个月继续双联抗血小板，1年后患者口服阿司匹林进行冠心病二级预防，临床医师采纳。具体方案见表2。
表 2 患者出院后抗栓药物治疗方案药物 1～3个月 4～6个月 7～12个月 1年后 阿司匹林肠溶片100 mg，qd √ √ √ √ 硫酸氢氯吡格雷片75 mg，qd √ √ 华法林片1.5 mg，qod √ √ 3. 用药教育及健康随访
首先，氯吡格雷为CYP2C19、CYP3A4、CYP3A5的代谢底物，需要避免与奥美拉唑等CYP2C19酶抑制剂合用，以防疗效降低；他汀类药物经CYP3A4途径代谢与氯吡格雷发生相互作用，患者高血脂，临床药师建议选择相互作用更小的瑞舒伐他汀（CYP3A4弱代谢）[9]。其次，阿司匹林与氯吡格雷合用，可通过多种途径干扰正常凝血过程的发生，出血风险可能增加。60岁及以上老年患者表现出比华法林的抗凝作用更大的INR反应，因此老年人在任何有增加出血风险的情况或身体状况下，使用华法林需要进行更频繁的出血监测。阿司匹林还有可能从血浆结合处置换出华法林，两者合用出血风险增加，不良反应以胃肠道出血最为常见。因此，临床药师告知患者服药期间需要定期复查PT和INR，监测有无出血，包括大小便颜色、皮肤浅表出血点、血肿及其他出血现象，如有异常，及时就诊。另外，劝告患者积极控制好高血压、高血脂等危险因素。患者出院后的1年内，临床药师每3个月随访一次，均未发现任何出血及栓塞风险，依从性良好，按原方案给药。
4. 小结和展望
该患者是1例PCI支架术后合并三尖瓣修补术患者，高龄，既往高血压病史，属于血栓高危人群，针对围手术期抗凝和抗血小板药物的选择十分重要。临床药师关注患者抗栓治疗的全过程用药情况，对于医师的不合理抗栓方案及时干预，结合临床指南与患者病情制定最优抗栓方案，确保患者最低栓塞风险和最小出血风险；对于心脏瓣膜病，特别是瓣膜修补术后的抗栓方案的选择，提供了一定参考。该患者入院后，周转科室多且用药复杂，临床药师从关注药物相互作用、积极进行患者教育等多个方面进行药学监护，保证了患者用药安全、合理、有效，体现了临床药师的价值。
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图 1 ZNF24的保守结构图
注：SCAN结构域：aa 46-141；4个类 Krüppel样锌指模体：aa 251-273, 279-301, 307-329, 335-357
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