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颅内感染尤其是多重耐药菌感染具有进展快、反应重、治疗难度大、病死率高的特点，故提高颅内感染治愈率受到患者及临床的广泛关注。替加环素（TGC）作为首个甘氨酰四环素类抗菌药物，具有抗菌谱广、抗耐药活性强的特点，对临床上常见耐药菌（如鲍曼不动杆菌、产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等）均有较好的疗效[1]。在耐药菌治疗药物不足的情况下，临床医生将TGC用于颅内感染的治疗，此外，越来越多的案例报道称，TGC可有效清除致病菌[2-3]。
TGC成功治疗颅内感染与脑脊液中有效药物浓度密切相关，TGC浓度监测对于提高颅内感染治愈率、精准指导临床合理用药具有重要意义[4]。本研究将利用二维液相色谱高效的自动化在线样品处理能力，建立脑脊液中TGC浓度测定方法。该方法与已报道的质谱法相比，具有操作简便、成本低、抗干扰能力强、基质效应小等优势，脑脊液样品无需复杂的前处理，高速离心后直接进样，短时间内即可完成萃取、转移及分析，更易于临床推广应用。
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二维高效液相色谱由FLC-2701全自动二维液相色谱耦合仪（湖南德米特仪器有限公司）和LC-20A色谱模块（日本岛津公司）构成；−80 ℃冰箱（美国赛默飞科技公司）；十万分之一电子天平（德国赛多利斯仪器公司）；涡旋混匀器（美国SI仪器公司）；低温高速离心机（美国贝克曼仪器公司）。
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TGC对照品（北京百灵威科技公司，批号: 10-MWV-62-1）；乙腈、甲醇、磷酸为色谱纯；高氯酸、氨水为分析纯；超纯水自制。
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入住神经外科且未使用TGC的患者，住院期间需开展脑脊液生化检查时留取或从留置腰大池/脑室引流管中适量抽取。
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精密称取TGC对照品1.29 mg，用20 mg/ml精氨酸水溶液定容至100 ml容量瓶中，即得12.90 μg/ml的TGC标准溶液。
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预处理方法考察时，取脑脊液样品500 μl，直接离心、分别加入3倍体积甲醇、乙腈、10%高氯酸沉淀蛋白，涡旋混匀5 min，13 000 r/min离心10 min，取上清液进样分析。最终确定预处理方法为: 脑脊液样品13 000 r/min离心10 min后直接进样，采用外标法定量分析。
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第一维色谱柱LC1为Aston SNX5苯基色谱柱（50 mm×4.6 mm，5 μm），流动相为磷酸铵（氨水调pH7.5）-甲醇 (45∶55，V/V），第二维色谱柱LC2为Aston SC5 C18色谱柱（275 mm×4.6 mm，5 μm），流动相为磷酸铵（氨水调pH7.4）-磷酸铵（氨水调pH3.0）-乙腈（30∶50∶20，V/V/V），辅助流动相为纯化水。检测波长340 nm，色谱柱温40 ℃，进样量：200 μl，工作原理图见图1，时间程序见表1。
图 1 二维液相工作原理示意图
表 1 TGC检测时间程序
时间（t/min） 流速（ml/min） 功能 LC1 LC2 辅助流动相 0.01～0.80 1.00 1.20 2.00 脑脊液样品于LC1中富集 0.81～3.49 1.00 1.20 0.01 目标物在LC1中初步分离 3.50～5.50 1.00 1.20 0.01 LC1与LC2串联，目标物洗脱至LC2 5.51～11.00 1.50 1.20 0.01 目标物在LC2中洗脱分离，清洗泵反向冲洗LC1 -
分别制备空白脑脊液样品、含TGC的标准脑脊液样品、患者用药后的脑脊液样品，进行二维液相分析，得到色图谱，观察有无内源性干扰，如图2所示。结果表明，TGC的出峰时间9.38 min，脑脊液的内源性成分对TGC的测定无干扰。
图 2 脑脊液中TGC色谱图
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取不同体积TGC标准溶液，加入空白脑脊液定容，配制成浓度为64.5、129.0、387.0、645.0、1 290.0 ng/ml的系列对照溶液，按“2.2”项下操作后进样分析。以TGC浓度为自变量（X），脑脊液中TGC的峰面积为因变量（Y）进行线性回归，得回归方程为：Y=116.32X-3 223.6（r=0.999 8）。结果表明TGC浓度在64.5～1 290.0 ng/ml范围内线性关系良好，最低定量限为64.5 ng/ml。
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分别配制含TGC低、中、高及定量下限（225.0、450.0、900.0、64.5 ng/ml）4个浓度的质控（QC）脑脊液样本，按“2.2”项下操作后进样分析。1 d内每个浓度平行测定5份QC样品，连续测定3 d。将测得的峰面积代入“2.4.2”项下，计算各质控样品的浓度，并根据样本实际浓度计算本法的精密度与准确度。结果如表2所示，日内、日间RSD均小于5%，准确度均在98.80%～106.51%之间。可见本实验所建立的二维液相色谱法测定脑脊液中TGC的精密度和准确度符合《中国药典》（2015年版）检测要求[5]。
表 2 脑脊液中测定TGC浓度的精密度与准确度(%)
浓度（ng/ml） 日内（n=5） 日间（n=3） 准确度 RSD 准确度 RSD 225.0 100.31 ± 2.83 2.82 98.80 ± 0.95 0.96 450.0 104.58 ± 2.19 2.09 103.51 ± 2.72 2.63 900.0 106.51 ± 2.06 1.94 101.82 ± 4.28 4.20 64.5 105.04 ± 2.47 2.35 99.01 ± 2.05 2.08 -
配制“2.4.3”项下低、中、高及定量下限4个浓度的QC样品，每个浓度平行3份，分别考察室温放置4 h、进样器放置6 h、反复冻融3次、冰冻放置1周后的稳定性。结果如表3所示，表明上述条件对TGC的检测结果无明显影响。
表 3 脑脊液中TGC在不同温度条件下的稳定性
样品浓度（ng/ml） 室温放置4 h 进样器放置6 h 反复冻融3次 冰冻放置1周 平均浓度（ng/ml） RSD（%） 平均浓度（ng/ml） RSD（%） 平均浓度（ng/ml） RSD（%） 平均浓度（ng/ml） RSD（%） 64.5 68.67 ± 2.93 4.27 65.52 ± 1.52 2.32 65.01 ± 1.43 2.20 68.56 ± 3.06 4.46 225 223.16 ± 5.06 2.27 221.62 ± 2.45 1.11 224.72 ± 4.50 2.00 222.99 ± 5.40 2.42 450 452.44 ± 9.11 2.01 459.04 ± 13.45 2.93 464.03 ± 8.39 1.81 459.68 ± 8.25 1.80 900 885.14 ± 15.09 1.70 881.32 ± 13.36 1.52 888.13 ± 13.80 1.55 899.79 ± 10.13 1.13 -
本实验选取2例接受TGC治疗的多重耐药菌所致的重症颅内感染患者，脑脊液标本药敏试验均报告对TGC敏感。患者1接受说明书推荐剂量，即首剂静脉滴注100 mg，后以50 mg每12 h维持治疗。患者2同样接受静脉给药，剂量为受试者1的2倍。达到稳定药物浓度后，留取两位受试者的脑脊液，按“2.2”项下操作后进样分析。受试者脑脊液中TGC浓度分别为187.42、275.41 ng/ml。
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甲醇、乙腈、10%高氯酸是常用蛋白沉淀剂，本研究在空白脑脊液中分别加入3倍体积上述沉淀剂，离心后与不加蛋白沉淀剂组比较，沉淀量无显著差异，且所得上清液与沉淀完全分离。现多项研究认为，因脑脊液中蛋白质含量低，故直接离心更利于生物样品的微量分析[6]。另直接离心法进样，脑脊液中TGC浓度无稀释，也无其他前处理方法造成的误差，更利于临床样本的分析。
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TGC对G-菌（如流感嗜血杆菌、大肠杆菌、对鲍曼不动杆菌等）MIC90为2～4 mg/L[7-8]。本试验中，无论是常规给药还是加倍剂量给药的患者，稳态脑脊液浓度显然均未起到杀菌作用，导致抗感染治疗效果不佳。这可能与以下因素有关：①TGC相对分子质量大而且水溶性强，很难进入到脑脊液中。有研究报道在血脑屏障正常的志愿者中，脑脊液中TGC浓度仅为血浆的11%。而对于脑膜炎患者，血脑屏障通透性可增至33%～52%，这可能也是静脉注射TGC成功治疗颅内感染的主要原因[9-10]，但血脑屏障破坏的程度个体差异较大。②重症感染患者常伴有全身炎症反应、肝肾功能异常、多器官功能障碍综合征等，血药浓度低于正常水平，在同等穿透率的情况下，药物从血液进入脑脊液中的剂量减少[11]。③TGC的蛋白结合率较高，为71%～87%[12]。颅内感染时，脑脊液蛋白水平提高，使游离的药物浓度降低[13]。④ 脑脊液引流量与药物清除率呈正相关，引流量越大，脑脊液中的药物浓度越低[14]。
目前，TGC治疗方案大多参照说明书或文献报道推荐剂量，未考虑血脑屏障、脑脊液引流量、给药途径等患者自身因素的影响，使颅内TGC的浓度不足、疗效不佳。本研究建立的脑脊液中抗菌药物TGC的二维液相色谱分析方法简便、准确、稳定，对促进TGC的合理使用、改善临床治疗结局具有重要意义。临床可根据脑脊液中TGC的浓度，及时调整给药剂量或给药途径，提高治愈率，节省医疗费用。此外，也为研究TGC在颅内的药动学及量效关系奠定了基础。
Determination of tigecycline in human cerebrospinal fluid by two-dimensional liquid chromatography and its clinical application
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摘要:
目的 建立二维液相色谱法检测人脑脊液中替加环素浓度，用于颅内感染患者的药物浓度监测。 方法 采用外标法定量，第一维色谱柱为Aston SNX5苯基色谱柱（50 mm×4.6 mm，5 μm），流动相为磷酸铵（氨水调pH7.5）-甲醇（45:55，V/V），流速1.0 ml/min。第二维色谱柱为Aston SC5 C18色谱柱（275 mm×4.6 mm，5 μm），流动相为磷酸铵（氨水调pH7.4）-磷酸铵（氨水调pH3.0）-乙腈（30:50:20，V/V/V），流速1.2 ml/min。检测波长340 nm，色谱柱温40 ℃，进样量：200 μl。 结果 脑脊液中替加环素64.5～1 290.0 ng/ml内与峰面积呈良好线性关系（r=0.999 8）；日内、日间精密度RSD<5%，准确度为98.80%～106.51%。 结论 该方法操作简便、快速、准确、灵敏，适用于临床人脑脊液替加环素的浓度监测，可为颅内感染患者的个体化给药提供科学依据。 Abstract:Objective To establish a two-dimensional high-performance liquid chromatography method for the determination of tigecycline in human cerebrospinal fluid, which can be used for the drug monitoring in patients with intracranial infection. Methods The quantification was carried out by an external standard method. The first-dimension column was a Aston SNX5 phenyl chromatographic column (50 mm×4.6 mm, 5 μm) with ammonium phosphate (pH was adjusted with ammonium hydroxide to 7.5)-methanol (45∶55, V/V) as the mobile phase and the flow rate was 1.2 ml/min. The second-dimension chromatographic column was Aston SC5 C18 (275 mm×4.6 mm, 5 μm), with ammonium phosphate (pH was adjusted with ammonium hydroxide to 7.4)-ammonium phosphate (pH was adjusted with ammonium hydroxide to 3.0)- acetonitrile (30∶50∶20, V/V/V) as the mobile phase and the flow rate was 1.0 ml/min. The detection wavelength was 340 nm. The temperature was 40 ℃ and the injection volume was 200 μl. Results The calibration curve of tigecycline showed good linearity from 64.5 to 1 290.0 ng/ml in human cerebrospinal fluid (r=0.999 8). The RSD of intra and inter-day precision were less than 5.0% with the detection accuracy of 98.80%−106.51%. Conclusion This method is simple, quick, accurate, specific and sensitive. It meets the requirements of tigecycline determination in clinical human cerebrospinal fluid, which offers the individualized therapeutic assurance for patients with intracranial infection. -
烟草流行是世界有史以来面临的最大公共卫生威胁之一，全球每年有800多万人由于烟草而死亡[1]，吸烟不仅是各种非传染性疾病常见的主要风险因素，尤其是慢性呼吸道疾病、心血管疾病、癌症和糖尿病，同时会影响周围人的健康，而且对个人和国家的经济及社会形象产生负面影响[2]。据估计，每年全球消耗治疗烟草相关疾病的费用约1.4万亿美元[1]。
戒烟是降低非传染性疾病风险的最重要有效的干预措施之一。随着公共卫生工作的防范与发展，60%的烟草使用者希望戒烟[3]，但只有约35%能够获得全面的戒烟服务，患者的戒烟意愿突显了在医疗系统内扩大戒烟可及服务及优先开展戒烟治疗的重要性[4-5]。
1. 药师参与戒烟的价值及其发展进程
1.1 药师参与戒烟的价值
由于尼古丁的成瘾性，依靠吸烟者以自我管理的方式戒烟实施困难。事实证明，医疗保健专业人员提供的戒烟干预措施比自助式戒烟更有效[6]。药师的工作职责是为公众调配处方、提供用药指导与建议、解答用药咨询等，被认为是为公众提供戒烟服务的最佳专业人员，不仅能够指导其正确使用戒烟替代药品及提供相关建议，同时也可以给予戒烟行为上的专业支持[6-7]。
药师及其药房团队提供的戒烟服务有助于帮助吸烟者戒烟 [8]。葡萄牙进行的一项研究发现，接受药师服务的患者相较于对照组会参加更多社区药房主导的用药咨询（χ2=59.994，P<0.001）、更多电话会议（χ2=17.845，P<
0.0013 ），因此戒烟成功率更高[9]。新加坡一家三级转诊皮肤病中心进行的一项单中心回顾性研究评估了由药师领导的结构化戒烟诊所的疗效，表明药师及其药房团队主导的患者咨询服务能有效为戒烟者提供行为支持[10]。1.2 药师参与戒烟政策支持的发展进程
1.2.1 世界卫生组织的号召与行动
1998年，世界卫生组织（WHO）首次认识到药师在帮助个人戒烟和防止潜在使用者方面的关键作用[11]。2003年为应对全球烟草流行，WHO成员国通过了《世界卫生组织烟草控制框架公约》（WHO FCTC）[12-13]，要求缔约方采取有效措施促进戒烟。WHO FCTC是促进公众健康的一个里程碑，自2005年生效以来，WHO FCTC已有183个缔约方，涵盖90%以上的世界人口[14]。
为了扩大实施WHO FCTC中关于减少烟草需求的条款，WHO在2007年还启动了一项具有成本效益的实用行动MPOWER系列措施[15]。MPOWER措施中的策略与WHO FCTC相一致，已证明在挽救生命和降低医疗卫生费用方面卓有成效[1]。然而随着WHO FCTC的成功实施，一些中低收入国家也面临着来自烟草产业对其干扰的重大障碍[16-17]。药师可以在克服这些问题及现有制度和行业体系结构进行重大变革中发挥一定作用，为促进烟草控制和戒烟工作做出应有的贡献[18]。2019年WHO发布的全球烟草流行报告中，强调了药师为吸烟者戒烟提供帮助，并高度鼓励成员国就此采取行动[19]。
目前，151个国家至少实施了WHO FCTC及MPOWER措施中的一项，150个国家的烟草使用率正在下降。2000年，全世界大约1/3的成年人吸烟，然而，到2022年这一数字已大幅下降约1/5，这反映出各国在减少全球烟草消费方面取得了相当大的进展[20]。
1.2.2 国际药学会的响应与行动
2003年，国际药学会（FIP）发布了关于药师在促进无烟未来中的作用的政策声明。2007年出版的《遏制烟草流行病：药学的全球作用》和2015年出版的《建立无烟社区：药师实用指南》均强调了药师在戒烟服务方面的重要贡献。
2023年，FIP出版《支持戒烟和治疗烟草依赖：药师手册》强调药师在为寻求戒烟患者提供系统服务方面的关键作用，是药师支持个人戒烟过程中可参考的综合性实用资源。其涵盖了最新的循证实践、技术和策略，以帮助患者戒烟并减少复吸。该手册详细介绍了以药师为主导的支持戒烟所需的专业知识和实践技能，以及药师可干预的因素（包括非传染性疾病风险因素，如运动不足、不健康饮食习惯和过量饮酒等）及相关措施。随着近年来替代品电子烟使用的增多趋势，出于对电子烟安全性的担忧，同年FIP又发布了《关于电子烟使用对公众健康和经济的影响以及药房工作人员对消除电子烟贡献的声明》[21]。
2024年，WHO和FIP就药师在戒烟中的作用发表了一份新的联合声明，重申了药师在帮助吸烟者戒烟中发挥的关键作用。该声明中，WHO和FIP敦促各个国家烟草控制组织和国家药学协会制定并实施戒烟计划，同时在该计划和各国卫生系统服务的背景下，让药师参与到与烟草的斗争工作中[22]。
2. 药师提供戒烟服务的可行性
2.1 患者的偏好
有研究表明患者更愿意社区药师参与戒烟服务[23]，同时社区药师也有能力开展戒烟服务[24]。美国一家三级护理医院进行的一项研究表明，药师无论是在患者入院还是出院时，都可以对患者开展戒烟宣教与指导，在了解患者疾病与用药史、药物核对和出院咨询工作流程中与患者讨论吸烟问题，通过患者住院期间开展戒烟治疗并不断完善方案，达到有效戒烟的目的[25]。
2.2 赋予药师戒烟药物处方权
英国在新型冠状病毒流行期间进行的一项研究表明，药师可以通过远程咨询为戒烟患者开具处方，提供有效的戒烟服务。目前，英国国家医疗服务体系（NHS）正在支持现有药师（包括社区药房药师）获得处方资格，根据患者需要开具戒烟药物从而促进戒烟服务开展。计划到2026年，在英国完成药学学位的毕业生将在监管机构注册为独立处方权药师， 进而扩大了可以提供戒烟服务药师的范围[26]。
美国药师有权根据合作处方协议或通过州范围的协议拥有自主处方权或授权开具处方。处方医生将开启、修改和停止药物治疗以及开具实验室检查的权利委托给药师。药师在完成继续教育课程后，可以根据国家法律法规授予的权限开具某些药物[27]。
2.3 开展药师戒烟服务培训
药师的戒烟培训应包括基于行为支持的社区药师培训课程，通过戒烟服务个体化随访识别障碍并提供积极的强化措施，可以有效提高患者戒烟率，进而提高其生活质量[28]。El Hajj等[29]在卡塔尔进行的一项随机对照试验评估了戒烟培训计划对药师技能和能力的影响，共有86名社区药师（干预组54名，对照组32名）完成了6个目标结构化临床检查病例。研究结果表明，强化戒烟培训显著提高了社区药师提供戒烟服务的技能和能力。
在一项评估埃塞俄比亚药师和药学学生对吸烟/戒烟的知识和态度的横断面调查中，与未接受过戒烟培训的人相比，接受过培训人员的平均知识和态度得分明显更高[30]。Greenhalgh等[31]通过定性和混合方法进行的描述性综合和真实世界调查表明，精心设计的戒烟培训课程将药师从生物医学和产品导向的角度，转变为以公共卫生和患者为中心的角度方面发挥至关重要的作用。
2.4 跨专业合作对于加强药师在戒烟中角色的影响
促进戒烟的跨专业合作可以提高患者的戒烟率。一项探索医疗卫生保健专业人员与社区药师之间跨专业合作的研究表明，将社区药师为患者提供戒烟服务纳入患者护理项目是很有价值的，社区药房开展戒烟支持服务可以填补现有医院戒烟与家庭戒烟之间的空白。跨专业合作不仅为患者和医疗保健专业人员之间的有效沟通提供了途径，同时通过医疗保健专业人员汇总的患者电子健康记录，可以提高患者用药治疗的安全性[32]。
根据Greenhalgh等[31]的说法，增加药师和其他医疗从业者之间的跨专业互动是社区药房提供有效戒烟服务的先决条件。药师专业的能力增强了临床医生对药师的信任，因此，明确且精准的转诊途径，特别是当地全科医生将戒烟患者转诊给药师，对于跨专业开展戒烟服务是必要的。
Bouchet-Benezech等[33]在法国进行的一项研究表明，与其他医疗保健专业人员的合作是发挥药师在戒烟服务中作用的关键之一。药师为戒烟者提供的尼古丁替代治疗处方没有得到社会医疗保险体系的支持，因此建议药师与具有尼古丁替代治疗处方权的其他医疗保健专业人员合作。
3. 药师开展戒烟服务的效益
3.1 健康相关的获益
吸烟是非传染性疾病的主要可变风险因素之一。药师主导的戒烟干预措施可以显著影响吸烟者的戒烟率，并在改善其健康状况方面发挥关键作用[34]。
Peletidi等[35]的调查研究表明，以社区药师主导的戒烟服务可以降低与吸烟相关慢病的发病率和病死率。Bouchet-Benezech等[33]为评估法国社区药房药师提供戒烟服务的可行性而进行的一项研究显示，在第6个月，23.3%的参与者参加了随访，其中75%的参与随访者自第一次随访以来一直保持戒烟状态，超过一半的参与者持续了90 d，从第二次随访开始，所有参与者的身心健康综合得分与基线相比都有所提高。
药师作为一线医疗保健提供者，在戒烟工作中发挥着关键作用，可以在更大范围内对个体和公共健康产生重大影响。社区药房的戒烟服务应该被纳入国家公共卫生保健政策，这对于促进社区服务的健康有积极的促进作用[36]。
3.2 经济相关的获益
Peletidi等[35]在英国进行的一项系统综述强调了将药房主导的戒烟服务与对照组进行比较的研究，提供了强有力的证据证明药房主导的服务具有很高的成本效益。药房主导的服务要求每位戒烟者在为期4周的方案中支付772英镑的补充成本，而对照组基于集体小组的服务需要1 612英镑的戒烟补充成本。同时接受药房主导的戒烟服务，每周一对一的支持结合尼古丁替代疗法的治疗，与对照组接受集体戒烟治疗药物相比具有更高的有效戒烟率。此外，药房主导的服务每生命质量调整年的增量成本为2 600英镑，而对照组为4 800英镑。
社区药师是提供戒烟服务的一种可获得的、未充分利用的但具有成本效益的资源[24,28,35]。一项随机试验旨在比较两个药师主导的戒烟计划（强化版与简化版）之间的戒烟率以及这些计划与基于文献的对照组之间的成本效益，揭示了强化版药师主导的戒烟计划是3种策略中最具成本效益的干预措施。强化版比简化版多花费了14 000美元（每100名参与者），但14人戒烟成功，取得10.8个生命年的获益额；强化版比对照组多花费35 300美元（每100名参与者），但29名戒烟者取得22.4个生命年的获益，每增加一名戒烟者多花费1 217美元，戒烟的增量成本效果比为1 576美元 [32]。
2000年，一项在英格兰进行的研究从提供者和NHS的角度比较了普通牙科诊所、普通医疗诊所（GMP）、社会药房和NHS戒烟服务（NHS SSS）中戒烟服务的成本效益，研究结果表明“成本效益高”的服务是在社区药房开展戒烟服务[37]。
由此可见，药师主导的戒烟服务不仅有效且极具成本效益，医疗卫生管理者及政策制定者可以基于此就最佳资源分配做出合理决策[24]。
4. 药师在提供戒烟服务方面发挥作用的障碍
然而，有证据表明，药师在承担戒烟服务提供者这一角色存在障碍，这影响了将全面戒烟服务纳入实践的可行性。障碍包括缺乏充分的培训、缺乏适当的转诊结构、社区药房环境中的时间限制、公众对药剂师提供戒烟服务缺乏认识、药房缺乏私人咨询区以及缺乏提供服务的报销[33]。
4.1 缺乏专业临床戒烟知识与技能
在许多国家，药师缺乏戒烟知识和技能以及缺乏培训被认为是药师在提供戒烟服务方面发挥作用的常见障碍[6,30,32,35,38-39]。Erku等[30]在埃塞俄比亚进行的一项由410名参与者（213名药学学生和197名药师）的横断面调查，提出药师在戒烟服务方面存在临床知识不足和实践技能差距。澳大利亚进行的另一项研究分析了250名大四药学专业学生、51名药师和20名戒烟教育工作者在当前基于证据的药房戒烟干预实践中的表现，得出了药学学生及药师与戒烟教育工作者之间存在较大的临床或药物治疗服务方面的差距[34]。药师由于缺乏戒烟相关教育与培训导致在戒烟服务中缺乏自信，从而阻碍了与患者的有效沟通，降低了提供的戒烟服务的质量[35,39]。在约旦，大多数药师认为，由于培训不到位导致对戒烟治疗的了解不足，致使药师无法提供足够的戒烟干预措施[40]。
4.2 缺乏劳务报酬与戒烟药物处方权
缺乏戒烟计划或劳务报酬也是许多有意愿药师提供戒烟服务的一个障碍[31-33,39-40]。美国的一篇研究论文探讨了药师在护理过渡期间（住院到出院回家期间）如何衔接戒烟服务，得出支付报酬对维持任何医疗服务（包括药师提供的戒烟服务）至关重要。由于药师不被视为戒烟服务的提供者，因此美国大多数州的药师没有资格通过医疗补助获得提供戒烟服务的劳务报酬，通过商业保险获得报销的也很少见。缺乏鼓励药师向烟草使用者提供戒烟干预措施的计划和政策，药师没有戒烟药物处方权也大大阻碍了戒烟服务的开展[35]。研究表明，授予药师戒烟服务提供者身份或药师拥有戒烟药物处方权，并在医保政策中明确劳务报酬的支付标准，可能是解决该问题的最佳方式[40]。
4.3 缺乏戒烟环境及服务时间上的保障
社会药店缺乏相对私人空间为患者进行戒烟咨询服务也是障碍之一[6,33]。药店是否设有专门的可以为患者提供面对面戒烟服务咨询的区域，为患者咨询营造一个轻松舒适的环境，对于提高患者戒烟依从性是非常重要的影响因素[33]。药师实施戒烟服务与履行其他职责在时间上的矛盾也是限制戒烟服务工作开展的障碍之一[34-35]。根据Peletidi等[35]的系统调查结果显示，缺乏时间是所有参与戒烟服务者，包括患者在内的共性问题。日本对11家社区药房进行的一项随机研究显示，由于时间和精力有限，许多药房没有将戒烟服务纳入其日常运营范围[32]。
4.4 缺乏戒烟需求与服务
在法国、约旦和尼日利亚等一些国家，对戒烟服务的需求不足被视为药师开展戒烟服务的障碍[9,33,40]。由于缺乏戒烟服务，泰国的戒烟率很低，因此需要在药店开展戒烟服务，为药师提供机会[36]。为了解决这一问题，Bouchet等[33]评估了法国社区药房实施药师提供的戒烟方案的可行性，并建议向社区药房顾客有效推广戒烟服务，以解决需求不足的问题。
4.5 社区药房开展戒烟服务的问题
社会药房在烟草控制政策中的参与度较低[9]，原因是医疗机构与社会药房缺乏统一的转诊系统来保障提供安全、有效的戒烟服务[23,28]。社会药房药师在无法全面、详细获得患者医疗护理、处方记录的前提下，也就意味着无法了解到患者准确的疾病史与用药史，提供戒烟药物及相关指导可能会增加用药错误的可能性[26]。其他阻碍戒烟服务工作开展的因素还包括性别、年龄、民族、文化等不同所带来的戒烟者个性化差异及沟通交流障碍[23]。
5. 展望
全面了解药师主导的戒烟服务及其在不同地区和医疗保健环境中的影响，对于世界各国药师参与戒烟服务至关重要。基于药师缺乏戒烟知识、技能和培训有关的问题，政策制定者和教育工作者需要做更多的工作，以确保戒烟服务对患者的最大益处。有必要针对不同地区和国家的具体需求采取全面的能力建设措施，包括制定标准化的培训计划，采用线下结合远程学习方式助力药师实践技能发展，促进全球药师专业的持续深入发展。
医药卫生政策制定应适时考虑将药师主导的戒烟服务纳入国家和地区医疗卫生服务指南，并开展宣传工作，提高人们对药师在戒烟方面发挥作用的认识。立法明确和药师薪酬补偿将有利于公众获得经许可的戒烟服务的机会，扩大药师在提供戒烟服务中的作用也有利于增强公众戒烟信心，同时在不同的医疗保健环境中实施和扩大这些服务争取足够的资源与支持。未来应促进药师、医师、护师、公共卫生专业人员及其他参与烟草控制工作的利益相关者之间更紧密的合作，激发出药师主导戒烟干预措施的全部潜力，提高戒烟的有效性和可持续性。
随着医药卫生体制的改革及药师进一步以患者为中心的角色转变，药师的可及性被视为开展戒烟服务的最重要驱动因素之一。药师和社会药房团队能够通过结合药理学和行为学方法持续提供成本效益高的个体化戒烟服务，提高戒烟率，最终达到减轻烟草和尼古丁依赖以及烟草相关疾病的负担，促进医疗卫生系统的发展、改善全球卫生状况。
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表 1 TGC检测时间程序
时间（t/min） 流速（ml/min） 功能 LC1 LC2 辅助流动相 0.01～0.80 1.00 1.20 2.00 脑脊液样品于LC1中富集 0.81～3.49 1.00 1.20 0.01 目标物在LC1中初步分离 3.50～5.50 1.00 1.20 0.01 LC1与LC2串联，目标物洗脱至LC2 5.51～11.00 1.50 1.20 0.01 目标物在LC2中洗脱分离，清洗泵反向冲洗LC1 
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表 2 脑脊液中测定TGC浓度的精密度与准确度(%)
浓度（ng/ml） 日内（n=5） 日间（n=3） 准确度 RSD 准确度 RSD 225.0 100.31 ± 2.83 2.82 98.80 ± 0.95 0.96 450.0 104.58 ± 2.19 2.09 103.51 ± 2.72 2.63 900.0 106.51 ± 2.06 1.94 101.82 ± 4.28 4.20 64.5 105.04 ± 2.47 2.35 99.01 ± 2.05 2.08
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表 3 脑脊液中TGC在不同温度条件下的稳定性
样品浓度（ng/ml） 室温放置4 h 进样器放置6 h 反复冻融3次 冰冻放置1周 平均浓度（ng/ml） RSD（%） 平均浓度（ng/ml） RSD（%） 平均浓度（ng/ml） RSD（%） 平均浓度（ng/ml） RSD（%） 64.5 68.67 ± 2.93 4.27 65.52 ± 1.52 2.32 65.01 ± 1.43 2.20 68.56 ± 3.06 4.46 225 223.16 ± 5.06 2.27 221.62 ± 2.45 1.11 224.72 ± 4.50 2.00 222.99 ± 5.40 2.42 450 452.44 ± 9.11 2.01 459.04 ± 13.45 2.93 464.03 ± 8.39 1.81 459.68 ± 8.25 1.80 900 885.14 ± 15.09 1.70 881.32 ± 13.36 1.52 888.13 ± 13.80 1.55 899.79 ± 10.13 1.13
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