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根据国际疼痛研究学会（International Association for the Study of Pain，IASP）对疼痛的定义，疼痛是伴随真实或潜在性组织损伤或者根据这种损伤所描述的不愉快的感觉和情感体验[1]。疼痛也是恶性肿瘤的最常见的并发症之一，尤其是在癌症晚期，约有70%的癌症患者会并发疼痛症状，癌症疼痛极为剧烈，严重影响患者的心理与生理，降低其生活质量和生存期[2-3]。目前，阿片受体激动剂吗啡仍是中重度癌痛的一线治疗药物，合成的长效阿片受体激动剂（如羟考酮缓释片）得到越来越广泛的应用。然而，人体对阿片类药物的敏感度个体差异较大，且缺乏剂量标准。众所周知，长期使用阿片类药物有易成瘾性等特点，不当使用易给患者带来严重不良反应[4-5]，如呼吸抑制、便秘、皮肤瘙痒等。
现对1例转移性乳腺癌术后伴癌痛患者的用药治疗过程中，药师对患者的治疗用药进行分析，及时和医师沟通，并对此癌痛患者的治疗进行了用药干预、药学监护及用药健康教育，保证患者的合理用药。
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患者，女性，54岁。于2018年5月24日至上海交通大学附属第六人民医院肿瘤科就诊，主诉“右乳腺癌术后，胸闷、反复咳嗽，胸壁肋骨疼痛剧烈，自服西乐葆后，疼痛仍无缓解”，遂来我院治疗。患者既往史：右乳腺癌术后复发，纵膈转移，曾于2018年4月中旬在肿瘤科给予吉西他滨加顺铂方案化疗。患者曾因反复咳嗽，并出现左侧胸壁肋骨疼痛，于2018年5月4日至肿瘤科就诊，当日肿瘤科医师给予磷酸可待因、羟考酮缓释片、西乐葆口服治疗咳嗽和缓解癌痛。此次癌痛剧烈难忍，来到肿瘤科进一步治疗。
临床诊断：右乳腺癌术后纵膈转移，癌症爆发痛，顽固性咳嗽，全身多发骨转移。
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患者曾因右乳腺癌术后复发，纵膈转移，右胸腔积液，导致胸闷、咳嗽来院就诊，于2018年4月中旬采用GP方案治疗。具体的治疗方法：吉西他滨（GEM）1.3 g静脉滴注，第 1、8 天，并给予胸腔灌注顺铂（DDP）60 mg化疗，化疗进展顺利，化疗后症状消退。
2018年5月4日，患者反复咳嗽，并出现左侧胸壁肋骨疼痛。本院肿瘤科诊断为右乳腺癌术后复发；癌痛综合证；顽固性咳嗽。疼痛评分（NRS 评分）得分5分，提示中度疼痛，临床给予磷酸可待因每次15 mg，口服，每日 3次；羟考酮缓释片每次10 mg，口服，每日2次；西乐葆每次200 mg，口服，每日2次。以上方案为治疗咳嗽和缓解癌痛。
2018年5月24日，患者因反复咳嗽，胸壁肋骨疼痛剧烈，至肿瘤科就诊。临床诊断为癌症爆发痛，顽固性咳嗽，右乳腺癌术后，骨ECT检查诊断为全身多发骨转移。疼痛评分（NRS）评分7分，提示重度疼痛，临床最初处方给予盐酸吗啡片每次10 mg，口服，每日 3次；羟考酮缓释片每次10 mg，口服，每日2次；磷酸可待因每次30 mg，口服，每日 3次，治疗顽固性咳嗽和癌症爆发痛。药师审核处方发现，吗啡类在镇痛同时可发挥强大的镇咳作用，与可待因存在用药叠加，所以提示并建议医生避免重复用药。另外，考虑该患者右乳腺癌术后，全身多发骨转移诊断明确，药师即建议医生给予患者双膦酸盐类药物缓解骨转移引起的疼痛。药师与医师沟通后，医师接受药师的建议，患者处方调整为盐酸吗啡片每次10 mg，口服，每日 3次；羟考酮缓释片每次10 mg，口服，每日2次；注射用唑来膦酸（艾朗）每次4 mg，静脉滴注，1次/3～4周。
此后医师及药师电话随访，该患者自诉咳嗽、疼痛症状好转，NRS评分 1～2 分。
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患者2018年5月24日主诉胸壁肋骨疼痛剧烈，NRS评分7分，属重度疼痛。针对癌症爆发痛，医师增加盐酸吗啡片进行治疗。
根据WHO 的推荐,阿片类药物作为中、重度癌痛患者的疼痛治疗应当遵循首选口服给药、缓释制剂为基础按时给药，即释制剂控制爆发性疼痛，根据疼痛的控制情况个体化调整给药剂量的治疗原则[4]。癌症疼痛诊疗规范（2011年版）指出：在阿片类药物滴定（即采用小剂量其实缓慢加量）时出现爆发痛时，可给予速释阿片类药物对症处理。
药师在审核此患者的用药处方中发现，医师增加盐酸吗啡片治疗癌症爆发痛，同时给予可待因口服治疗顽固性咳嗽。药师认为吗啡亦可在镇痛同时发挥强大的镇咳作用，同时给予可待因，属于相同治疗目的用药叠加；另一方面，两者均为阿片类药物，加大患者用药成瘾性、耐受性及用药依赖。药师及时与医师沟通后，医师接受药师的建议更改了处方。
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非甾体类抗炎药常用于缓解轻度疼痛，或与阿片类药物联合用于缓解中、重度癌痛患者。处理疼痛时非甾体类抗炎药的日限制剂量为：布洛芬2 400 mg/d，对乙酰氨基酚2 000 mg/d，塞来昔布400 mg/d[4]。此病例用法用量符合诊疗规范。患者此次爆发癌痛，疼痛评分提示重度疼痛，遂停用非甾体抗炎类药物，处理患者爆发痛采用吗啡即释片和羟考酮缓释片联用。使用阿片类药物时，由于存在个体差异，阿片类药物无理想标准用药剂量，此时应当根据患者的病情，逐渐调整剂量，以获得最佳用药剂量，使疼痛得到缓解。
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根据乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识，乳腺癌骨转移综合治疗的主要目标是：①预防和治疗骨相关事件；②缓解疼痛；③恢复功能，改善生活质量；④控制肿瘤进展，延长生存期。其中，骨调节药物，双膦酸盐类可以预防和治疗骨相关事件，减少和缓解骨疼痛。研究表明，双膦酸盐类药物对缓解骨转移引起的疼痛具有较好的作用，目前在临床广泛应用。考虑注射用唑来膦酸和其他药物没有配伍禁忌，所以药师建议医生给予患者双膦酸盐类药物辅助镇痛。医生接受药师建议加用注射用唑来膦酸（艾朗），4 mg，静脉滴注，每3～4周1次。疗效满意。
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阿片类药物的成瘾性大，长期使用易产生耐受性和依赖性。其不良反应主要有：便秘、恶心、呕吐、嗜睡、瘙痒、头晕、尿潴留、谵妄、认知障碍、呼吸抑制等。除便秘外，阿片类药物的不良反应大多是暂时性或可耐受的。患者在使用阿片类药物镇痛的同时，应注意预防和处理阿片类止痛药的不良反应。如果患者出现呕吐、恶心等不舒服，可加用止吐药等治疗。如出现便秘等不适，加用乳果糖等药物治疗。另患者需主动向医护人员描述疼痛的程度，采用量表评测等方式评分，以便医护人员了解情况，调整用药方案。
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双膦酸盐类药物是目前常规的治疗骨转移药物，其中，第三代双膦酸盐药物唑来膦酸对破骨细胞活性的抑制作用最强。双膦酸盐可抑制破骨细胞的成熟，并且可以抑制破骨细胞介导的骨吸收作用，从而抑制骨的降解，还可减少和缓解骨疼痛，达到预防与治疗乳腺癌骨转移的目的。
需要注意的是，首次使用双膦酸盐，应该密切监测患者血清电解质水平，重点关注血清钙、磷酸盐、镁以及血肌酐的水平，如血清中钙、磷和镁含量降低，应给予补充治疗。另外，鉴于国内外文献报道，少数患者在长期使用双膦酸盐后有发生下颌骨损伤和肾功能损伤等风险，所以患者在使用双膦酸盐前应进行口腔检查，用药期间注意每日口腔清洁，注意有无下颌骨酸痛、颌骨坏死，尽量避免包括拔牙等口腔手术；用药期间注意有无全身或头面部水肿、肾功能异常，如出现肾功能损伤，应停药并联系医生处理。
目前，在癌症疼痛三阶梯治疗中，对于中、重度疼痛（NRS>4分；VAS>4分），推荐直接使用强阿片类药物治疗。但是阿片类止痛药的疗效及安全性存在较大个体差异，需要逐渐调整剂量，以获得最佳用药剂量。重复用药及药物用法不合理无疑会增加患者负担，影响临床治疗。
本病例中药师针对不合理镇痛用药的医嘱进行干预，对患者进行健康教育后，临床上在药物用法用量、重复用药等问题上有所改善。临床药师对于临床中存在的常见用药问题，及时和医生沟通、讨论，可以增强医生合理用药意识，进一步提高临床合理用药的水平，这是临床药学的重要内容[14]。开展一体化全方位药学服务（药学监护、药学干预、用药咨询）是药师工作的内容和责任，是现代药学服务模式的核心内容。
Pharmaceutical care for a patient with cancer pain after surgery for metastatic breast cancer
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摘要:
目的 通过参与1例癌症疼痛患者的药物治疗和药学监护过程，临床药师参与制订药物治疗方案，并提出合理化用药建议，同时对患者进行健康教育，以减少或避免药物不良反应的发生。 方法 药师通过参与审方、发现问题，对不当处方及时干预，与医生沟通、更改用药方案，对患者进行健康教育等方式，参与患者的药学监护过程。 结果 在药师的干预下，医生更改用药方案，患者接受健康教育，并正确用药，成功地避免了不良反应的发生。 结论 药师通过参与1例转移性乳腺癌术后癌痛患者的药物治疗不当处方的干预，给予患者全方位药学监护，体现了药师在药学监护中的地位和重要性。 Abstract:Objective By participating in the process of drug treatment and pharmaceutical monitoring for a patient with cancer pain, clinical pharmacists participated in formulating drug treatment plans and proposed rational medication recommendations. At the same time, patients were given health education to reduce or avoid adverse drug reactions. Methods Pharmacists participate in the process of pharmacy monitoring of patients by participating in the review of prescriptions, discovering problems, intervening in time for improper prescriptions, communicating with doctors, changing medication plans, and providing health education to patients. Results Physicians accepted the suggestions of pharmacists and modified the medication regimen. The patient's condition improved. Conclusion The pharmacist participated in the intervention of an improperly prescribed medication for a patient with metastatic breast cancer postoperative cancer pain, and gave the patient a full range of pharmaceutical care, which reflects the importance of the pharmacist in pharmaceutical care. -
Key words:
- pain /
- analgesics /
- pharmacist /
- pharmaceutical care
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甲巯咪唑（MMI）为硫脲类抗甲状腺药物（ATD），是治疗甲状腺功能亢进症的一线药物，其常见的不良反应为过敏性皮肤反应，一般较轻微，罕见的不良反应有血液系统异常（如全血细胞减少）和肝损伤等，若未及时治疗可危及生命。全血细胞减少是指患者未接受过放、化疗，至少连续2次外周血三系细胞数量均低于正常值，即WBC<4.0×109/L(ANC<1.5×109/L)、RBC<3.5(3.0)×1012/L或Hb<110(100)g/L、PLT<100×109/L[1]。据报道，ATD致全血细胞减少的发生率在日本约为0.01%[2]，在我国约为0.04%[3]，同时合并肝损伤就更为少见。笔者对1例甲巯咪唑致全血细胞减少及肝损伤患者进行病例分析，为治疗该类患者提供用药参考。
1. 病例资料
患者女，30岁，54 kg，因“发热、咽痛、乏力3 d”于2019年10月6日入院。患者6个月前无明显诱因出现怕热多汗、多食易饥、易怒、心悸、失眠症状，7月25日查甲状腺功能：FT3 31.55 pmol/L，TT3 7.38 nmol/L，FT4 85.15 pmol/L，TT4 260.5 nmol/L，TSH<0.005 mIU/L，甲状腺球蛋白抗体（TgAb） 267 IU/ml，甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb） 72.4 IU/ml；肝功能、血常规正常；甲状腺摄碘率：3 h 46.1%，6 h 67.7%，24 h 71.2%；诊断为甲状腺功能亢进症，予甲巯咪唑片10 mg/次，3次/d。9月2日复查甲功：TSH 0.0014 mIU/L，FT3 7.17 pmol/L，FT4 22.51 pmol/L，Anti-TSHR 7.57 IU/L；血常规正常；肝功：ALT 95 IU/L，AST 53 IU/L；予复方甘草酸苷片（含甘草酸苷25 mg）1片/次，3次/d保肝治疗。10月3日患者出现发热、咽痛伴乏力，最高体温40 ℃，自行服用对乙酰氨基酚片0.75 g/次，2次/d。10月5日患者病情无好转，于本院急诊科查血常规：WBC 0.56×109/L，NEUT 0.031×109/L，Hb 94 g/L，PCT 16.24 ng/ml，立即停用甲巯咪唑，予莫西沙星、头孢哌酮舒巴坦、重组人粒细胞刺激因子等治疗1 d，复查血常规：WBC 0.64×109/L，NEUT 0.009×109/L，Hb 97 g/L，为进一步治疗收治入院。患者无心、肝、血液系统疾病史，无药物过敏史，无低碘区居住史。
入院查体：T 40.4 ℃，P 106次/min，R 20次/min，BP 133/68 mmHg；皮肤及巩膜轻度黄染；咽部黏膜充血，扁桃体Ⅱ度肿大、脓性分泌物附着；甲状腺Ⅰ度肿大、质软、无压痛、未扪及结节；右下肢散在黄豆大小皮肤破溃。
入院诊断：甲状腺功能亢进症，中性粒细胞缺乏，化脓性扁桃体炎。
2. 住院期间主要临床信息及药物治疗经过
该患者在本院住院治疗期间的主要临床信息及药物治疗经过详见图1。
3. 讨论
3.1 甲巯咪唑致全血细胞减少及肝损伤的关联性评价
疾病方面，甲亢和严重感染性疾病均可致全血细胞减少。患者出现典型甲亢症状约3个月后开始口服MMI治疗，用药前血常规正常，服药后FT3、FT4降至正常，可排除甲亢导致的全血细胞减少。患者初诊时严重中性粒细胞缺乏、轻度贫血，入院第5天PCT、hsCRP下降明显，仍发展为三系细胞减少，当感染治愈后中性粒细胞未恢复至正常值，可排除严重感染性疾病导致的全血细胞减少。药物方面，无复方甘草酸苷片各组分致全血细胞减少的报道，虽有甘草合剂致血小板减少的个案，但二者关联性不明确[4]。日本一项50 385例的回顾性研究发现，MMI致全血细胞减少的中位时间为41 d（32～97 d），累计剂量为1 200～2 109 mg，但发病机制尚不明确，可能与ATD致中性粒细胞缺乏的机制重叠，当严重的粒细胞缺乏不及时干预可发展为全血细胞减少[2]。患者服用MMI 71 d，累计剂量为2 130 mg，根据Naranjo评估量表患者得分情况如下：该ADR先前有结论性报告（1分）、该ADR是在使用MMI后发生（2分）、存在客观证据证实该ADR与MMI有关（1分），总分4分，故患者全血细胞减少可能与MMI相关。
药物性肝损伤为排他性诊断，患者无肝病史、嗜酒史，经辅助检查可排除甲亢、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、脂肪肝、肝脏占位及胆囊结石导致的肝损伤，故考虑药物因素可能性大。MMI致肝损伤大多发生在用药12周内[5]，主要为胆汁淤积型，其次为肝细胞损伤型和混合型。本例肝损伤首先表现为AST和ALT轻度升高，虽服用复方甘草酸苷片仍出现黄疸，TBIL>5ULN，R值=1.74，为胆汁淤积型重度肝损伤[6], 根据RUCAM量表患者得分情况如下：首次服用MMI 39 d后出现肝脏生化学检查异常（2分）、排查其他原因（2分）、MMI说明书中有肝毒性报告（2分），总分6分，故患者肝损伤很可能与MMI相关。
3.2 甲巯咪唑的停药指征
甲亢患者ATD疗程一般为12～18个月，但当ANC≤0.5×109/L[7]（或ANC<1.5×109/L[8]），或转氨酶>3 ULN或持续升高，或出现黄疸时应停药。患者入院时NEUT 0.009×109/L，皮肤及巩膜可见黄染，因此需立即停用MMI。由于ATD致粒细胞缺乏可能在再次服药时出现，且ATD之间有交叉反应，不宜换用另一种药物，后续可采用放射性131I或外科手术治疗。
3.3 全血细胞减少伴发热的药物治疗
3.3.1 抗感染治疗
患者10月6日NEUT 0.01×109/L，危险度分层为高危，宜采取降阶梯抗感染的策略，初始方案须覆盖铜绿假单胞菌等严重G-菌[9]。患者使用美罗培南4 d，体温波动于39.5 ℃，扁桃体I度肿大，PCT 0.31 ng/ml，评估抗感染效果不佳。由于患者右下肢皮肤破溃未愈合，不排除该处为感染灶之一，因此，临床药师建议联用万古霉素加强抗金黄色葡萄球菌等G+菌力度，于用药48 h后监测谷浓度以确保万古霉素达有效治疗浓度（10～15 mg/L）。患者经美罗培南联合万古霉素抗感染5 d后，体温下降至36.8 ℃，生命体征平稳，选用头孢哌酮舒巴坦行降阶梯治疗。
3.3.2 升白细胞治疗
临床上通常使用粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）以降低化疗药物引起的粒细胞缺乏者的感染风险，但二者未被批准用于非化疗药物导致的粒细胞缺乏症。GM-CSF用于ATD诱导的粒细胞减少缺少文献报道，且可引起血小板下降。多数作者主张在严重粒细胞缺乏或预后不佳的重症患者中使用G-CSF，以帮助其度过危险期[3, 10]。一项Meta分析表明，G-CSF可有效缩短亚洲人群ATD致粒细胞缺乏的恢复时间[WMD=−3.16 d(95%CI：−4.58～−1.74，P=0.000)][11]。因骨髓中成熟中性粒细胞约2.5×1012个，而原始粒细胞分化为成熟中性粒细胞需7～14 d，故使用G-CSF后，中性粒细胞绝对值（ANC）曲线呈双峰形。首先，G-CSF促进骨髓中成熟粒细胞向外周血释放形成第1峰，由于新的成熟粒细胞未生成，此时不宜停药；其次，G-CSF刺激骨髓粒系造血祖细胞加速增殖、分化、成熟和释放，使ANC降至最低点后再次逐渐上升形成第2个峰[12]。根据CTCAE5.0标准，患者为中性粒细胞减少4级，使用G-CSF 150 μg/d 4 d后，ANC曲线第1个高峰不明显，可能与药物剂量不足或骨髓长时间被抑制有关。G-CSF升高ANC呈剂量依赖性，一般给药剂量为300 μg/d或5 μg/(kg·d)，重症患者可根据临床效果增加剂量[13-14]，在G-CSF治疗无效时使用小剂量泼尼松可有效升高ANC水平。由于糖皮质激素可抑制免疫反应，患者当前感染严重，因此，临床药师建议将G-CSF的用量增至300 μg/d，同时警惕肌肉、骨骼疼痛等ADR，糖皮质激素仅在G-CSF治疗无效后且在足量抗菌药物的前提下慎重使用[15]。ANC<0.1×109/L是公认的预后不佳的因素之一，可作为G-CSF的停药指征[16]。2015版《临床用药须知》指出，严重感染伴粒细胞减少者，ANC≥1.0×109/L时停用G-CSF。本例患者的ANC经第一个高峰后升至1.593×109/L，此时感染已控制，予以停用G-CSF，合理把握了停药时机。
4. 小结
全血细胞减少合并肝损伤是ATD罕见的严重不良反应，早诊断、早治疗则预后良好，否则可能继发严重感染从而威胁生命。因此，如何防范并及早发现上述不良反应，需临床药师做好用药教育：①建议患者监测血常规，在治疗初期前3个月每周1次，维持治疗期间每月1次，当WBC<4.0×109/L但ANC>1.5×109/L时，通常不用停药，可服用维生素B4等升白细胞药物。②提醒患者服药期间若出现咽喉疼痛、口腔炎、发热等症状，应立即就诊，并告知医生正在服用ATD。③建议患者在治疗初期的前3个月，每月监测1次肝功能，若出现厌食、上腹部疼痛、黄疸等症状时，应立即就诊。
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