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脂质体是包封药物纳米载体的理想选择[1]，它可以提高被包载物质溶解度，增强物质的稳定性，减少外周不良反应发生，且自身无毒。在肿瘤疾病治疗中，依赖高渗透长滞留(EPR)效应的假设，基于病变区域的组织结构、生理功能和正常组织间的差异，脂质体可使药物输送至肿瘤组织富集，更好地发挥治疗作用[2]。但是，基于EPR效应的纳米制剂在实体瘤内转运的靶向效率仍面临很多质疑[3]，所有纳米颗粒(包括脂质体在内)仅有0.7％(中位数)的注射剂量被递送至实体瘤，面临脱颗粒困难、药物释放缓慢等问题[4]。因此在脂质体载体的研究中，针对内源性刺激因素pH[5]、氧化还原反应[6]和酶等[7]，外源性刺激因素温度变化[8]、磁场[9]、光等[10]，研究者开发出基于刺激响应以及具有主动运输功能的靶向脂质体，以期在目标部位高效、可控地释放运载药物，提高脂质体的靶向性并增强细胞毒性[11]。
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活性氧自由基(ROS)包括自由基、离子或分子，因在它们的最外层电子中具有单个未配对的电子，所以ROS具有很高的反应活性[12]。ROS的形式有：①游离氧自由基：超氧化物(O 2·–)，羟基自由基(·OH)，一氧化氮(NO·)，有机自由基(R·)，过氧自由基(ROO·)，烷氧基自由基(RO·)，噻吩基自由基( RS·)，磺酰基(ROS·)，巯基过氧自由基(RSOO·)和二硫化物(RSSR)；②非自由基ROS：过氧化氢(H2O2)，单态氧(1O2)，臭氧/三氧(O3)，有机氢过氧化物(ROOH)，次氯酸盐(HOCl)等。内源性ROS主要来自于线粒体有氧呼吸中的电子传递链和黄嘌呤氧化酶、脂氧合酶、细胞色素P450、NADP氧化酶等[13]。
一方面，ROS通过直接与蛋白质、转录因子和基因反应并修饰其结构来调节其功能，从而调节许多信号转导途径。同时ROS还参与信号细胞的生长和分化，调节酶(如核糖核苷酸还原酶)的活性，通过刺激细胞因子的产生来介导炎症反应，并消除病原体和异物。另一方面，ROS与生物分子(包括DNA，蛋白质和脂质)具有高度反应性，可能导致这些生物分子的氧化修饰并改变功能。 ROS水平的轻度升高可能会导致细胞瞬时改变，而细胞中ROS的严重升高则可能导致不可逆的氧化损伤，从而导致细胞死亡[7]。ROS具有广泛的致病作用，癌症、心血管疾病和神经系统疾病均显示出ROS参与的有力证据[14]。针对肿瘤的化学治疗、放射治疗大多是通过促进ROS的产生及聚集，进而对肿瘤细胞产生杀伤作用[15]。而肿瘤组织为了规避过度氧化应激对自身造成伤害，会“战略性”地调整多种抗氧化酶并广泛利用代谢途径提供的抗氧化分子(如GSH和NADPH)来中和并清除ROS[16]。
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有研究显示，癌细胞的ROS浓度(100 μmol/L)大约比正常细胞(20 nmol/L)高2个数量级[17]。ROS响应型脂质体是基于ROS 在肿瘤微环境中高表达的特点而制备。研究者通过化学合成方法在磷脂上键合硫醚[19]、硼酸酯类[20]、二茂铁[21]等特殊结构对磷脂进行修饰，当制备的脂质体到达肿瘤部位后，在ROS的氧化作用下其脂质膜结构发生变化，实现包载药物的释放。此外，也可在脂质体处方中直接加入适量含不饱和碳碳键的磷脂[10，24-25]，如L-α- 卵磷脂 (Egg PC)、1,2-二-(9Z-十八烯酰基)-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)、1,2-二亚油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(18:2 (Cis) PC)等，不饱和碳碳键可与ROS发生反应引发脂质膜结构的改变，达到释放药物的目的。
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与其他ROS响应型化学结构相比，硫醚显得最简单有效，且具有更高的应用潜力。在ROS氧化作用下，硫醚结构将转变成亚砜和其他砜类[18]。Du等[19]通过化学合成方法开发出新型的硫醚磷脂酰胆碱(S-Pcs)，再与DSPE-PEG2000和胆固醇混合，制备出ROS响应型隐形脂质体(S-LPs)。采用硫酸铵梯度法将模型药物阿霉素(DOX)包入脂质体，得到载药脂质体(DOX/S-LPs)。在考察ROS敏感性和DOX响应释放时，S-LPs表现出很好的ROS敏感性反应。当H2O2浓度在1～10 mmol/L范围内，包封DOX能够得到有效释放。在细胞毒性和体外抗肿瘤作用研究中，空白脂质体未表现出对L929细胞的毒性；以MCF-7和A549为靶细胞，DOX/S-LPs表现出比DOX/LPs更显著的抗癌效果。再以荷瘤4T1小鼠为模型考察体内的抗癌作用，通过测量小鼠体重及肿瘤体积、重量进行分析，DOX/S-LPs具有比传统隐形脂质体更高的抗癌效果。ROS响应型硫醚脂质体作为新型的药物载体具有很强的应用潜力。
Lou等[20]利用硼酸酯类化合物开发出包含合成脂质1的H2O2响应型脂质体。他们先将对H2O2敏感的芳基硼酸酯头基团与DOPE相连得到合成脂质1，再将脂质1与PC混合制备脂质体。当脂质体与H2O2接触后，一个氧原子将插入芳基硼酸酯头基团的碳硼键中间，经预先设计的自毁连接键反应即可释放出DOPE。由于自身结构的特异性，DOPE具有不同大小的头尾体积，无法维持脂质体双层膜稳定性，脂质体结构遭到破坏，使包载的药物释放。该实验选择脂溶性荧光染料尼罗红来考察脂质体响应释放特性。尼罗红可在脂质体双分子层中溶解并发出荧光，而当其释放到水相或析出时，荧光即被淬灭。因此，尼罗红不但可以用来模拟非极性药物的性质，还可以根据荧光强度的下降跟踪药物释放过程。在分析实验中，当加入H2O2后，荧光强度出现即时下降。且在脂质体中，荧光强度下降表现出对合成脂质1含量依赖性。当脂质1含量为25%时，荧光强度下降约5%；当脂质1含量升至50%时，荧光强度下降增至约25%；当脂质1含量达到75%时，荧光强度急剧下降至约40%。进一步检测发现，不同脂质1含量的脂质体可在5 min内得到完全释放，为脂质体可作为刺激响应性药物释放载体提供了有力证据。
Tomer等[21]利用二茂铁修饰的磷脂制备了一种载药脂质体，不仅可以表现出H2O2响应释放特性，而且能够将化疗药物靶向输送至肿瘤部位。二茂铁是一种性质稳定且无毒的金属有机络合物，具有明确的外球面电子传递机制[22]。首先将DSPE与二茂铁乙酸经直接偶合反应得到氧化还原活性磷脂，再加入其他原料制备出包含模型药物阿霉素的氧化还原活性脂质体，同时制备了不含二茂铁结构的非氧化还原脂质体作对照。作者将脂质体与HeLa细胞共培养5 h后，清洗细胞，成像。在590 nm处观察细胞内阿霉素荧光信号，荧光信号强弱能够反映出阿霉素经脂质体氧化还原响应释放后被细胞摄取的程度。结果显示，氧化还原活性组光信号强烈，而非氧化还原活性组信号几乎可以忽略，证明了新建释放载体的氧化还原释放机制。通过流式细胞技术检测两种脂质体对癌细胞响应的特异性，他们发现用氧化还原活性脂质体处理的癌细胞(HeLa)显示的荧光信号比非癌细胞(MRC-5)高整整一个数量级。
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光动力疗法(photodynamic therapy，PDT)是利用光动力效应进行疾病诊断和治疗的一种新技术。当特定波长的激光照射时，被组织吸收的光敏剂受到激发把能量传递给周围的氧，生成活性很强的单态氧(1O2)，后者和相邻的生物大分子发生氧化反应，产生细胞毒性作用，进而导致细胞受损乃至死亡。
考虑到肿瘤微环境中ROS水平的不确定性，结合PDT疗法中外界光刺激在空间和时间上的灵活性优势，研究者开发出光触发ROS脂质体。将光敏剂、化疗药物包载于处方中含不饱和磷脂的脂质体中，这种同时包载光敏剂与化疗药物的光触发ROS脂质体[23]通过EPR效应到达肿瘤病变组织。于肿瘤部位给予外界光刺激，光敏剂激发产生大量1O2，氧化不饱和磷脂，破坏脂质膜稳定，实现化疗药物可控释放。
Fuse等[24]以DSPC、DOPE等为膜材制备出包载水溶性光敏剂他拉泊芬钠和模型药物钙黄绿素的光响应脂质体。作者发现当给予脂质体近红外光照射后，模型药物在短时间会从脂质体内部大量释放，5 min就达60%左右。进一步研究显示，药物释放量与不饱和磷脂DOPE的量呈正相关性，缺乏DOPE的脂质体(DOPE 0%)在近红外光照射下释放较少，10 min达 (18.7±1.0)%，，30 min达(25.7±0.4)%。而更多的药物可从含有5%或10% DOPE的脂质体释放，5 min 达(61.1±3.1)%，DOPE 5%；5 min 达(84.3±1.8)%，DOPE 10%。再将钙黄绿素换成抗癌药物吉西他滨制成类似脂质体，在被近红外光照射后，吉西他滨5 min可从脂质体中释放(65.6±16.2)%，10 min释放(81.2±11.4)%。作者利用EMT6/P乳腺癌细胞系评估含吉西他滨和他拉泊芬钠的近红外光响应脂质体的细胞毒性作用，光照组细胞分别存活率< 5%和(1.7±2.5)%；无光照组细胞分别存活率<90%和(94.9±23.1)%。
Luo等[10]以卟啉磷脂(porphyrin-phospholipid，PoP)、不饱和磷脂DOPC、DSPC、胆固醇等为原料制备的一种NIR响应脂质体，以DOX为模型药物。在665 nm近红外光照射下研究脂质体的响应释放，当DOPC摩尔含量为2%时，DOX释放50%所需要时间仅为61 s，比不含DOPC的脂质体快11.6倍。增加DOPC含量可促使DOX更快释放，当DOPC含量达到5%，DOX释放出50%仅需43 s。磷脂的饱和度越高越能更快的促进释放，在近红外光下，分别含18∶2(cis)PC(4个不饱和键)、 18∶1(cis)PC(2个不饱和键)的不同脂质体释放50% DOX所需时间依次为31、46 s。作者采用双肿瘤模型评估光疗诱导DOX积累，经近红外光照射后，DOX在光照组肿瘤部位积累量是非光照组的5.6倍。作者利用载MIA PaCa-2荷瘤小鼠评价脂质体抗肿瘤效果，在给予6 mg/kg注射剂量后，光照组(DOX-POP+laser)明显优于无光照组(DOX-PoP alone)，两组小鼠的中位存活天数分别为80.5、22.5 d，P<0.001。
Zhao等[25]报道了一种由近红外(NIR)激活，同时包载奥沙利铂羧酸(HOC)和Fe3O4的1O2响应型脂质体(RALP @HOC @ Fe3O4)。在该脂质体处方中，甲基菁染料(cypate)作为NIR响应光敏剂，其与聚乙二醇通过对酮缩硫醇基团接合形成聚合物mPEG-TK-Cy，在808 nm激光照射下可促进1O2的产生。蛋黄L-α磷脂酰胆碱(egg-yolk L-a-phosphatidylcholine，EPC)的脂链中包含的不饱和碳碳双键可被1O2氧化裂解。当脂质体通过EPR效应进入肿瘤组织后，给予外界近红外光照射，光敏剂激发产生的单态氧(1O)使EPC中不饱和双键氧化，脂质体双层膜结构通透性改变，释放出奥沙利铂羧酸和Fe3O4纳米粒。奥沙利铂羧酸能与谷胱甘肽(GSH)反应，转化为奥沙利铂，同时促进H2O2生成。Fe3O4纳米粒中Fe2+与H2O2发生芬顿反应生成羟基自由基(·OH)，这是一种在肿瘤治疗中发挥关键作用的ROS，它不仅可以促进脂质体裂解，还可对肿瘤细胞DNA造成严重损伤，使抗肿瘤效果得到增强。
此外，当光响应ROS脂质体处方中没有加入不饱和磷脂时，由光敏剂激发产生的1O2可通过氧化胆固醇改变脂质膜的通透性，促进包封药物的释放[10]。Carter等[26]制备了一种以鞘磷脂(SPM)、pyro-lipid(卟啉磷脂的一种，化学键合pyropheophorbide-a)、胆固醇为原料的光响应ROS脂质体，包载药物为伊立替康(IRT)。作者在血清液中研究其药物释放特性，结果表明经665 nm近红外光照射后，脂质体在60 s内就可释放出大部分IRT。当给予激光照射时释放开始，照射停止时释放终止。进一步的裸鼠单耳荧光成像也证明了IRT的快速释放与激光照射处理有关。在随后进行以荷PaCa-2异种移植瘤裸鼠为模型的抗肿瘤研究中，他们发现实验组(IRT-PoP+laser)治愈率可达80%，其余各组中位存活天数分别为29(IRT-PoP alone)、42(empty PoP+laser)、18(free IRT)、17(Saline)d。
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脂质体因能提高包载药物的溶解度，减少不良反应等诸多优点，在众多领域得到广泛的应用。在治疗实体瘤的药物研究中，因为EPR效应的存在，脂质体可以作为良好的药物载体，促进药物在肿瘤部位积聚。尤其是结合肿瘤特殊微环境和外界刺激而进行的刺激响应型脂质体的研究，可获得更加安全、高效的治疗效果，实现肿瘤治疗的精准可控释放。ROS响应型脂质体可实现药物在肿瘤部位的集聚，并对肿瘤组织内部ROS高水平表达做出响应，使药物在发病局部释放。与光动力疗法结合后，可以进一步克服微环境中ROS表达水平不可控的特性，结合光具有的时空灵活性，可以快速高效的实现精准治疗。尽管如此，脂质体并不会因为EPR效应而完全进入肿瘤组织发挥作用，循环至人体其他部位的脂质体可能存在潜在的风险。不饱和磷脂在空气中容易被氧化，因而对制备所得脂质体的保存条件要求较高。光敏剂在高剂量时在激光照射下具有光毒性，如果不能快速清除，当暴露在阳光下时，光毒性还可能长时间存在，因此光敏剂的剂量调整也是需要关注的重要环节。
Application progress of ROS-responsive liposomes in anti-tumor research
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摘要: 活性氧自由基响应型脂质体是基于肿瘤微环境中活性氧自由基（ROS）高水平表达的特点而制备，可使包载药物在肿瘤部位精准释放。在外加光敏剂后，能进一步增强脂质体中药物的可控性。Abstract: Reactive oxygen species（ROS） responsive liposomes are prepared based on the high level of ROS expression in the tumor microenvironment, enabling precise drug delivery to the tumor site. With the addition of photosensitizer, the controllability of drugs in liposomes can be further enhanced.
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Key words:
- reactive oxygen species /
- liposomes /
- tumor /
- photosensitizer
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目前，大健康已上升为国家战略。近年来，为应对SARS、禽流感等疫情，中医药发挥了重要作用，民众对其接受度越来越高[1]。特别是在此次新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情防控战中，中医药更是大放异彩，备受瞩目[2]。中医药具有“简、便、廉、验”的优势，防疫中药大健康产业快速发展，产品具有广阔的市场前景。本文就有关情况作简要综述，并提出建议和对策供参考。
1. 产品品类及应用
1.1 药膳
药膳是根据中医药理论，选择与病症相符的药食两用之品经烹饪加工制成的膳食[3]。由于药膳所用食材性味与方药相应，且能改善方药苦涩之感，接受度高，可促进肠内分泌细胞（EECs）分泌多种脑肠肽，提高吸收率，增加耐受性[4]。如清肺排毒汤配方中生姜、山药、茯苓是药食两用之品，可作为药膳原料添加应用[5]。药膳食疗研究会根据COVID-19病程阶段、证型及患者体质状况的不同，制定3期11型43款药膳调理方案，涵盖汤、粥、羹、糕、饼等各类膳食，满足不同人群的需要[6]。对气虚、阳虚等病毒易感体质人群，双花固元防疫汤有扶正固本的效果[7]；对高热患者，用石膏粳米汤徐徐饮之，有“祛邪不伤正、清热不伤胃”之功[8]。另外，中药也可作为其他食用形式，如茯苓饼健脾、龟苓膏润肠、薄荷糖利咽、山楂片消食、葛根粉除烦等，可根据个人体质与防治需求配合食用[9-10]。
1.2 代茶饮
代茶饮是指在中医理论指导下，选择药用植物的花、叶、根等原料直接泡用，或将单味中草药或复方与茶叶（或不含茶叶）加以调配，制作成粗末茶、块状茶、袋泡茶等，以沸水冲泡或加水煎煮后饮用，达到防治疫病、病后防复、养生保健之目的[11]。COVID-19期间，各地发布的中医药防治方案中，共推荐了18个中药代茶饮，主要采用解表药（如防风）、清热药（如金银花）、祛湿药（如薏苡仁）、化痰止咳平喘药（如苏叶）、补气药（如黄芪）、补阴药（如麦冬）、理气药（如川楝子）等，如北京市防控方案推荐的茶饮方为麦冬、太子参、菊花、藿香、苏叶等[12]。研究发现，薛氏五叶芦根汤的多种活性成分可与COVID-19 相关靶标结合，主要涉及Mpro、ACE2等靶标蛋白，通过多种生物学途径发挥调控作用[13]。此外，具有清热解毒、利咽功效的凉茶等饮品大多含夏枯草、金银花、菊花、木蝴蝶等中药成分，如金银花露，可用来缓解咽痛、咳嗽等疫病热毒之症，菊花露可消除头痛眩晕，目赤肿痛等疫病之症[14]。
1.3 消毒剂
消毒剂主要选用芳香化湿、燥湿祛风、清热解毒类中药，采用熏蒸法或制成消毒片、空气清新剂、液体制剂、气雾剂等，将中药活性成分释放到空气中，对周围环境微生物起到消杀作用，具有不良反应少、安全系数高、方便易用的特点，与紫外线、空气消毒机、化学消毒剂相比，还有作用持久、芳香宜人、对人体无害、对物品无腐蚀作用等优势。现代药理学证明，艾叶挥发油对金黄色葡萄球菌、带状疱疹病毒等病原体有明显抑制作用，苍术挥发油对枯草芽孢杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等致病菌有明显抑制作用，苍术黄酮类成分对甲型H3N2、H5N1和乙型流感病毒有杀灭作用。有报道，疫情期间医院和社区用艾草、苍术等中药熏蒸，效果良好[15]。SARS期间，用苍术烟熏等方法对医院进行日常消毒，COVID-19期间，用艾条烟熏等方法进行空气消毒，均收到较好效果[16-17]；以艾叶、藿香、苍术、丁香、丹皮、金银花等提取物制成的电蚊片，空气消毒杀菌率78.18%，效果优于艾条组、甲醛组和电子灭菌灯组[18]；用丁香、艾叶、苍术、白芷、石菖蒲等制成液态消毒剂， 空间喷雾60 min时对空气中细菌、霉菌等微生物的清除率为71.8%和87.8%，效果优于84消毒液[19]；齐会玲等[20]将艾叶、苍术、佩兰、桂枝、藿香等组方煎汤，利用加湿器释放药液持续消毒1 h，空气中菌落数与消毒前相比明显减少， 且消毒效果可维持6 h；以野菊花、厚朴、苍术、金银花、牛蒡子、辛夷等中药水提液制成的气雾剂，喷雾粒小、容易扩散、分布均匀，其体外有直接抗柯萨奇病毒CBV3、CBV5的作用，可降低上呼吸道感染发病率[21]。
1.4 香囊
香囊是采用含芳香易挥发成分的中草药制成的便于悬挂或佩戴的用品，其释放出的活性成分可通过口鼻、肌肤、毛窍等途径进入体内，达到扶助正气、芳香辟秽、祛湿化浊、预防疫病的功效[22]。在SARS、H1N1、COVID-19等疫病流行期间，各地在制定防控方案时，很多将佩戴香囊作为预防措施推荐使用，其多用苍术、藿香、佩兰、薄荷等，佐以石菖蒲、冰片等开窍醒神，黄芩、菊花等清热解毒，白术、陈皮等健脾益肺[23-28]。研究证实，香囊藉由其组方中药所含活性成分发挥作用，如石菖蒲含挥发油、聚炔类化合物、半萜糖苷等多种活性成分，苍术含挥发油等多种活性成分，白芷含挥发油及香豆素等多种活性成分。这些成分对易引起人体恶心、呕吐、食欲下降等疫病症状的大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、伤寒杆菌等致病菌有抑制作用，对流感病毒、RSV具有杀灭作用[29]。研究发现，通过将辟秽防感香囊置于儿童胸前、贴身衣物、枕边，可以不同程度的增加血清IgA、IgG、IgM水平，对流行性感冒、病毒感染性疾病有一定预防和辅助治疗作用[30-31]。现代研究认为，香囊释放出的芳香类活性成分在口鼻周围形成高浓度的微环境，可持续刺激呼吸道黏膜产生抗体，增强对病毒和细菌的免疫作用，从而发挥防治疫病作用[32]。
1.5 药浴
药浴是基于中医理论，将单味中药或复方煎煮所得药液加入温水中，通过对患者全身或局部的浸渍，采用淋洗、坐浴、浸泡、擦洗等方式作用于体表，发挥发汗解表、调和气血、排瘀解毒等功效，发挥祛除病邪、防治疫病的效果[33]。药浴疗法适用于疫病初期的发热等全身不适症状，与口服用药相比，所用药物与剂量可根据病情变化及时调整，且药物接触面积大、吸收利用率高、起效迅速、安全便利、毒副作用小、易推广使用，尤其适合儿童及不方便口服给药的患者。临床上将黄芪、白芷、荆芥、防风等组成药浴复方，可提高儿童机体免疫力，减少反复呼吸道感染[34]；将患儿手、足、臀部等皮疹较多的位置浸泡在由苦参、大黄、苦地丁、薄荷、艾叶、板蓝根、大青叶、金银花、连翘等组成的药液中，能有效治疗小儿手足口病[35]。余俏俏[36]将69 例外感发热患儿随机分为对照组（口服小儿柴桂退热颗粒和复方氨酚甲麻口服液）、全身浴组和足浴组，比较治疗48 h患儿的体温变化起效时间、证候积分、解热时间、每日最高体温及差异、治疗后体温曲线下面积等指标，表明中药全身浴、足浴对小儿外感发热（风寒型）具有确定的退热疗效，可缩短解热时间；中药全身浴联合常规治疗可提高退热有效率，降低患儿的热峰，减小患儿体温曲线下面积，减少退热药应用次数。药浴疗法既克服了小儿服药不便难题，易被患儿和家长接受，又可减轻退热药物依赖和过量使用，对儿童疫病引起的高热方便易行。
1.6 中药口罩
防疫口罩系采用芳香辟秽祛浊、清热解毒祛湿类中药研末制成药囊，并将其置于口罩夹层内，通过佩戴起到防护疫病的作用。对吸入的空气进行滤过消毒，合乎“虚邪贼风，避之有时”的预防理念；且释放的活性成分作用于迎香穴及鼻腔黏膜，调动机体阻御外邪，体现“正气存内, 邪不可干”的治疗原则。韩英豪等[37]研究表明，以玉屏风散和苍耳子散为主方制成的中药口罩具有益气固表、温阳通窍之功，治疗肺气虚寒型变应性鼻炎总有效率达93.33%，远高于活性炭对照组（总有效率33.33%）；还有报道，用白芷、防风、辛夷、薄荷制成的中药通窍口罩, 能不同程度缓解各疗程患者症状，症状评分、总有效率、减少用药率、满意度均明显改善[38]。口罩佩戴不受时空限制，简便易替换，还能安全有效防御外界寒气、尘霾、微生物等外邪或异气侵袭，适合大规模快速推广应用。
1.7 其他新型产品
目前，还出现许多新型中药防疫产品，既有防疫贴、电香薰液或香薰片等单个产品，也有储药盒、防疫包等组合产品，可满足不同群体、不同场合的多元化需求。如新型中药抗病毒防疫贴，主要借鉴了中药贴敷疗法，选用苍术、羌活、金银花、白芷、草果、石菖蒲、艾叶、冰片、香料等配伍制成药料，将载药布或载药棉两面涂布药料，贴在穴位或特定部位，经刺激穴位或透皮吸收以发挥调节经络气血与脏腑功能，达到防治疫病的效果。另外，采用芳香辟秽类中药，如艾叶、苍术、白芷、降香、川芎、石菖蒲、白术、佩兰和薄荷等，经加工提取后制成具有防疫效果的电香薰液或香薰片，借鉴电蚊香技术，通过电加热方式，将中药活性成分缓慢挥发到空气中，对周围环境进行消杀。该产品无明显浓烟，有芳香气味，且使用灵活、时间可控、适应性好，适用于各种场所的空气消毒。此外，组合产品如家用车载储药挥发盒，其结构中有加热部件的夹层空间、放置不同中药药包的置物空间及利于活性成分挥发的网状结构上盖，具有操作简单、安全方便和实用性高等特点。还有，内设功能分区的中药防疫包，可分类摆放内服的颗粒剂及外用的香囊、香薰和口鼻喷剂、口罩等，便于收纳多样化的防疫产品，亦较适合短期出差等外出携行需求。
2. 问题与对策
2.1 找准需求定位，研制防疫精品
目前，部分产品存在制作工艺简单粗放、低水平重复的问题，产品的种类、口感、气味或舒适度等方面与现代制剂工艺技术结合得不够。如中药茶饮尚停留在直接冲泡或煎煮阶段，与自古以来的制茶工艺并无不同，其实现代饮料制备工艺相当完备，完全可以做出“金银花露”式的防疫饮品，其易存储、标准化、大批量投放到市场，可短时间内满足大批量人群开盖畅饮的需求。因此，要善于结合新技术、新方法、新思路，满足多元化需求，打造产品特色及品牌效应。如研发中药防疫饮料、罐头、糖果、零食、糕点等，多元化满足儿童等群体的食用需求；可研制含香无烟、可湿化空气的防疫香薰片、液或气雾剂、中药香包、香皂、挂件、香水等，用于改善家居或车内微环境，也可用于卧房、餐厅、会议室、电梯等不同场所的防控需求；研制可在耳、鼻、额头等部位涂抹具有防疫功效的中药香膏、精油等制剂或喷雾剂，满足上班族和口服不便者等群体的需求；还可设计制作含有中药配方药液或者提取物的中药口罩、药枕、香薰、加湿液等，满足居家、出行、办公等需求。
2.2 注重安全评价，加强规范引导
在关注产品有效性的同时，产品的安全性亦应受到重视。目前对这类产品的毒理和安全性评价研究的不多，大多是针对中药本身的毒性和组方用药时是否违反“十八反、十九畏”等配伍原则。应重点关注与现代医学技术相结合，通过开展实验研究及人体试用体验，结合质量控制、药理分析、毒理安全、疗效评估与验证等研究，规范化诠释产品毒性内涵，消除人们对防疫中药产品安全性的担忧。目前市场上大部分产品都可放心使用，少部分仿冒品、残次品、三无产品对大众的生命健康存在一定隐患，严重影响了中药大健康产业的印象与口碑。建议可应用“互联网+”相关技术，系统性整合产品信息、中药材追踪、活性成分标记、药理机制、毒理研究等信息数据，建立一个可实时更新的大数据收集与处理服务系统，为防疫中药大健康产品的研究开发及监管提供平台支撑。同时，要加快行业标准修订，规范和引导行业的发展。譬如香囊作为中医药特色疫情防控产品广泛应用，但没有任何层面的标准，质量良莠不齐。故此，我们牵头立项了中华中医药学会团体标准《中药香囊（粉末型内芯）质量规范》，目的即在于此。
2.3 加强基础研究，提高社会认可度
目前，中药大健康产业快速发展，防疫领域的应用也是如此。但是，防疫中药大健康产品基础研究薄弱，社会认可度还有待提高，应引起足够重视。一是效果评价方面，整体评价的多，特异性评价的少；与对照组横向比较的多，在治疗组内部纵向比较的少，对产品的有效剂量、作用时间、使用方式、用药部位等研究的不够，确切性的结论少。二是数据分析处理方面，总有效率比较的多，具体指标对比的少；比例展示用的多，曲线或图表展示的较少。三是实验设计方面，对不同年龄段、不同群体、不同体质人群的身体状况、抵抗力、免疫力、修复能力不同，部分产品宣称的疗效是否有可比性，研究探讨不够深入；对于某些外用制剂，尤其与环境相关的消毒剂等产品，对不同季节、不同地域、不同环境的影响，精细化设计欠缺；部分临床试验样本量少，适用范围小，对于可否大范围推广应用存在疑问。另外，中药产品一般是多成分、多靶点作用起效，目前对其作用机制阐释，大多停留在中医理论层面，缺少充分的科学数据支撑，尚不能完全令人信服[39]。应通过系统深入研究，揭示药效物质基础与效果、指标变化等的内在联系，深入阐明其作用机制，以获得更高的认可度。
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