下载:
下载: 
![](data:image/svg+xml,<svg xmlns='http://www.w3.org/2000/svg' width='210' height='179'><foreignObject width='2000' height='100%'><div xmlns='http://www.w3.org/1999/xhtml' style='font-size:16px;font-family:Helvetica'><table>
<thead><tr><td class="table_top_border" align="center" valign="middle">比例</td><td class="table_top_border" align="center" valign="middle">口感</td></tr></thead>
<tbody><tr><td class="table_top_border2" align="center" valign="middle">2∶1</td><td class="table_top_border2" align="center" valign="middle">较苦、较麻</td></tr><tr><td align="center" valign="middle">3∶2</td><td align="center" valign="middle">较苦、较麻</td></tr><tr><td align="center" valign="middle">1∶1</td><td align="center" valign="middle">微苦、微麻</td></tr><tr><td class="table_bottom_border" align="center" valign="middle">2∶3</td><td class="table_bottom_border" align="center" valign="middle">不苦、微麻</td></tr></tbody>
</table></div></foreignObject></svg>)
-
现代战争需要海陆空的协调配合，晕动病发生率的上升会严重降低军事人员作战效能，直接导致非战斗减员。为减少海员出海晕动症状、配合部队海训、进一步提高战斗力，积极防治晕动病意义重大[1]。研究和开发抗晕动和促醒药物，减少晕动症状和维持大脑觉醒，维持战士作战能力已成为重要的军事保障任务。盐酸苯海拉明为组胺H1受体阻滞药，竞争性地抑制H1受体介导反应，具有显著镇静及止吐、抗胆碱和局麻等作用。咖啡因为中枢兴奋药，能提高细胞内环磷腺苷含量，其作用包括：兴奋大脑皮质，提高其注意力及工作效率，增强警觉性和减少疲乏感，提高警惕性和维持持久的工作能力等 [2] 。盐酸苯海拉明和咖啡因的复方制剂可同时实现抗晕动和促醒效果。
口腔崩解片是一种速释新剂型，可在无水条件下(或仅有少量水)在口腔中快速崩解，不需要咀嚼，将片剂置于舌面，药物可随吞咽动作进入消化道，特别适用于空运、海训和乘驾人员使用[3]。本课题利用其上述特点研制了盐酸苯海拉明咖啡因口腔崩解片。
-
盐酸苯海拉明（启东东岳药业有限公司，批号DH-201812104）；咖啡因（山东新华制药股份有限公司，批号16112122）；硬脂酸（湖州展望药业有限公司，批号20190909）；微晶纤维素（Asahi KASET Inc. Lot.No. 7981）；甘露醇（ROQUETTE Inc. Lot.No. E699G）；阿司帕坦（湖南九典宏阳制药有限公司，批号TF23190601）；蓝莓香精（汕头市龙湖区金富高生物技术有限公司，批号20191226）；十二烷基硫酸钠（湖南尔康制药股份有限公司，批号101420190801）；硬脂酸镁（安徽山河药用辅料有限公司，批号1803046）；交联羧甲基纤维素钠（Asahi KASET Inc.Lot.No. X81373）。
20B粉碎机（衡阳城北药械设备厂）；DHG-9626A电热恒温鼓风干燥箱（上海精宏实验设备有限公司）；HX202Z电子天平（慈溪市天东衡器厂）；PTQ-A30000电子天平（华志科学仪器有限公司）；ZPW17旋转式压片机（上海天驹制药机械有限公司）；YPJ-200B片剂硬度计（上海黄海药检仪器有限公司）；DPB-140E平板式自动泡罩包装机（浙江华联制药机械股份有限公司）；RCZ-6C3药物溶出度仪（上海黄海药检仪器有限公司）；SY-2D片剂四用测定仪（上海黄海药检仪器有限公司）；高效液相色谱仪（美国Waters公司）；色谱柱Agilent ZORBAX SB-C18（4.6 mm×250 mm，5 μm）。
-
处方中含主药盐酸苯海拉明25 mg、咖啡因60 mg，平均片重450 mg。盐酸苯海拉明有明显的麻味和苦味，咖啡因略有苦味，将盐酸苯海拉明与硬脂酸熔融制粒，并在处方中加入甘露醇、阿司帕坦、蓝莓香精以达到矫味要求。主药及处方中辅料分别过80目筛，60℃烘干，称取处方量盐酸苯海拉明颗粒和咖啡因、甘露醇、阿司帕坦、蓝莓香精等，采用等量递加法充分混合均匀，过60目筛，直接压片，制备口腔崩解片。
-
盐酸苯海拉明的麻味和苦味明显，单用甜味剂和芳香剂不足以掩盖其不良口感[4]。通过硬脂酸与药物熔融制粒可达到掩味的效果，且工艺简单[5]。按表1比例称取硬脂酸和盐酸苯海拉明，研磨混合均匀，65～70 ℃水浴加热，搅拌至硬脂酸全部熔融后，持续搅拌10 min，将熔融混合物迅速冷却固化，粉碎，过60目筛，40℃干燥4 h。
表 1 不同盐酸苯海拉明与硬脂酸比例对口崩片口感的影响
比例 口感 2∶1 较苦、较麻 3∶2 较苦、较麻 1∶1 微苦、微麻 2∶3 不苦、微麻 硬脂酸比例过高会引起片剂崩解迟缓、硬度过大甚至黏冲等工艺问题，比例为1∶1时，其口感相对较好，对片剂崩解和压片工艺影响不明显。盐酸苯海拉明与硬脂酸比例用量最终定为1∶1。
-
加入甜味剂和芳香剂进一步改善口崩片口感。将阿司帕坦、甜菊素、甜菊总苷和甜菊糖苷四种矫味剂分别按4%（w/w）加入。阿司帕坦组口感较甜、略苦。其余矫味剂均不能很好改善口感。将蓝莓香精、草莓香精、水蜜桃香精、苹果香精、菠萝、柠檬、香橙香精分别按1%（w/w）加入。蓝莓香精组效果最佳。
-
甘露醇是常用的口崩片矫味型填充剂，流动性好，可用于粉末直接压片，口感清凉。微晶纤维素（MCC）是目前应用最广的一种填充剂，可压性好，有一定崩解性。采用甘露醇和MCC作为填充剂，以保证其良好的口感和可压性。
-
甘露醇低于30 mg时，口感改善不明显；用量在45～65 mg时，有一定的清凉感；用量过多影响片剂成形性。选择其用量为45 mg。
-
处方中MCC用量低于170 mg时，片剂崩解性和流动性较差，大于210 mg时，片重较大。最佳区间为170～210 mg。
-
将口崩片崩解篮固定于支架上，浸入1000 ml杯中，杯内盛有温度为（37±1）℃的水约900 ml，调节水位高度使不锈钢管最低位时，筛网在水面下(15±1) mm。启动振荡器。取本品1片，置上述不锈钢管中进行检查，应在60秒内全部崩解并通过筛网，如有少量轻质上漂或黏附于不锈钢管内壁或筛网，但无硬心者，可作完全崩解[6]。
-
考察交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠（CCMC-Na）以及羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素4种崩解剂的崩解效果。相同剂量下，CCMC-Na崩解性最好，片剂崩解最快。筛选处方中CCMC-Na用量，结果见表2。CCMC-Na为5.5%时崩解速度最快。
表 2 CCMC-Na用量对口崩片崩解时限的影响
用量（%） 崩解时间（t/s） 1.5 76 2.5 60 3.5 63 4.5 64 5.5 57 6.5 61 7.5 74 -
十二烷基硫酸钠（SDS）可降低表面张力，加速口崩片的崩解和溶出。通常其作为片剂辅料时，用量控制在2%之内。将SDS用量在3～8 mg之间进行处方优化。以硬脂酸镁为润滑剂流动性较好，片面较光滑。将硬脂酸镁用量在0.5%～1.5%之间进行处方优化。
-
控制片剂中矫味剂和甘露醇的用量不变，设计正交实验优化处方中MCC、CCMC-Na、SDS和硬脂酸镁的用量，以硬度、体外崩解时间、外观形态为评价指标，设计4因素3水平的正交试验，根据因素水平表进行L9（34）的正交试验，见表3-5。
表 3 正交因素水平表
水平 A(MCC/mg) B(CCMC-Na/mg) C(SDS/mg) D(硬脂酸镁/mg) 1 170 20 2 2 2 190 25 5 5 3 210 30 8 8 表 4 正交试验表及结果
编号 A B C D 硬度 崩解时间（t/s） 外观评分 1 170 20 2 2 25、27、26 58、55、57 1 2 170 25 5 5 27、28、29 58、57、57 4 3 170 30 8 8 29、28、30 63、58、55 3 4 190 20 5 8 31、33、32 64、58、57 3 5 190 25 8 2 31、30、28 52、54、56 2 6 190 30 2 5 28、31、29 63、60、58 4 7 210 20 8 5 34、35、33 46、45、47 4 8 210 25 2 8 34、31、33 48、47、46 4 9 210 30 5 2 32、33、35 54、50、55 3 硬度k1 27.0 30.7 29 28.3 硬度k2 29.7 29.7 30 29.7 硬度k3 33.3 29.7 31.3 32.0 R 6.3 1 2.3 3.7 优水平 210 20 8 8 崩解k1 59.7 56 56.3 54.7 崩解k2 59.7 52.7 58.7 55.7 崩解k3 49.3 60 53.7 58.3 R 10.3 7.3 5 3.7 优水平 210 25 8 2 表 5 崩解时间方差分析结果
因素 偏差平方和 自由度 均方 F P A 498.963 2 249.481 42.633 0.000 B 98.741 2 49.370 8.437 0.003 C 64.296 2 32.148 5.494 0.014 D 1.852 2 0.926 0.158 0.855 误差 105.333 18 5.852 总计 81676.000 27 修正后总计 769.185 26 综上，最终确定盐酸苯海拉明口崩片最佳处方为盐酸苯海拉明25 mg、咖啡因60 mg、硬脂酸25 mg、阿司帕坦40 mg、蓝莓香精7 mg、甘露醇45 mg、MCC 210 mg、CCMC-Na 25 mg、SDS 8 mg、硬脂酸镁5 mg，总片重450 mg。
-
（1）标准曲线的建立
精密称取盐酸苯海拉明对照品和咖啡因对照品，分别配制成19.72、29.59、49.31、98.62、197.24 μg/ml的盐酸苯海拉明及55.80、83.70、139.50、279.00、558.00 μg/ml的咖啡因标准液。液相进样20 μl，以对照品浓度为横坐标，以峰面积为纵坐标，进行线性回归处理，计算回归方程及相关系数。得盐酸苯海拉明回归方程A=1.6573C+4.1464（r=0.999 9）n=5，咖啡因回归方程A=31.688C+68.972（r=0.999 9）n=5。盐酸苯海拉明在55.80～558 μg/ml，咖啡因在19.72～197.24 μg/ml范围内线性关系良好。
（2）回收率试验
配制每1 ml中约含1.0 mg盐酸苯海拉明、2.4 mg咖啡因的对照品储备液。取空白片20片，研细，精密称取100 mg，分别配制成供试品溶液浓度为80%、100%、120%的溶液，平行操作3份。摇匀，过滤，每份连续进样3针，计算回收率，盐酸苯海拉明的回收率为92%～105%，咖啡因的回收率为95%～102%，即为符合要求。
结果显示，盐酸苯海拉明回收率为92.01%～96.25%，咖啡因的回收率为96.93%～99.53%，符合要求，见表6。
表 6 盐酸苯海拉明含量测定回收率测定结果
成分 加入量
（m/mg）测得量
（m/mg）回收率
（%）平均回收率
（%）RSD
（%）盐酸苯海拉明 3.94 3.63 92.01 94.02 1.46 3.94 3.77 95.46 3.94 3.67 92.96 4.93 4.62 93.73 4.93 4.63 93.98 4.93 4.60 93.30 5.92 5.70 96.25 5.92 5.64 95.29 5.92 5.51 93.20 咖啡因 11.16 10.92 97.81 97.93 0.94 11.16 10.84 97.11 11.16 10.83 97.09 13.95 13.73 98.41 13.95 13.56 97.23 13.95 13.73 98.44 16.74 16.55 98.85 16.74 16.23 96.93 16.74 16.66 99.53 -
按照《中国药典》2020年版片剂溶出度测定方法[6]，取本品，按照溶出度与释放度测定法（篮法），以1% SDS 500 ml为溶出介质，转速100 r/min，依法操作。45 min时，取溶出介质5 ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取盐酸苯海拉明对照品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每l ml中约含50 μg的溶液，作为对照品溶液。按照盐酸苯海拉明含量测定项下的色谱条件，进样体积20 μl，记录色谱图。按外标法以峰面积计算每片的溶出量。结果符合规定，详见表7。
表 7 盐酸苯海拉明咖啡因口崩片溶出度测定结果
样品编号 盐酸苯海拉明（%） 咖啡因（%） 1 89.83 104.31 2 87.39 100.20 3 91.70 104.59 4 87.07 98.34 5 95.01 101.62 6 95.81 102.62 平均值 91.13 101.95 -
参照相关文献，取本品，照溶出度与释放度测定法（浆法），以900 ml水为溶出介质，转速100 r/min，依法操作。30 min时，取溶出介质5 ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取咖啡因对照品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每l ml中约含60 μg的溶液，作为对照品溶液。进样体积20 μl，记录色谱图。按外标法以峰面积计算每片的溶出量。结果符合规定，详见表7。
-
由于口崩片的特殊性，在研发过程中应特别关注其口感及崩解特性[7]。本研究的重点是盐酸苯海拉明苦麻口感的掩味和片剂口腔崩解性能。本文采用盐酸苯海拉明与硬脂酸熔融制粒法，通过调整硬脂酸比例，掩盖苦麻味。并通过甜味剂和芳香剂的加入，进一步优化口感。本实验考察了多种崩解剂，确定交联羧甲基纤维素钠（CCMC-Na）崩解效果最好。通过正交设计法，以硬度、体外崩解时间、外观形态为评价指标，考察了填充剂、崩解剂、润滑剂的用量，筛选出最佳处方。并建立了盐酸苯海拉明和咖啡因HPLC含量分析方法，能准确地测定盐酸苯海拉明和咖啡因的含量。
Studies on orally disintegrating tablet of diphenhydramine hydrochloride and caffeine
-
摘要:
目的 以盐酸苯海拉明和咖啡因为模型药物，研制盐酸苯海拉明咖啡因口腔崩解片。 方法 采用盐酸苯海拉明与硬脂酸熔融制粒掩味，交联羧甲基纤维素钠（CCMC-Na）为崩解剂，用干粉直接压片法制备盐酸苯海拉明咖啡因口腔崩解片。采用正交实验优化处方，达到最短崩解时间和最佳矫味效果。 结果 最优处方中含主药盐酸苯海拉明25 mg、咖啡因60 mg、硬脂酸25 mg、阿司帕坦40 mg、蓝莓香精7 mg、甘露醇45 mg、MCC 210 mg、CCMC-Na 25 mg、SDS 8 mg、硬脂酸镁5 mg。 结论 盐酸苯海拉明咖啡因口腔崩解片制剂可行，质量可控。 Abstract:Objective To optimize the formulation and preparation of diphenhydramine hydrochloride and caffeine orally disintegrating tablet. Methods Melt granulation technology of steric acid and API was used to mask the unpleasant tasting of diphenhydramine hydrochloride. The tablets were prepared by direct pressing the dry powder with CCMC-Na as disintegrating agent. The formulation was optimized by orthogonal experiments to achieve the shortest disintegration time and the best taste correction. Results The optimized formula of orally disintegrating tablet was as follows: diphenhydramine hydrochloride 25 mg, caffeine 60 mg, stearic acid 25 mg, aspatan 40 mg, blueberry essence 7 mg, mannitol 45 mg, MCC 210 mg, CCMC-NA 25 mg, SDS 8 mg and magnesium stearate 5 mg. Conclusion This preparation method for orally disintegrating tablet of diphenhydramine hydrochloride and caffeine is practical and easy for quality control. -
Key words:
- orally disintegrating tablet /
- diphenhydramine hydrochloride /
- caffeine
-
山楂为蔷薇科植物山里红Crataegus pinnatifida Bge. var. major N. E. Br. 或山楂 Crataegus pinnati- fida Bge. 的干燥成熟果实，焦山楂为其炒制品[1]。现代药理研究证明，焦山楂抑菌作用强于生山楂，而某些特定菌群与消化功能密切相关[2]。而山楂炒焦后产生新的物质—类黑素，类黑素是在食品热处理过程中形成的。目前，类黑素的抗菌活性已得到证实。大多数类黑素对微生物作用的研究都是在特定的微生物生长培养基中进行的，这些研究表明类黑素可以刺激微生物生长[3]，也可以抑制微生物生长[4-5]。肠道菌群与人体健康密切相关，药物和功能食品可能通过调节肠道微生物来改善胃肠功能，帮助消化[6-7]。双歧杆菌和大肠杆菌是典型的有益菌和有害菌，双歧杆菌常被加入酸奶饮品中帮助消化。乙酸是双歧杆菌的主要代谢物质，随着乙酸的增多，pH值降低从而抑制大肠杆菌的生长繁殖。本实验通过研究山楂，焦山楂以及焦山楂炒制过程中产生的类黑素对大肠杆菌、双歧杆菌以及其代谢物乙酸的影响，探究“山楂炒焦长于消食导滞”的作用机制。
1. 材料与方法
1.1 材料
1.1.1 实验仪器
低温培养箱（美墨尔特有限公司，德国），生物安全柜（赛默飞世尔科技公司，美国），高压灭菌锅（三洋公司，日本），纯水机（密理博公司，美国），厌氧罐（北京陆桥技术股份有限公司，北京）；紫外可见分光光度计（上海佑科仪器仪表有限公司，上海）；7890B型气相色谱仪（安捷伦科技有限公司，美国）；HP-FFAP型毛细管柱（货号：19091F-413，安捷伦科技有限公司，美国）；GM900型非接触红外测温仪（深圳聚茂源科技有限公司，深圳）。
1.1.2 实验试剂
MRS固体培养基、PYG液体培养基、厌氧产气袋和厌氧指示剂（北京陆桥技术股份有限公司）；蛋白胨、酵母粉（英国OXOID公司）；乙酸（98.85%，国药集团化学试剂有限公司，中国）；其余试剂均为分析纯。
1.1.3 山楂和实验菌株
净山楂饮片（四川同善堂中药饮片有限责任公司，批号：180501）；双歧杆菌（GDMCC1.1258）、大肠杆菌（ATCC25922）（中国科学院微生物研究所）。
1.2 方法
1.2.1 焦山楂的炮制
参照2015版《中国药典》一部山楂项下制备焦山楂。取生山楂150 g，中火（380～420）℃炒制10 min，至药材表面呈焦黄或焦褐色，内部颜色加深，并具有焦香气味，取出，常温封存，即得。
1.2.2 生山楂，焦山楂和类黑素浸膏的制备
（1）生山楂和焦山楂浸膏的制备
取生山楂和焦山楂各100 g进行水浸提，料液比为1:15，浸提8 h，浸提2次。生山楂和焦山楂浸提液分别在4 ℃下以3 600 r/min离心10 min，取上层清液各1 000 ml。将500 ml上层清液进行蒸发浓缩至胶状，停止加热，余温使其自然干燥，得生山楂浸膏13.75 g，焦山楂浸膏14.02 g。
（2）焦山楂中类黑素的提取
取焦山楂100 g，按照“1.2.2”项中⑴的方法提取得到1 000 ml上层清液。取500 ml上层清液蒸发浓缩得棕褐色浓缩液50 ml，进行大孔树脂吸附，室温吸附流速1.5 ml/min，60%乙醇作为洗脱剂，洗脱至色谱柱上无棕色为止，收集洗脱液500 ml。洗脱液蒸发浓缩至胶状，停止加热，余温使其自然干燥，得焦山楂类黑素浸膏13.12 g。
（3）类黑素的紫外检测
取类黑素浸膏1 g，蒸馏水溶解定容至100 ml，取10 ml溶液，分别定容至50 ml；因波长420 nm处是类黑素的特征吸收波长，测其特征吸收下的吸光度值，焦山楂类黑素浸膏吸光度值为0.492，说明焦山楂中类黑素提取成功。
1.2.3 山楂炮制品及类黑素对肠道菌群生长繁殖的影响
（1）双歧杆菌测试菌菌液的制备
以接种环自双歧杆菌标准菌种管挑取菌种，划线接种至MRS固体培养基，36 ℃厌氧培养48 h，挑取单菌落接种至PYG液体培养基，36 ℃厌氧培养48 h，以生理盐水调整浓度至1.0麦氏浓度，作为受试菌初始菌液，按10:1浓度加入试验体系。
（2）大肠杆菌测试菌液的制备
以接种环自大肠杆菌标准菌种管挑取菌种，划线接种至LB固体培养基（配方：蛋白胨10 g，酵母粉5 g，氯化钠10 g，琼脂粉15 g，加入1 L蒸馏水，以5 mol/L氢氧化钠调节pH至7.0，121 ℃高压灭菌15 min备用），36 ℃有氧培养24 h，挑取单菌落接种至LB液体培养基（配方：蛋白胨10 g，酵母粉5 g，氯化钠10 g，加入1 L蒸馏水，以5 mol/L氢氧化钠调节pH至7.0，121 ℃高压灭菌15 min备用），36 ℃有氧培养6 h，以生理盐水调整浓度至0.5麦氏浓度，作为受试菌初始菌液，按10:1浓度加入试验体系。
（3）样本药液的处理
准确称取生山楂，焦山楂和类黑素浸膏各10 g，加入100 ml去离子水，超声振荡处理，期间手动震摇数次，直至样本完全溶解，配制10%母液，并经115 ℃高压灭菌处理15 min后4 ℃保存备用。
（4）乙酸含量测定
①样本前处理：将经过微生物培养的溶液1 ml，经过高速离心机4 000 r/min离心，之后再过0.2 µm有机相滤头于进样瓶，样品量大于0.5 ml，或者使用内插管，上机测定。
②标准溶液及标准曲线：称取60.05 g乙酸于100 ml容量瓶，用一级水定容至刻度，摇匀，作为储备标准溶液，浓度为101.33 mmol/L。将标准储备溶液依次稀释1、3、10、20、100、200倍得标准工作溶液。
③色谱条件：洗针液为甲醇，进样量0.5 µl，进样口温度240 ℃；压力6.1219 psi；分流比10:1，流量为1.0 ml；升温程序：初始温度：100 ℃，保持0 min；梯度一：以5 ℃/min升到120 ℃，保持0 min；梯度二：以20 ℃/min升到200 ℃，保持10 min；总运行时间：18 min；检测器（FID）温度：240 ℃；空气流量：300 ml/min；氢气流量：33 ml/min；尾吹氮气流量：20 ml/min；数据采集频率/峰宽：20 Hz/0.01 min。
1.3 统计学方法
使用SPSS 22.0进行独立样本t检验，数据以平均数±标准差（
$\bar x \pm s$ ）表示，P<0.05认为存在显著性差异。2. 结果
2.1 乙酸标准曲线的建立
乙酸浓度在0.51～101.33 mmol/L线性关系良好。以乙酸峰面积（Y）为纵坐标，乙酸含量（X）为横坐标，绘制标准曲线，得到线性回归方程为Y=3.670 5X−4.300 8，r=0.999 0，残留标准误差为6.644 2，如图1所示。
2.2 山楂饮片及类黑素对双歧杆菌体外生长的影响
生山楂和焦山楂加速生长期双歧杆菌的生长繁殖，达稳定期后，由于生山楂中多种物质被分解，菌群产生大量代谢废物，于衰亡期加速双歧杆菌的衰亡；由于焦山楂中多种物质被分解，菌群产生大量代谢废物，于衰亡期加速双歧杆菌的衰亡；但因焦山楂中存在类黑素且其他物质较少，衰亡速率慢于生山楂组；类黑素加速生长期双歧杆菌的生长繁殖，但由于无其他物质，其生长速率慢于生山楂组，但在衰亡期中明显改变双歧杆菌生长规律，使生长期延长（生长速率变缓），双歧杆菌衰亡延后，如图2。
2.3 山楂饮片及类黑素对大肠杆菌体外生长的影响
生山楂促进大肠杆菌生长期前期的生长繁殖，但由于代谢废物的逐渐增加，乙酸堆积，使生长速率逐渐变缓；焦山楂促进大肠杆菌生长期前期的生长繁殖，但由于类黑素及代谢废物的影响使生长期变短，稳定期提前；类黑素对大肠杆菌生长期前期无明显影响，但生长期后期明显促进大肠杆菌的生长繁殖，如图3所示。
3. 讨论
3.1 焦山楂炮制工艺研究
《中国药典》一部中对焦山楂炮制方法为：取净山楂，中火条件下炒至药材表面焦褐色，内部焦黄色，并具有焦香气味。因无可控工艺参数，焦山楂炮制过程中易出现饮片表面以及内部颜色不均一，山楂炒制成品质量不稳定等情况。结合课题组前期实验，采用分别100、150、200和250 g净山楂为炮制对象，中火条件为（340～380）℃、（380～420）℃和（420～460）℃，炮制时间为8、10、12和14 min；不同质量同一批号的净山楂在不同的中火条件下炮制不同的时间，采用非接触式红外测温仪检测炒制温度，并以炒锅初温和山楂药材炒制末温辅助控温。实验筛选出150 g净山楂中火条件（380～420）℃下炒制10 min，可得到质量稳定，颜色均一的焦山楂。
3.2 焦山楂类黑素提取工艺研究
类黑素的提取方法主要是水浸提法，Borrelli等[8]在90 ℃条件下，采用1:6料液比，对咖啡中的类黑素进行水提；Langner等[9]在室温条件下采用1:12料液比，水浸提1 h，提取到土豆类黑素粗制品。类黑素成分复杂，提纯困难。目前，主要的纯化方法有大孔树脂、超滤和凝胶层析等方法。何健[10]等发现X-5大孔树脂是曲霉型豆豉类黑素的最佳吸附树脂。秦礼康等[11]利用S-8树脂分离得到豆豉两个类黑素组分。本实验在水浸提法的基础上进行改良，最终获得最优提取工艺。结果显示类黑色素在420 nm处有较强吸收[12]。
3.3 气相色谱条件的筛选
实验采用气相色谱法检测菌群代谢物乙酸的含量。参照文献[13-14]，结果显示其色谱条件对于本样品分析效果不佳；在柱温选择中，恒温法对乙酸检测效果不理想，峰形不稳定，因此实验采取梯度升温。经反复试验，最终获得正文中的检测参数，分离效果好，可作为本实验乙酸检测条件。
-
表 4 正交试验表及结果
编号 A B C D 硬度 崩解时间（t/s） 外观评分 1 170 20 2 2 25、27、26 58、55、57 1 2 170 25 5 5 27、28、29 58、57、57 4 3 170 30 8 8 29、28、30 63、58、55 3 4 190 20 5 8 31、33、32 64、58、57 3 5 190 25 8 2 31、30、28 52、54、56 2 6 190 30 2 5 28、31、29 63、60、58 4 7 210 20 8 5 34、35、33 46、45、47 4 8 210 25 2 8 34、31、33 48、47、46 4 9 210 30 5 2 32、33、35 54、50、55 3 硬度k1 27.0 30.7 29 28.3 硬度k2 29.7 29.7 30 29.7 硬度k3 33.3 29.7 31.3 32.0 R 6.3 1 2.3 3.7 优水平 210 20 8 8 崩解k1 59.7 56 56.3 54.7 崩解k2 59.7 52.7 58.7 55.7 崩解k3 49.3 60 53.7 58.3 R 10.3 7.3 5 3.7 优水平 210 25 8 2 
下载: 导出CSV
表 5 崩解时间方差分析结果
因素 偏差平方和 自由度 均方 F P A 498.963 2 249.481 42.633 0.000 B 98.741 2 49.370 8.437 0.003 C 64.296 2 32.148 5.494 0.014 D 1.852 2 0.926 0.158 0.855 误差 105.333 18 5.852 总计 81676.000 27 修正后总计 769.185 26
下载: 导出CSV
表 6 盐酸苯海拉明含量测定回收率测定结果
成分 加入量
（m/mg）测得量
（m/mg）回收率
（%）平均回收率
（%）RSD
（%）盐酸苯海拉明 3.94 3.63 92.01 94.02 1.46 3.94 3.77 95.46 3.94 3.67 92.96 4.93 4.62 93.73 4.93 4.63 93.98 4.93 4.60 93.30 5.92 5.70 96.25 5.92 5.64 95.29 5.92 5.51 93.20 咖啡因 11.16 10.92 97.81 97.93 0.94 11.16 10.84 97.11 11.16 10.83 97.09 13.95 13.73 98.41 13.95 13.56 97.23 13.95 13.73 98.44 16.74 16.55 98.85 16.74 16.23 96.93 16.74 16.66 99.53
下载: 导出CSV
表 7 盐酸苯海拉明咖啡因口崩片溶出度测定结果
样品编号 盐酸苯海拉明（%） 咖啡因（%） 1 89.83 104.31 2 87.39 100.20 3 91.70 104.59 4 87.07 98.34 5 95.01 101.62 6 95.81 102.62 平均值 91.13 101.95
下载: 导出CSV
-
[1] 钟桂香, 严佳, 贺全山. 抗晕动病药物的研究进展[J]. 医药导报, 2010, 29(6):747-749. doi: 10.3870/yydb.2010.06.022 [2] 高宇, 凌琳, 邢信昊. 盐酸苯海拉明咖啡因复方在大鼠体内的药动学研究[J]. 药学实践杂志, 2021, 39(5):415-421. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202106091 [3] 刘职瑞, 叶显撑, 王芳, 等. 咖啡因口崩片的研究[J]. 药学实践杂志, 2009, 27(3):179-182,217. doi: 10.3969/j.issn.1006-0111.2009.03.007 [4] 王红霞, 李雪, 丁平田, 等. 苯海拉明口腔溶解膜的制备及溶出测定[J]. 中国药剂学杂志, 2020, 18(3):135-146. [5] 颜洁, 谌志远, 关志宇, 等. 制粒技术在药物掩味方面的研究进展[J]. 中国实验方剂学杂志, 2019, 25(18):221-226. [6] 国家药典委员会. 中华人民共和国药典2020年版四部[S]. 北京: 中国医药科技出版社, 2020: 129, 132. [7] 孙冠男, 任麒, 李杰, 等. 提高口崩片崩解性能的措施[J]. 中国医药工业杂志, 2008, 39(11):866-869. doi: 10.3969/j.issn.1001-8255.2008.11.019 -
