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在高原低氧环境下，会出现消化系统不适症状，如上腹疼痛、消化不良、腹泻等，症状严重时可导致胃肠出血（GIB）甚至器官器质性损伤[1]，对进入高原的人群身体有严重的危害。因此讨论进入高原人群胃肠道损伤的原因及保护十分必要。
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胃肠运动为食物消化吸收提供条件，胃肠道内部的胃酸、胆汁、消化酶的减少导致胃肠道运动减缓[2]，引起胃肠道功能受损。急进高原后，胃肠运动减慢主要与胃肠道激素的分泌及Cajal间质细胞（Interstitial cells of Cajal, ICC）有关。
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胃肠激素对胃肠运动有一定的调节作用，主要包括胃泌素（GAS）、胃动素（MTL）、生长抑素等[3]。胃泌素主要由胃及十二指肠黏膜开放型G细胞分泌，具有促进胃肠蠕动的作用，分泌过多则会导致胃肠黏膜损伤，影响胃肠道功能。胃动素由Mo细胞分泌，分布于小肠，能够促进和影响胃肠运动及胃肠道对水及电解质的运输，胃动素升高，肠蠕动加快，可能会导致腹痛、腹泻等症。高原低氧环境下胃肠运动紊乱表现为激素分泌紊乱和胃肠运动收缩的频率的改变。李红[4]对急进高原个体胃肠激素进行检测，包括GAS、P物质（SP）及MTL，发现MTL、SP显著降低，GAS显著升高，说明急进高原后机体胃肠运动受到抑制，上述研究表明，急进高原后腹痛可能是GAS分泌增加引起。高原低氧环境会引起个体胃肠动力激素改变，进而导致胃肠运动缓慢，胃肠道分泌化学物质减少，化学屏障被破坏，从而引起急性胃肠黏膜损伤。
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ICC是胃肠道慢波的启动细胞，在消化道电活动的传播及介导神经信号转导中发挥重要作用， ICC细胞受损，会导致慢波传导异常，影响胃肠道运动[5]。ICC特异性表达酪氨酸激酶受体 (C-kit) , 干细胞因子 (SCF) 是C-kit的天然配体，SCF/C-kit信号通路关系着ICC的生长、发育及增殖的过程[6]。在急进一定海拔高原后，小肠推进率与 C-kit mRNA表达呈正相关[7]，C-kit mRNA、SCF mRNA的表达和小肠推进率均降低[8]，表明急进高原导致胃肠道运动功能紊乱与SCF/C-kit机制有关。高原低氧条件下，SCF以及C-kit mRNA及蛋白表达水平均下降，说明高原低氧环境抑制SCF/C-kit信号通路，同时SCF 与C-kit结合减少，影响ICC的生长、发育及繁殖，进而影响小肠推进功能，SCF/C-kit信号通路图如图1所示。
图 1 高原低氧条件对SCF / C-kit通路的影响
缝隙连接又称为通讯连接，是细胞间跨膜信号传导的重要方式之一，缝隙连接蛋白43 (Cx43) 作为重要的连接蛋白之一，大量存在于胃肠道壁中, 发挥信号传导作用。急进高原后大鼠小肠ICC细胞间缝隙连接受损，而且Cx43的表达出现异常[9]。说明急进高原后胃肠道运动功能受到影响与ICC以及缝隙连接蛋白有关，ICC细胞与消化道平滑肌间物质及电信号传递障碍，导致胃肠道运动功能障碍。
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胃肠黏膜屏障对维持机体内环境稳态有着至关重要的作用，高原低氧环境会对机体胃黏膜屏障产生不同程度的破坏，低氧刺激肥大细胞释放组织胺和胃窦G细胞释放胃泌素，使血清胃泌素浓度显著升高。升高的胃泌素促进H+分泌，导致组织胺浓度上升，毛细血管扩张，通透性增加[10]，引起血浆渗入胃腔, 使血液黏稠度增加, 同时缺氧导致红细胞增多，加剧了血液黏稠程度，导致血栓以及出血的形成，即胃黏膜层细胞因缺血而糜烂、溃疡、出血等。在这个过程中，氧自由基、炎症因子、自噬和细胞因子发挥重要作用。
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在高原低氧刺激下，胃肠黏膜产生大量的氧自由基(ROS)。产生的自由基数量过多会导致胃肠黏膜的损伤。低氧暴露可使大鼠小肠绒毛长度和数量均显著减少, 氧自由基生成增多,导致小肠黏膜的结构和功能发生损伤[11]。ROS上调 HIF-1α的水平，ROS介导的 HIF-1α信号转导可能是高原条件下胃功能受损的相关机制[12]。
缺氧后机体炎症也会导致胃肠黏膜损伤，Wang等人[13]发现将大鼠置于低压氧舱后，其血清中 Zonulin、TNF-α、IL-1β 和 IL-6 水平升高，CD4+/CD8+ T 细胞比值和小肠 NK 细胞数量增加，小肠 NK 细胞的 mRNA 和蛋白表达水平升高。肠道 TLR4、NF-κB、HIF-1α 和 iNOS mRNA 和蛋白表达水平均有所升高。急进高原后肠组织炎症因子有所上升，原因可能是在机体缺氧情况下，为了保证脑以及心脏等重要器官的血流供应，机体对血流进行重新分配，胃肠道在受到低张性以及循环性双重缺氧下，黏膜产生明显的损伤，引起机体炎症，炎症因子表达上升又反作用于胃肠道，使胃肠道损伤进一步加重。
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自噬是由溶酶体介导的吞噬自身衰老或损伤的细胞器、蛋白质以及细胞内病原体的过程，从而实现细胞的自我更新[14]，其能增强肠黏膜屏障，减轻肠道炎症，在维持肠黏膜稳态中发挥重要作用[15]。大鼠急进高原后使用自噬抑制剂会使肠组织的病理性损伤明显加重，无抑制剂时损伤减轻[16]，说明自噬可能是缺氧肠上皮细胞损伤过程中的保护因素之一。高原急性暴露导致肠上皮细胞的时间依赖性损伤，观察急性高原暴露肠功能衰竭大鼠自噬体的表达，发现Beclin1和LC3B蛋白的表达明显升高[17]，表明自噬可能有助于清除肠上皮组织中受损的细胞和蛋白，在修复受损细胞中发挥着重要作用。
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三叶因子(TFF)家族是一种参与胃肠道黏膜愈合的重要因子，该家族由TFF1、TFF2和TFF3多肽组成[18]，TFFs有影响胃黏膜黏液的黏度和弹性及促进黏膜创面愈合[19]的作用，高原缺氧环境条件下肠上皮组织中TFF mRNA表达量明显升高[20]，说明高原缺氧环境导致胃肠黏膜损伤后，机体会启动损伤修复的相关机制，TFF家族在此过程中会发挥一定的保护作用。
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人肠道内寄生着10万亿个细菌，其参与了人体内许多生理过程，包括消化和代谢功能、上皮屏障的调节、发育和免疫系统的调节等，是影响人胃肠道功能的重要因素。急进高原除了会对胃、肠黏膜有损伤作用，对人体内肠道菌群的数量和组成也有影响。肠道菌群是人体肠道的正常微生物，如双歧杆菌，乳酸杆菌等，能够合成机体所必需的维生素以及利用蛋白质残渣合成氨基酸，在缺氧情况下，随着时间的延长，肠黏膜受到严重破坏，肠道菌群发生转移，破坏肠系膜淋巴结的结构，加剧氧化应激，进而影响肠道自身免疫功能的完整性[21]。
肠道菌群包含了极为多样的微生物群落，每个个体约有500种细菌，其中拟杆菌门(Bacteroidetes)最为丰富和多样，而高原环境会导致拟杆菌门组成显著增加[22]，Han等人运用基因敲除法敲除Hif-1β，发现拟杆菌门在Hif-1β缺失小鼠中比高原空白组小鼠中的数量更多[23]，这表明拟杆菌门不仅对氧含量敏感，而且可能能够感知氧相关基因的变化。与拟杆菌门相同，肠杆菌门（Enterobacteriaceae）与γ变形菌门（Gammaproteobacteria）有相同的变化。缺氧后，肠杆菌门丰度增加，肠杆菌门的过度生长促使细菌易位，从而导致内毒素的扩散[24]，这表明缺氧会引起机体内肠道菌群紊乱，进而引起胃肠道功能被破坏。
短链脂肪酸（SCFAs）作为结肠细胞的能量来源，具有调节葡萄糖代谢、调控肝脏甘油三酯和胆固醇的生物合成、抑制病原体生长及减轻肠道炎症等作用。其中丁酸在肠上皮细胞增殖，分化，功能方面有重要作用。丁酸盐能通过营养功能及保护细胞内信号传导作用保护猪结肠上皮免受缺氧诱导的损伤，同时降低炎症因子的表达[25]。肠道菌群能通过调节嗜中性粒细胞的迁移和功能影响T细胞分化，有利于调节性T细胞（Tregs）的分化和扩增，而调节性T细胞是介导免疫耐受的关键组成部分[26]。在T淋巴细胞中 SCFAs刺激G蛋白偶联受体（GPR41），抑制炎症细胞因子如白介素10（IL-10）和干扰素（IFN）的生成等[27]。在体内和体外，丁酸盐通过抑制组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）的活性，改变CYP1A1的表达及活性，减少了吲哚代谢物的清除，并增加了吲哚代谢物进入固有层的途径，在固有层中，它们通过刺激IL-C3和Th17细胞分泌IL-22和IL-17来增强肠道免疫力。这些细胞因子能增加黏蛋白和抗菌肽的产生，从而改善肠道屏障功能。丁酸盐对肠道保护作用如图2。
图 2 高原低氧条件肠道菌群改变的影响
高原低氧环境会导致肠道菌群的组成和比例发生改变，例如肠杆菌门的增加会导致机体内毒素扩散，影响肠屏障功能以及导致肠道炎症。厚壁菌门减少会导致SCFAs生成减少，低温低氧环境会导致肠道菌群产生的SCFAs减少[28]，丁酸盐产生量降低，致丁酸盐对肠道保护作用降低，进而影响肠道功能以及完整性，说明高原低氧条件会通过肠道菌群的改变破环肠道屏障功能以及导致肠道损伤，同时降低SCFAs对肠道的保护作用，影响肠功能。
高原低氧环境可造成急性胃黏膜损伤甚至急性上消化道大出血等严重情况。目前对于急进高原病的研究较多，但急进高原导致的胃肠道损伤具体机制尚不明确，因此，研究急进高原个体胃肠损伤对防治应激损伤、加快疾病恢复具有重要的意义。
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中药复方擅于从整体出发，主张辨证论治，标本兼治，治疗多种疾病成效显著。急进高原导致胃肠运动减慢，除了使用常用的促胃动力药物治疗以外，使用中药复方等也能达到促进胃肠道运动的作用，如表1所示。
表 1 保护胃肠道功能的药物及相关机制
改善胃肠道功能的
药物类型复方名（药物名称） 作用效果及机理 改善胃肠道运动
功能的药物丹皮-蒲公英配伍[31] 提升小肠推进率，降低胃残留率，改善胃肠动力障碍。 大承气汤改良方[32] 促进MTL释放，改善肠梗阻小鼠的胃肠道运动功能，减轻炎症反应，调节肠道菌群。 胃理气方[33] 升高C-kit、SCF的mRNA及蛋白的表达水平，上调SCF/C-kit信号通路相关蛋白表达。 白术内酯I（Atractylenolide-1）[34] 激活SCF/C-kit信号通路，调节氧化应激反应，抑制Cajal间质细胞的凋亡，改善胃运动功能。 阿奇霉素[35] 激动胃动素受体，诱发大幅度的胃推进型收缩，且药物相互作用及副作用少。 普鲁卡必利[36] 高选择性 5-羟色胺4 (5-HT4) 受体激动剂，与受体结合后，抑制环状平滑肌松弛和胆碱能传递，增强乙酰胆碱的释放，促进胃肠蠕动和黏液分泌。 改善胃肠道黏膜
屏障功能的药物肠黏膜抗氧化活性肽[37] 清除自由基，提升超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低丙二醛（MDA）活性，保护肠黏膜。 香连丸[38] 促进DSS诱导的溃疡性结肠炎小鼠的自噬作用，抑制炎症反应，保护肠上皮屏障。 阿菠萝素[39] 调节自噬途径，抑制肠上皮细胞凋亡，改善肠上皮屏障及屏障稳态。 微囊化阿霉素（NLC-DOX）[40] 改善绒毛高度和隐窝深度，降低炎症因子表达，保持肠道通透性，增加紧密连接蛋白跨膜蛋白(ZO-1)和胞浆附着蛋白(Occludin)的表达。 Emu Oil Combined with Lyprinol™[41] 小肠中部的隐窝深度标准化，降低了肠 髓过氧化物酶（MPO）水平，减轻肠道炎症，保护肠黏膜。 Dissotis rotundifolia[42] 减少出血、水肿和白细胞浸润以及提升谷胱甘肽（GSH）水平，降低MDA 水平，增强过氧化氢酶 (CAT) 和SOD 酶水平，保护胃黏膜。 Rosmarinic Acid[43] 降低溃疡指数、减少胃液分泌量和降低酸度，通过抗炎和抗凋亡机制保护胃黏膜。 维持肠道菌群稳定
的药物多酚（绿茶多酚、姜黄素、白藜芦醇和槲皮素）[44] 促进有益细菌种的产生和生长，对抗胃肠道损伤。 益生菌[45] 防止胃肠道应激反应和肠道菌群失调的发生，减轻胃肠道反应的症状。 粪便菌群移植[46] 调节肠道菌群的组成与稳定及SCFAs的生成。 rhein[47] 调节肠道微生物群，间接改变肠道中的嘌呤代谢，从而缓解肠道炎症，保护肠道。 -
急进高原后，导致胃肠道黏膜的损伤，可以给予平原常用黏膜保护药，例如米索前列醇、硫糖铝、枸橼酸铋钾等。同时也应使用降低氧自由基、提升SOD活性的药物。自噬是维持抗微生物防御，上皮屏障完整性和黏膜免疫的重要作用机制[29]，许多自噬调节剂正被研究作为治疗肠道炎症的潜在药物。如表1所示。
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急进高原后导致肠道菌群发生改变，影响SCFAs对肠道的保护作用，因此调节肠道菌群种类，进而调节SCFAs的生成，能促进宿主整体的健康状态，具体药物如表1所示。益生菌是一类可对机体产生有益作用的微生物，具有改善胃肠道内微生物平衡、胃肠道内激素释放以及细胞因子水平的作用，植入胃肠道益生菌能通过抑制致病菌达到治疗胃肠道疾病、保护胃肠道的目的，因此急进高原人群可以通过益生菌制剂达到改善胃肠道损伤的作用，除益生菌外，使用针刺及服用中医药制剂等均被证明有一定调节肠道菌群、保护胃肠道的作用，可用于肠道菌群失调导致的胃肠道损伤保护。除此之外，将菌群从健康供体的粪便转移至接受患者的肠道，即粪菌移植，也能够重编肠道微生物群，该方法被认为是在胃肠道的炎症性疾病中使肠道菌群正常化的有效方法，在治疗或预防腹泻等胃肠道疾病[30]有发展前景，但当前此方法并未用于高原致胃肠道损伤，未来可能成为一个新的治疗手段。
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除以上保护方法外，同时应该注重饮食[48]，高原喜食生冷食品者胃肠道损伤程度更大，表明急进高原后应减少食用生冷食品，减轻胃肠道损伤。同时运动会增加缺氧程度，进而增加胃肠道黏膜损伤程度，因此应注意休息，减少运动。急进高原后会引起炎症因子上调，应合并使用抗炎药物，减轻炎症因子对胃肠道的进一步损伤。
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急进高原导致的胃肠道损伤如不及时治疗，会引发严重的胃出血甚至器质性损伤，对合适的治疗药物选择问题以及对高原低氧导致的胃肠功能改变的机制问题等进行深入探讨十分必要，这对我们深入了解高原低氧导致胃肠功能改变的根本原因有重要意义，也对保护急进高原人群胃肠道损伤具有重要的研究意义。此外, 利用中药复方改善胃肠道运动已有很多研究，但中药复方制备成适宜推广的剂型需要进一步探讨。相信随着对高原低氧导致的胃肠功能改变的研究和探讨的深入，必将为高原消化系统疾病的预防和治疗提供更有效的治疗手段。
Progress on factors affecting gastrointestinal function and drug protection in high altitude hypoxia environment
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摘要: 由于高原环境具有低压、低氧和寒冷等因素，急进高原人群易患消化系统疾病，如上腹疼痛、食欲减退及恶心呕吐等胃肠道功能障碍，严重影响了急进高原人群的身体健康及高原作业能力。急进高原引起的胃肠道功能障碍主要体现在胃肠道运动功能障碍、黏膜屏障功能受损及肠道菌群失调3个方面。目前胃肠道功能障碍发病机制仍不十分明确，针对性预防和治疗的药物较少。笔者对近年来胃肠道激素、氧自由基与炎症因子和肠道菌群等影响因素及药物保护作用等方面的研究做出归纳总结，以期为防治急进高原引起的胃肠道应急反应提供治疗方案和理论依据。Abstract: Due to factors such as low pressure, low oxygen and cold in the plateau environment, people who enter the plateau rapidly are susceptible to digestive system diseases, such as upper abdominal pain, loss of appetite, nausea and vomiting and other gastrointestinal dysfunction, which seriously affect the health and work ability of people who enter the plateau rapidly. The gastrointestinal dysfunction caused by the rapid advance to the plateau is mainly reflected in three aspects: gastrointestinal motility dysfunction, impaired mucosal barrier function, and intestinal flora imbalance. At present, the pathogenesis of gastrointestinal dysfunction is still not very clear, and there are fewer drugs for targeted prevention and treatment. Gastrointestinal hormones, oxygen free radicals, inflammatory factors, intestinal flora and other factors, as well as the protective effects of related drugs were reviewed in this paper to provide treatment options and theoretical basis for the prevention and treatment of the gastrointestinal emergency response caused by entering the plateau.
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近年来随着医药行业的快速发展，治疗药物监测愈益成为临床药物治疗工作的一项重要内容，也是个体化用药指导的重要手段之一。治疗药物监测[1]（therapeutic drug monitoring，TDM），其目的是通过测定血液中或其他体液中药物的浓度并利用药动学的原理相应调整药物剂量，使给药方案个体化，以提高药物的疗效，避免或减少毒副反应；同时也为药物过量中毒的诊断和处理提供实验室依据，简而言之就是对药物浓度的评估[2]。药物治疗窗(therapeutic drug window)指药物产生最小治疗效应与机体能耐受的最小中毒反应间的血药浓度范围，是TDM的临床用药依据。目前临床上开展TDM的药物涉及多种类、多监测方法，但TDM的治疗窗和血样却没有很好的分析、归纳及总结。前期课题组研究表明[3-4]，高原环境对药物代谢酶、转运体的活性及蛋白表达均有一定的影响，导致高原环境下药动学参数发生变化，而药动学参数是指导临床合理用药的重要理论依据，直接关系到给药的剂量及给药时间，那么高原低氧环境对临床常用监测药物的代谢是否会产生影响?本文将对临床上常用的治疗监测药物种类、治疗窗、以及检测血样进行归纳和总结，分析高原环境下对临床常用监测药物代谢的影响，一方面有利于指导临床合理用药、毒性反应评估、引导个体化用药；另一方面，为本课题组进一步研究高原环境下开展TDM提供理论指导。
1. TDM药物种类及治疗窗
随着TDM研究的不断深入，王菁等人[5]归纳了临床上遴选TDM遵循的八条原则。即行TDM的药物具有自身治疗指数低、治疗窗窄、毒性较大、非线性药动学特征和个体差异较大，以及联合用药时会发生相互作用，导致血药浓度变化等特点。目前，需TDM的药物种类主要包括免疫抑制剂，如他克莫司(FK506)、环孢霉素(CsA)；抗菌药，如万古霉素、替考拉宁；平喘药，如氨茶碱；抗癫痫药，如丙戊酸(VPA)、卡马西平(CBZ)、苯巴比妥；心血管系统药物，如地高辛；抗心律失常药物，如普鲁卡因胺、利多卡因、奎尼丁；抗肿瘤药，如甲氨蝶呤(MTX)；抗抑郁药，如丙咪嗪、阿米替林、碳酸锂，等等。由于这些药物个体差异大，容易在同等剂量出现毒副反应或达不到相应的疗效，因此，临床上需要做TDM。使监测药物的血药浓度控制在治疗窗内，是保证患者安全、有效的用药关键。以下将临床上常用TDM药物的治疗窗及血样进行分类(表1)。
表 1 临床常用治疗监测药物的治疗窗类别 代表药物 血样 治疗窗 免疫抑制剂 他克莫司 全血 5−10 ng/ml 环孢霉素 全血 150−400 ng/ml 抗菌药 万古霉素 血清 10−15 μg/ml 替考拉宁 血浆 ρmin≥10 μg/ml(非复杂感染) 20−60 μg/ml(深部复杂感染) 平喘药 氨茶碱 血清 10−20 mg/ml 血浆 55−110 μmol/L 抗癫痫药 丙戊酸 血清 50−100 μg/ml 苯巴比妥 血清 10−40 μg/ml 卡马西平 血清 4−12 μg/ml 心血管系统药物 地高辛 血清 0.8−2.0 ng/ml 并非所有的药物都需要做血药浓度监测，一些有显著效果指标的药物，如降压药(如硝苯地平、厄贝沙坦、卡托普利等)，其临床的治疗效果可以直接通过测定患者血压数值来反映降压的程度，进而根据血压数值调整用药的剂量；新型广谱唑类药物艾沙康唑(isavuconazole)目前也不需要TDM[6]。对于上述治疗窗宽、安全范围广的药物进行血药浓度监测和药代动力学参数的研究并没有多少实际意义。
进行监测的药物血样[7]主要有全血、血浆及血清等，监测血样的确定主要根据药物与血浆蛋白、红细胞结合率，以及游离状态来决定，以便更好的评价血药浓度，指导临床个体用药剂量。当药物主要与血液中红细胞结合时，监测的血样一般选择全血；药物与血浆蛋白结合率高时，主要以游离态来发挥作用时，选择血清为监测的血样结果会更加准确。例如，免疫抑制剂他克莫司、环孢霉素，监测的血样为全血，因为多数他克莫司与血液中红细胞结合，少数与血浆中的脂蛋白结合[8-9]；环孢霉素也在血浆中与血浆蛋白和红细胞的结合率高[10]。由于他克莫司、环孢霉素与红细胞有较高的结合率，因此，必须以全血为血样，以保证监测的浓度结果更加可靠、准确、稳定，但在测定全血时干扰物质较多，全血处理也要有严格的要求[雅培公司所产的全自动免疫分析仪(型号：AR i1000SR)在测定血样前需加入全血沉淀试剂]；而抗癫痫药丙戊酸的监测血样为血清，因为丙戊酸80%～90%处于与血浆蛋白结合状态，主要以游离态发挥作用[11]，因此，丙戊酸以血清来评价血药浓度。研究表明[12]，在血清中加入适量的高丰度蛋白质去除试剂乙腈，不仅能够有效沉淀蛋白，减少对血药浓度的影响，还能减弱加入内标提取液引起的乳化现象，使临床监测更加简便、经济。
2. 高原环境对TDM药物代谢的影响
高原环境具有低氧、低温、低气压、高辐射等基本特点，其中低氧是影响药物代谢的主要因素，低氧环境中药物蛋白结合率、器官血流量、代谢酶及转运体的表达及功能均会发生变化[13-14]。而这些变化会导致高原环境下药动学参数的改变，而药动学参数是指导临床合理用药的重要理论依据，直接关系到给药的剂量及间隔。TDM药物的代谢与血浆蛋白结合率、局部器官的血流量、代谢酶及转运体有直接的关系，也就是说高原环境的特殊性对TDM代谢也会有很大的影响，这些因素影响会使TDM药物的血药浓度发生改变，进而导致药动学参数发生变化，使高原人群的用药剂量存在风险。因此探究高原环境下TDM代谢发生的变化，对保证高原人群安全、合理、有效的用药具有重大意义。
2.1 高原环境对TDM血浆蛋白结合率的影响
药物与血浆蛋白结合率是影响药物在体内分布的重要因素，蛋白结合率高的药物在体内消除慢，作用维持时间长。药物进入循环后首先与血浆蛋白成为结合型药物，未被结合的药物称为游离型药物，两种类型的药物处于动态的平衡状态，仅游离型药物才能转运到作用部位产生药理效应。药物的血浆蛋白结合率会严重影响机体对药物的分布、排泄和代谢，从而影响药物作用强度和持续时间，加大了不良反应的发生率。高原环境对不同药物的血浆蛋白结合率具有不同的影响。如呋塞米、美托洛尔的蛋白结合率无显著性差异；而醋甲唑胺、普萘洛尔蛋白结合率显著性增高[15]。
临床上常用的监测药物种类多，不同药物在高原环境中血浆蛋白结合率不同，导致药物临床药效不同。课题组前期研究表明[16]，监测药物氨茶碱平原组与高原组Wistar大鼠血浆蛋白结合率分别为37.05%和74.17%，急进高原组的血浆蛋白结合率比平原组显著高37.12%，具有较高的血浆蛋白结合率，导致药物的浓度增大，体内驻留时间缩短，若按照平原给药的标准很有可能发生不良反应。高原环境对TDM药物的血浆蛋白结合率的影响会使体内药物浓度发生改变，进而导致TDM药动学参数的变化。
2.2 高原环境对局部器官血流量的影响
人体脏器的血流量分布以肝最多，肾、脑、脾、心次之。肝是代谢药物的主要场所，进入高原机体对器官的血流增多，红细胞对血管的黏附也增强[17]，血液黏稠度会增高，肾血流量减少，尿量减少，导致药物在体内的蓄积；脾是重要的免疫器官，其血流量显著增加到6.70±1.84(P<0.01)[18]，使脾脏过负荷，导致脾肿大生理功能下降。
高原环境对器官血流量的影响，导致TDM药物的排泄发生变化。如地高辛在体内消除主要是以原型药经肾小球滤过或肾小管分泌排泄，尿中排出量为用量的50%~70%，仅约10%左右在肝代谢，另有7%左右处于肠肝循环。因此，高原环境中，地高辛经尿液的排出量减少，造成其在体内造成大量的蓄积，毒副作用也随之产生，即主要经肾排泄的TDM药物(VPA、苯巴比妥)，在高原低氧的状态下应对可能产生的毒副反应进行监测，防止不良反应的发生。高原环境对器官血流量产生的影响，导致TDM药物的排泄发生改变。
2.3 高原环境对TDM代谢酶的影响
大多数药物代谢主要在肝脏中进行，肝细胞中的药物代谢酶会参与药物的代谢，肝脏微粒体酶系(细胞色素P450酶系)是促进药物转化的主要酶系统。CYP450酶系是一个基因超家族，临床中90%以上经肝脏代谢的药物是经过CYP450酶系亚酶代谢的，已有大量研究表明高原低氧导致酶的活性或表达降低，影响机体对大部分药物的生物转化率及清除率，减缓药物在体内的代谢，可能增加药物的毒副作用。
治疗监测药物的代谢也需要代谢酶的参与。如免疫抑制剂、环孢霉素主要通过CYP3A4和CYP3A5代谢[19-20]；氨茶碱通过CYP1A2代谢[21]；抗癫痫药丙戊酸的代谢过程受到尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UGT酶)和细胞色素酶(CYP)影响[22]；苯巴比妥在肝脏中主要被CYP2C9代谢，而CYP2C19和CYP2E1代谢较少[23]。课题组前期研究表明[3-4, 24-25]，在高原低氧环境中，上述药物的代谢亚酶CYP3A4、CYP3A5、CYP1A2、CYP2C9及 UGT的mRNA与蛋白表达均下降，导致酶活性降低，这会使体内TDM药物的代谢减慢，半衰期延长，甚至使体内的药物浓度过大，造成药物及其代谢物在体内的大量蓄积，直接关系到患者用药的剂量及间隔。因此，高原环境对不同代谢酶的影响，TDM药物的代谢参数也将发生变化。
2.4 高原环境对TDM转运体的影响
药物转运体是转运药物透过细胞膜进入体内和产生药效的关键因素，其广泛分布在小肠绒毛上皮细胞、肾小管上皮细胞、肝细胞，其在药物代谢的各个环节中发挥着重要的作用。同一个转运体可在多个正常器官和组织中表达，而同一个组织和器官也可表达多个转运体。药物转运体分两类：ABC族转运蛋白和SLC族载体转运蛋白。P-糖蛋白(P-gp)是人体重要的ABC族外运蛋白，其存在于肝、肾、小肠、胎盘屏障和血脑屏障等组织器官中，其主要功能是将药物摄取或外排出细胞，从而影响体内代谢的各个过程。Rohwer等[26]总结了不同肿瘤细胞中P-gp 的变化，发现低氧诱导因子使转运体蛋白高表达，从而影响化疗药物的疗效。本课题组[4,27-28]研究了高原实地低氧环境中大鼠体内转运体的变化情况，高原低氧组小肠组织中P-gp mRNA与蛋白的相对表达水平分别下调50.80%和71.30%(P<0.05)，高原低氧会导致小肠中P-gp的表达下调，使其底物的外排减少，增加其底物在肠道的吸收；肝脏中P-gp mRNA与蛋白的相对表达量分别上调了1.15倍和1.33倍；肾脏中分别上调了49.0%和1.83倍；高原组(海拔4 010 m)与平原组比，大鼠血脑屏障（BBB）组织中P-gp mRNA与蛋白相对表达量分别显著上调了2.18倍和2.58倍(P<0.05)，随着表达量的升高，介导药物的外排增多，进入脑内的药量减少，疗效减弱。这些研究表明高原低氧条件下各组织中P-gp表达量均会发生明显的变化，影响药物在体内各组织的转运，代谢发生变化。
临床常用TDM：他克莫司、环孢霉素、卡马西平、丙戊酸都是P-gp的底物药物[29]，也会受到高原环境的影响，导致药物在不同组织中发生不同的变化。如，抗癫痫药丙戊酸、苯巴比妥、卡马西平需要通过血脑屏障来发挥作用，高原环境会使这类药物进入脑内的药量减少、导致药效大大减弱。如果沿用平原的给药标准那么很有可能无法达到预期疗效。因此，必要研究TDM药物在高原低氧环境下的代谢变化，保证高原人群用药安全性和有效性。
2.5 高原环境中TDM药代参数的改变
高原环境对器官血流量及药物血浆蛋白结合率、代谢酶、转运体的活性及蛋白表达均有一定的影响，这些将导致高原环境下药动学参数发生变化，而药动学参数是临床用药剂量及间隔的重要依据。如大鼠灌胃给予氨茶碱剂量为3.6 mg/200 g，高原组氨茶碱体内消除减慢、Tmax显著减小(高原组0.44±0.191；平原组0.887±0.196)，药物半衰期和滞留时间延长(高原组2.944±0.694；平原组2.365±0.448)，Cmax增大到1.22倍，AUC增到1.35倍[20]。这些表明氨茶碱在高原低氧环境中生物利用度升高，那么人体中其用药剂量应适当的降低，防止体内浓度过高。若明确高原环境下TDM药物的药代参数，用药的剂量也会有所明确，以确保TDM药物的疗效。
3. 总结与展望
高原低氧环境中不仅使器官的血流量发生改变，而且严重影响TDM血浆蛋白结合率、代谢酶和药物转运体，使监测血药浓度值存在误差；药动学参数也会发生改变，而药代参数的改变会导致TDM剂量受到影响。目前，TDM的监测及代谢研究多在低海拔地区进行，而高原低氧环境下TDM的代谢鲜有文献报道。高原人群TDM的用药剂量及间隔是否可以沿用平原用药标准?因此，高原环境下TDM药物代谢是一个亟待解决的问题，更是临床有效性和安全性用药的重要前提。解决这问题将为高原临床治疗监测药物提供参考，在保证高原人群合理用药、减少毒副反应发生、提高生活质量等方面具有重大意义。
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表 1 保护胃肠道功能的药物及相关机制
改善胃肠道功能的
药物类型复方名（药物名称） 作用效果及机理 改善胃肠道运动
功能的药物丹皮-蒲公英配伍[31] 提升小肠推进率，降低胃残留率，改善胃肠动力障碍。 大承气汤改良方[32] 促进MTL释放，改善肠梗阻小鼠的胃肠道运动功能，减轻炎症反应，调节肠道菌群。 胃理气方[33] 升高C-kit、SCF的mRNA及蛋白的表达水平，上调SCF/C-kit信号通路相关蛋白表达。 白术内酯I（Atractylenolide-1）[34] 激活SCF/C-kit信号通路，调节氧化应激反应，抑制Cajal间质细胞的凋亡，改善胃运动功能。 阿奇霉素[35] 激动胃动素受体，诱发大幅度的胃推进型收缩，且药物相互作用及副作用少。 普鲁卡必利[36] 高选择性 5-羟色胺4 (5-HT4) 受体激动剂，与受体结合后，抑制环状平滑肌松弛和胆碱能传递，增强乙酰胆碱的释放，促进胃肠蠕动和黏液分泌。 改善胃肠道黏膜
屏障功能的药物肠黏膜抗氧化活性肽[37] 清除自由基，提升超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低丙二醛（MDA）活性，保护肠黏膜。 香连丸[38] 促进DSS诱导的溃疡性结肠炎小鼠的自噬作用，抑制炎症反应，保护肠上皮屏障。 阿菠萝素[39] 调节自噬途径，抑制肠上皮细胞凋亡，改善肠上皮屏障及屏障稳态。 微囊化阿霉素（NLC-DOX）[40] 改善绒毛高度和隐窝深度，降低炎症因子表达，保持肠道通透性，增加紧密连接蛋白跨膜蛋白(ZO-1)和胞浆附着蛋白(Occludin)的表达。 Emu Oil Combined with Lyprinol™[41] 小肠中部的隐窝深度标准化，降低了肠 髓过氧化物酶（MPO）水平，减轻肠道炎症，保护肠黏膜。 Dissotis rotundifolia[42] 减少出血、水肿和白细胞浸润以及提升谷胱甘肽（GSH）水平，降低MDA 水平，增强过氧化氢酶 (CAT) 和SOD 酶水平，保护胃黏膜。 Rosmarinic Acid[43] 降低溃疡指数、减少胃液分泌量和降低酸度，通过抗炎和抗凋亡机制保护胃黏膜。 维持肠道菌群稳定
的药物多酚（绿茶多酚、姜黄素、白藜芦醇和槲皮素）[44] 促进有益细菌种的产生和生长，对抗胃肠道损伤。 益生菌[45] 防止胃肠道应激反应和肠道菌群失调的发生，减轻胃肠道反应的症状。 粪便菌群移植[46] 调节肠道菌群的组成与稳定及SCFAs的生成。 rhein[47] 调节肠道微生物群，间接改变肠道中的嘌呤代谢，从而缓解肠道炎症，保护肠道。 
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