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按蚊伊丽莎白菌是一种需氧、无动力、氧化酶阳性、吲哚阳性、非发酵革兰阴性杆菌，属于黄杆菌科伊丽莎白菌属[1] 。其主要存在于医院环境中，如ICU病房、儿科病房、外科病房、骨科病房的增氧机、水槽排水管、过滤器和导管[2]。术后患者或患有基础疾病的老年人是其易感群体[3,4]。本文报道1例因脑出血入住ICU患者铜绿假单胞菌合并按蚊伊丽莎白菌肺部重症感染的治疗过程，探讨了脑出血患者肺部出现铜绿假单胞菌合并按蚊伊丽莎白菌感染的危险因素及抗菌药物治疗方案，为临床治疗提供参考。
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患者，男，51岁，体重50 kg，BMI为17.3。2023年4月19日，患者因脑出血收入外院ICU治疗，期间先后使用抗菌药美罗培南、万古霉素、氟康唑等治疗。2023年4月25日，患者气促、氧合低，予气管插管呼吸及辅助呼吸、抗心衰与抗感染（哌拉西林他唑巴坦钠）等对症治疗，予拔除气管插管后病情再次恶化。2023年5月12日，患者白细胞1.0×109/L，考虑其为重症肺炎、脓毒血症、粒细胞减少。2023年5月13日，患者为求进一步治疗入院。入院诊断为：①重症肺炎；②脓毒症；③粒细胞减少；④脑出血后遗症期；⑤肾心综合征（心功能Ⅳ期）；⑥慢性肾脏病；⑦多发脑梗塞；⑧急性心功能不全；⑨肾性贫血；⑩高血压3级。
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入院第1天，给予患者美罗培南与替加环素联合使用的经验性抗感染治疗。入院第3天，患者出现发热，最高体温为39.5 ℃。入院第5天，患者肺泡灌洗液的mNGS结果回报为：铜绿假单胞菌[序列数6216，D类碳青霉烯酶（OXA-50）]、按蚊伊丽莎白菌（序列数699），改用目标用药头孢他啶阿维巴坦联合替考拉宁治疗。入院第13天，患者降钙素原（PCT）下降明显。入院第18天，患者整体病情相对稳定，PCT持续下降，但白细胞仍居高不下且仍有间断高热，停用替考拉宁，更换为替加环素继续治疗。入院第21天，患者体温恢复正常，且复查CT显示肺部感染明显好转，因此患者转出ICU回到专科病房继续进行专科治疗，具体方案和感染指标如表1所示。
表 1 入院后抗感染方案和感染指标
入院天数 抗感染方案 感染指标 第1天 美罗培南2 g ivgtt q8 h+
替加环素50 mg ivgtt q12 h体温38.4 ℃，白细胞（WBC）0.98×109/L、PCT12.73 ng/ml、
C反应蛋白（CRP）168.06 mg/L第3天 未更改方案 最高体温39.5 ℃，送肺泡灌洗液mNGS
WBC1.69×109/L、PCT45.263 ng/ml第5天 头孢他啶阿维巴坦2.5 g ivgtt q8 h+
替考拉宁0.4 g ivgtt q12 hWBC11.09×109/L、中性粒细胞比率（N）83.6%、PCT34.38 ng/ml、
CRP126.4 mg/L；5月15日肺泡灌洗液mNGS回报：铜绿假单胞菌
（序列数6 216，OXA-50）；按蚊伊丽莎白菌（序列数699）第7天 未更改方案 WBC 16.61×109/L、N 83.5%、PCT 16.21 ng/ml、CRP 68.95 mg/L 第11天 头孢他啶阿维巴坦1.25 g ivgtt q12 h+
替考拉宁0.4 g ivgtt q12 hWBC 14.34×109/L、PCT 2.89 ng/ml、CRP 58.32 mg/L 第13天 未更改方案 WBC 16.87×109/L、N 88.2%、PCT 2.49 ng/ml、CRP 110.85 mg/L 第18天 停用替考拉宁更换替加环素（首剂150 mg）75 mg，q12 h+
头孢他啶阿维巴坦1.25 g ivgtt q12 hWBC16.48×109/L、N 79.6%、PCT 1.75 ng/ml、CRP 97.58 mg/L
WBC波动于（15~20）×109/L之间，仍有间断高热，最高体温为38.6 ℃第21天 未更改方案 WBC 15.45×109/L、N71%、PCT 1.84 ng/ml、CRP 37.37 mg/L，
体温36.8 ℃。复查胸部CT显示肺部感染明显好转
患者转出ICU，继续专科治疗 -
越来越多的研究表明，按蚊伊丽莎白菌（非脑膜炎败血伊丽莎白菌）是该菌属的主要病原体，其约占该菌属分离致病菌的59%~99%[2]。近期的一项研究表明，上海某医院分离得到的52株伊丽莎白菌，其中，按蚊伊丽莎白菌占67.3%，而脑膜炎败血伊丽莎白菌只占26.9%。由此可见，按蚊伊丽莎白菌的存在远被低估[5]。近年来，国外也陆续暴发过伊丽莎白菌感染。2012年，新加坡暴发5例按蚊伊丽莎白菌感染，其中3例患者死于败血症[3]。2014−2016年，美国发生2次大型伊丽莎白菌感染，其多为社区获得性感染且患者病死率分别为30.8%和70%[6]。
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当NGS结果出现并不常见的按蚊伊丽莎白菌时需引起重视，要明确是否有感染高危因素。已有研究显示，按蚊伊丽莎白菌感染的高危因素主要有[5]：①医院环境因素：ICU滞留时间、广谱抗菌药应用、侵入性操作（ECMO置管、中心静脉插管、动脉置管、气管插管、鼻饲管、尿管、引流管等）、应用免疫抑制剂、交叉感染（呼吸器械及受污染）；②宿主自身因素：新生儿、高龄、基础疾病、免疫功能受损、营养不良。对于该患者，其兼有宿主因素（粒细胞减少、营养不良）和医院环境因素（ICU滞留时间长），推测按蚊伊丽莎白菌感染的可能性较大，因此，临床药师建议立即启动抗按蚊伊丽莎白菌治疗。
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通过对既往文献研究梳理可知，按蚊伊丽莎白菌对米诺环素的敏感性高，甚至可达100% [5,7-9]，但按蚊伊丽莎白菌对替加环素的敏感率报道不一，为5.1%～26.4%[10]。Cheng等研究发现，按蚊伊丽莎白菌对替加环素的敏感率低于米诺环素[9]。RATNER H（1984）的研究推荐使用万古霉素治疗按蚊伊丽莎白菌感染[11]，但近期研究发现，按蚊伊丽莎白菌对万古霉素的敏感率存在较大差异，基于肉汤微量稀释法的药敏结果显示其抗菌活性低（细菌敏感率<10%），然而基于纸片扩散法的药敏结果却显示其敏感率达100%。因此，万古霉素对伊丽莎白菌属的体内外抗菌活性值得进一步探究。此外，按蚊伊丽莎白菌对一般用于治疗革兰阴性菌感染常用的抗菌药物具有很高的耐药率[12]，对莫西沙星的敏感性存在较大差异[4]，对多黏菌素天然耐药，Lin等研究推荐使用米诺环素联合左氧氟沙星治疗按蚊伊丽莎白菌感染[13]。
综上所述，按蚊伊丽莎白菌具有多重耐药的特性，主要表现为：对头孢类、碳青霉烯类耐药率高；对多黏菌素天然耐药；对含酶抑制剂、利福平有敏感性；对磺胺类、喹诺酮类、替加环素敏感性报道不一；对米诺环素敏感性最高；对万古霉素的敏感性仍需研究，目前暂无替考拉宁的敏感性研究。联合用药推荐米诺环素和左氧氟沙星。通过既有的研究可知，替加环素对按蚊伊丽莎白菌具有敏感性，但低于公认效果最好的米诺环素。由于米诺环素无注射剂型，因此对于ICU患者，选择具有注射剂型的替加环素也是可取的。
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（1）替加环素的治疗剂量分析。临床药师根据现有较高循证依据的方案，推荐使用米诺环素治疗按蚊伊丽莎白菌感染，但是医生认为口服米诺环素强度不够，故选择万古霉素抗按蚊伊丽莎白菌。因患者肌酐为532 μmol/L，医生遂改为使用替考拉宁，按照0.4 g ivgtt q12 h予以患者治疗。入院第13天，患者PCT持续下降，但白细胞仍居高不下且仍有间断高热，医生认为是更改了头孢他啶阿维巴坦导致了目前僵持状态，拟增加头孢他啶阿维巴坦用量。药师建议根据患者目前肾功能状态，肌酐清除率已小于15 ml/min，再增加剂量并不能增强抗菌效果，反而会加大对肾功能损害。根据目前无替考拉宁对按蚊伊丽莎白菌敏感率的研究，药师建议选择有注射剂型但研究敏感性报道不一的替加环素。
对于患者入院第1天使用替加环素治疗但按蚊伊丽莎白菌感染并未得到控制的原因，临床药师认为主要基于以下两点：一是美罗培南耐药问题，铜绿假单胞菌对美罗培南耐药，可能导致合并有多重耐药铜绿假单胞菌的按蚊伊丽莎白菌感染治疗未得到控制；二是第1天替加环素的用法用量为50 mg ivgtt q12 h，其未达到负荷剂量且维持剂量不足，可能导致治疗未有成效。
Barbour等[10]研究显示，严重、复杂的医院获得性肺部感染患者在替加环素常规剂量治疗下，其肺上皮细胞衬液（ELF）的浓度降低，从而使药物ELF/血浆药物浓度的比率降低，药物对肺组织的穿透力降低，进而造成其治疗失败。若要提高药物ELF的浓度，进而提高ELF/血浆药物浓度的比率，则需要提高替加环素的给药剂量。再者，重症患者的PK/PD特征发生变化，需加大剂量以达到足够的负荷剂量。
抗菌药物的负荷剂量：LD （loading dose）=分布容积×血药浓度，重症患者的分布容积和血药浓度均受到影响。脓毒血症患者中，亲水性药物的分布容积将随着微血管渗透性的变化和随之而来的体内水分的变化而改变，将导致实际分布容积值比预估值更大，因此需要更大的LD。
初始大剂量应用抗菌药物对治疗重症患者有利，使用大剂量替加环素符合PK/PD达标要求，可增加临床疗效。因此药师建议，替加环素给药方案为：首剂150 mg，维持剂量75 mg，q12 h。最终，医生采纳药师的建议选择注射用替加环素，头孢他啶阿维巴坦继续按照1.25 g q12 h给予患者治疗。治疗4 d后，患者体温、感染指标下降，临床症状较前好转。
（2）头孢他啶阿维巴坦的药学监护分析。药师通常对肾功能不全患者使用头孢他啶阿维巴坦进行药学监护。头孢他啶阿维巴坦说明书中推荐的用法用量为：当肌酐清除率为6～15 ml/min，0.94 g q24 h，该患者的具体临床用法用量详见表2。
表 2 头孢他啶阿维巴坦的用法用量与肌酐清除率
开始使用头孢他啶阿维巴坦的时间 入院第5天 入院第11天 入院第12天 入院第17天 肌酐（cB/μmol·L−1） 490 589 365 309 头孢他啶阿维巴坦的用法用量 2.5 g
ivgtt q8 h1.25 g
ivgtt q12 h1.25 g
ivgtt q12 h1.25 g
ivgtt q12 h通过查阅相关文献，在Soukup等的病例报告中，高强度连续性静脉-静脉血液透析滤过（CVVHDF）（超滤率2 750 ml/h）、深部感染（VAP）和边缘易感铜绿假单胞菌（MIC 8 mg/L）支持使用全剂量头孢他啶阿维巴坦。在这些情况下，残留肾功能的最终存在也证明需要更高剂量的给药方案是合理的[14]，因此药师建议该患者初始肾功能重度不全时仍采用全剂量。对于该患者，初始状态时肌酐清除率只有11.17 ml/min，行连续性肾脏替代治疗（CRRT），初始用法用量为2.5 g q8 h。
后期药师根据患者的肾功能调整头孢他啶阿维巴坦给药剂量。头孢他啶阿维巴坦是时间依赖型抗菌药物，有效性取决于血药浓度在最低抑菌浓度（MIC）之上所占时间的比例。临床数据表明，更加积极的药代/药效学目标可以改善重症患者预后，如100%fT>（ 4～5）×MIC。RECLAIM-1和RECLAIM-2的Ⅲ期试验[15]发现，针对肾脏功能损伤的患者，采用减少单次给药剂量、不延长给药间隔的调整方案有助于达成时间依赖型抗生素（fT>MIC）的最佳PK/PD目标。目前研究支持对于持续急性肾损伤（AKI）患者，应尽可能保证抗菌药物每日治疗剂量，采取减少单次给药剂量而不是延长给药间隔的方案有助于达成最佳PK/PD目标，延长输注时间可能在改善AKI患者抗感染疗效方面发挥重要作用。因此对于该患者，在使用6 d头孢他啶阿维巴坦后血肌酐升至589 μmol/L，肌酐清除率降至9.13 ml/min，结合临床效果，PCT从34.38 ng/ml降至1.75 ng/ml，临床药师建议调整头孢他啶阿维巴坦剂量为1.25 g q12 h，并延长输注时间为3 h[16]。
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当临床分离出不常见的按蚊伊丽莎白菌株时，临床药师作为医疗团队的一员，应积极查阅指南、文献等，根据按蚊伊丽莎白菌的流行趋势和感染高危因素，及时向医生提供有循证依据且级别高的给予口服米诺环素的治疗方案。但在本案例中，因为剂型因素，医生并未予采纳。在病情陷入僵持阶段时，临床药师从替加环素的药动学及重症患者的特殊性，综合分析了首次使用替加环素治疗失败的原因，用循证依据说服医生再次使用替加环素并取得了很好的治疗结果。临床药师在积极引导参与决策方案的同时，结合临床疗效加强抗感染治疗的药学监护，有针对性地提出建议与改进措施，并根据患者肝肾功能及疗效给予个体化给药方案，尽量减少对患者肾脏的损害，以保证治疗的有效性和安全性。
Analysis of pulmonary infection of Pseudomonas aeruginosa combined with Elizabethkingia anophelis
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摘要:
目的 探讨脑出血患者出现铜绿假单胞菌合并按蚊伊丽莎白菌感染的危险因素及抗菌药物治疗方案。 方法 临床药师参与1例脑出血患者铜绿假单胞菌合并按蚊伊丽莎白菌肺部感染的治疗过程，通过查阅文献资料，并结合患者病情、病史、用药史及相关检查结果，分析按蚊伊丽莎白菌致病的危险因素并提出抗菌药治疗方案。 结果 临床药师基于感染部位、混合细菌感染特点、抗菌药动学/药效学特性等，在抗感染方案调整为临床医师提出的用药建议后，患者全身感染得到有效控制。 结论 按蚊伊丽莎白菌为条件致病菌，毒力较低，不易感染健康人群。但当患者免疫力低时易转化为致病菌，需引起重视。 Abstract:Objective To investigate the risk factors of infection of Pseudomonas aeruginosa combined with Elizabethkingia anophelis in patients with cerebral hemorrhage and the antimicrobial treatment plan. Methods Clinical pharmacists participated in the treatment of pulmonary infection caused by Pseudomonas aeruginosa combined with Elizabethkingia anophelis in a patient with cerebral hemorrhage. The risk factors of Elizabethkingia anophelis infection and antimicrobial treatment plan were analyzed by referring to literature and combining the patient’s condition, medical history, drug use history and related examination results. Results Based on the infection site, the characteristics of mixed bacterial infection, and the metabolic/pharmacodynamic characteristics of antimicrobial agents, clinical pharmacists made drug recommendations for clinicians in the adjustment of anti-infection protocols, and patients’ systemic infections were effectively controlled. Conclusion Elizabethkingia anophelis is a conditional pathogen with low virulence and is not easy to infect healthy people. When the patient's immunity is low, it is easy to transform into pathogenic bacteria, which should be paid attention to. -
Key words:
- Elizabethkingia anophelis /
- Pseudomonas aeruginosa /
- pulmonary infection
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近年来，慢病患病率和死亡率呈持续上升趋势，部分慢病管理现况不容乐观[1-2]。哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）作为常见的慢性呼吸系统疾病，其发病率和死亡率呈上升趋势[3-5]。据流行病学调查统计，COPD在全球人群发病率约10% ，而在我国40岁以上人群患病率高达13.7% ，位居全球死亡原因第三位[6]。支气管哮喘（简称哮喘）目前有近3.58亿人[7] ，亚洲成人哮喘患病率为0.7%～11.9%[3]。按2015年全国人口普查数据推算，我国20岁以上约有4570万人罹患哮喘[8]，病死率居全球之首[9] 。随着我国老龄化人口的不断增加，哮喘和COPD 已成为我国疾病防控的重大挑战之一[10]。哮喘和COPD患者长期规范化药物治疗可以帮助患者预防急性发病，改善生活质量，减少医疗费用支出，降低死亡风险。
药学服务在一定程度上可帮助慢病患者规范药物治疗，逐步实现自我管理。近年来，药物治疗管理被广泛用于临床实践，并成为全球药学服务的主流模式[11]。药物治疗管理其服务对象以慢病患者为主，通过与医师协同工作等方式，对患者的药物治疗和生活方式进行管理。我院结合医院实际，借鉴药物治疗管理模式，以咳喘（哮喘和COPD）患者为服务对象，通过开设咳喘医药联合门诊，探索我院药学服务模式转型及咳喘医药联合门诊的规范化工作模式。
1. 咳喘医药联合门诊工作模式
1.1 药师人员资质与继续教育
参考《医疗机构药学门诊服务规范》（2021版）[12]，我院对参与咳喘医药联合门诊药师资质进行了严格规定，出诊药师应具有主管药师及以上专业技术职务任职资格、经临床药师规范化培训并获得临床药师岗位培训证书或从事临床药学工作3年及以上；具有副主任药师及以上专业技术职务任职资格、从事临床药学工作2年及以上。且完成咳喘药学规范化培训，并获得《咳喘药学规范化培训结业证书》，掌握咳喘疾病的临床诊断、药物治疗、用药教育等内容，具备咳喘医药联合门诊药物治疗管理能力。此外，出诊药师需定期参加咳喘医药相关培训和学术会议，提高专业技能；并在本单位开展医护人员和患者用药宣讲，提高合理用药意识。
1.2 服务对象、服务内容及服务流程
我院以中国药学会药学服务专业委员会发起的“PCCM（Pulmonary and Critical Care Medicine）咳喘药学服务门诊”项目为依托，结合我院实际，建立了咳喘医药联合门诊。服务对象包括咳喘疾病需长期用药患者、初次使用或使用数种吸入药物患者、高龄或难以正确掌握吸入药物使用方法患者及需要咨询咳喘疾病相关药物信息患者。服务内容包括：咳喘患者治疗方案评估、建立用药记录卡、药物咨询与指导、治疗干预、个体化用药教育、指导吸入制剂正确使用、咨询与指导其他合并用药问题、正确认识疾病、不良反应防范、生活方式指导、定期随访与复诊等。工作流程具体如下：对于首诊患者，收集患者基本信息—对治疗方案进行评估—用药干预—用药教育—核实患者接受度—后期随访。对于非首诊患者，核实患者接受程度—对治疗方案进行评估—用药干预—用药教育—后期随访。
1.3 结果评估与分析
制作药学服务卡片，帮助药师归整药学服务工作。制作并使用一系列咳喘疾病评估量表，帮助患者了解疾病和药物相关知识；帮助医师、药师评估患者病情严重程度、药物接受度和疗效，为调整治疗方案提供依据。通过加大宣教力度，再次预约就诊和定期电话随访等方式，对比分析患者治疗方案可行性和远期获益。定期归纳总结患者用药过程中易出现的问题，积累实践经验。
2. 咳喘医药联合门诊实践工作初探
咳喘疾病需长期用药，药物疗效与患者对疾病的认识、吸入装置和其他治疗药物的使用及用药依从性密切相关。药师通过宣教、指导和随访等，帮助患者实现慢病的自我管理。
2.1 一般资料
选取2021年6月至2021年12月在我院呼吸消化内科咳喘医药联合门诊就诊的110名咳喘患者。纳入标准：符合中华医学会呼吸病学分会的COPD/哮喘的诊断标准，既往有COPD/哮喘反复发作病史，未进行规范化治疗和药学管理，具备基本读写能力，自愿参加本研究的患者。排除标准：处于急性发作期患者；近6个月存在不稳定心绞痛或心肌梗死者；肺癌；合并其他严重脏器疾病；认知障碍或精神类疾病；严重全身性感染。
本研究中建档患者共110例，其中男性77例，女性33例，年龄22～85岁，年龄中位数为71岁，吸烟人数中男性34人（占30.9%），女性2人（占1.82%），戒烟人数中男性7人（占6.4%），女性0人，肺功能监测患者中男性46人（占41.8%），女性18人（占16.36%）。采取电话随访、定期复诊的方式对患者进行3个月的药学干预，有效回访的患者有68例。
2.2 方法
2.2.1 填写基本信息登记表
对符合入组标准的患者进行建档管理，填写《咳喘药学服务门诊用药服务卡》，收集患者基本信息、疾病发作特点、既往用药及现用药物诊疗方案、检查检验、疾病的自我认知和既往接受医务人员干预情况。
2.2.2 评估患者吸入装置操作正确性
吸入疗法是咳喘患者治疗的基石[13]，对控制患者病情起到了至关重要的作用。在诊室内辅以各种吸入装置宣教视频，反复多次指导患者操作吸入装置，当场纠正操作错误，要求患者学会后能自主操作。对其装置操作进行评分，根据制作的技术评估表进行打分，满分18分，操作正确1项得1分，不正确得0分。0～8分为差，9～12分为中等，13～17分为好，18分为良好。
2.2.3 评估患者用药依从性
对患者吸入装置、祛痰药、激素类等药物使用依从性的评价采用MMAS-8量表[14]。量表满分为8分。得分<6分表示依从性差，得分6～7分表示依从性中等，得分8分表示依从性好。
2.2.4 评估患者疾病临床有效控制情况
哮喘采用支气管哮喘控制测试(ACT)评分[15]，ACT总分为25分，<20分为无效，20～24分为有效，25分为显效。COPD 采用COPD评估测试(CAT)评分[16]，CAT评分总分为40分，0～10分为轻微影响，11～20分为中等影响，21～30分为严重影响，31～40分为非常严重影响。
2.2.5 安全性评价
通过电话随访记录患者治疗过程中所有药物相关的不良反应，计算不良反应发生率，用于评估用药安全性。不良反应发生率= 不良反应发生例数/总例数×100%。
2.2.6 满意度评分
设计满意度评分问卷，对患者进行满意度评分。满意度评分问卷由8个条目组成，第1～7条目，回答“是”得1分，回答“否”得0分，第8个条目为患者对药学服务模式的建议[17]。
2.2.7 用药干预与指导及科普宣教
针对不同咳喘患者治疗方案进行个体化用药指导，包括联合用药（如祛痰药、激素类药等）的使用、用药注意事项、用药教育等，制作个体化用药清单。每两周开展用药知识讲座，包括疾病科普知识、致病因素和常用治疗方法、吸入制剂和其他治疗药物的正确使用、常见用药错误和不良反应、生活方式及运动宣教指导等，并发放宣传资料，提升患者病情自我控制技巧和护理能力。
2.3 统计学方法
采用SPSS 19.0统计学软件进行分析。计量资料先进行正态分析，服从正态分布数据以均数±标准差(
$ \bar{x}\pm s $ ) 表示，两样本比较采用t检验，非正态分布数据以中位数M( P25，P75)表示，各组总体水平差异采用秩和检验（Kruskal-Wallis H检验），有统计学意义采用Bonferroni法进行两两比较。以P<0.05表示差异有统计学意义。3. 结果
3.1 吸入装置操作正确使用情况
经3次用药指导，采用Kruskal-Wallis H检验分别比较68例患者干预前与干预1、2、3次后吸入装置操作评分。结果显示，干预前与干预后各组装置操作评分存在统计学差异（H=214.240，P<0.05）。经多重两两成对比较结果显示，干预次数各组间的装置评分均有显著性差异（P<0.05），见图1。
3.2 用药依从性评价
经3个月规范化治疗，采用Kruskal-Wallis H检验分别比较68例患者干预前、干预1、2、3月后的用药依从性评分。结果显示，干预前与干预后各组MMAS-8评分均存在统计学差异（H=94.005，P<0.05）。经多重两两成对比较结果显示，干预1个月后与干预2个月后的MMAS-8评分无显著性差异（P>0.05），其它各组间的MMAS-8评分均有显著性差异（P<0.05），见图2。
3.3 临床有效控制情况
68例有效随访患者中哮喘患者共30人，COPD患者共38人，采用配对样本t检验统计干预前和干预3个月后患者临床效果评估指标评分。结果显示，干预后ACT评分显著升高，干预前后评分比较均有显著性差异（t=25.54，P<0.05）；CAT评分显著下降，干预前后评分有显著性差异（t=−26.71，P<0.05），见图3。
3.4 不良反应发生情况
68例咳喘患者干预前后均未发生严重不良反应，干预前发生的不良反应主要有口干（5.88%）、声音嘶哑（4.41%）、咽喉不适（2.94%）、口腔溃疡（2.94%）、白假丝酵母菌感染（1.47%）等，总不良反应发生率17.65%；经3个月的用药干预，总不良反应发生率降为4.41%，主要有口干2例（2.94%）、声音嘶哑 1 例（1.47%）。
3.5 满意度调查情况
通过电话随访对患者进行满意度评分，结果显示：除第1、5、8条外，患者的满意度均在97%以上（表1）。
表 1 患者满意度调查表项目 占比 1.从未在门诊接受过这种药学服务 60/68（88.24%） 2.对药师提供的药学服务感到满意 67/68（98.53%） 3.与药师交流非常舒服 67/68（98.53%） 4.对药师解答的有关问题感到满意 66/68（97.06%） 5.接受药学服务后，对哮喘、COPD 和
药物治疗的认识有所提高58/68（85.29%） 6.向使用吸入器的朋友和家人推荐这项药学服务 66/68（97.06%） 7.希望接受其他疾病的这种药学服务 67/68（98.53%） 8.对该药学服务有一些建议 23/68（33.82%） 4. 讨论
随着药师工作职能的转型，药师在慢病管理方面的作用正在逐渐显现[18]。我院药师借鉴药物治疗管理模式，在实践中以咳喘慢病管理为切入点，开展咳喘医药联合门诊，将药物治疗与疾病管理有机结合，以期达成医师-药师-患者疾病管理共识。医药联合门诊一方面为患者提供了更全面、优质、规范化服务，使患者远期获益；一方面让医师更专注于疾病诊治，更好地发挥临床优势；另一方面药师以此为契机，提升专业能力，实现药师专业价值。
长期规范的吸入用药是咳喘患者治疗的核心，药师在工作中发现，患者吸入装置使用不当，用药依从性低（如吸入技术不规范、自行增/减给药剂量、停药等）[18]，会造成疗效降低，甚至导致患者肺功能下降，疾病急性加重次数/再次入院风险增加，死亡风险增加[19]。在联合门诊内，药师结合患者病情及用药情况，开展个体化药学监护、干预和指导、疾病和用药知识宣教等，以提高患者用药依从性，开展不良反应监测和定期随访，以实现对患者疗效、安全性及疾病控制情况的持续管理，为疗效评估、治疗方案的调整提供依据。从干预结果看，经药师反复指导干预后，大部分患者吸入装置使用和其他合并治疗药物（如祛痰药、激素类等）能正确使用。随着干预时间的延长，3个月后用药依从性有所增加，但总体依从性为中等水平，仅部分患者达到良好。在比较干预1个月后与2个月后依从性时发现其MMAS-8得分虽有增加，但无统计学差异。可能与部分患者存在经济、生活方式改变、偶有漏服、症状缓解自主减量或停药、对疾病认识不足、未按时复诊、对药师信任度不够等因素有关。针对患者存在的不同问题，随访后期药师加强了与患者线上沟通，提醒患者按时服药，对无法按时复诊患者提供线上用药咨询与宣教指导，提高干预时效性，以提高用药依从性。满意度调查显示，患者对疾病和药物治疗的认识有所提高。随着患者依从性和用药知识的提高，干预3个月后咳喘患者临床症状控制情况有所改善。干预后不良反应发生率有所降低，用药安全性也有所提高。从调查结果看，通过医药联合门诊对咳喘患者进行长期、规范化管理，可使患者获得较好的临床疗效。
医药联合门诊在一定程度上可以提高临床疗效、用药依从性和用药安全，但因各种原因所致患者的流失在实践中普遍存在。国外文献报道，经健康管理患者流失率达73%[20]。患者的流失，严重影响患者规范化治疗。后期通过加强实时监护和陪伴宣教与患者建立信任关系[21]，通过医联体、科普公众号等多种形式加强与患者沟通交流，以减少患者流失。此外，实践中还存在医师、药师观点不一致，沟通不畅等问题，加强与医师沟通交流，提升自身各项药学服务技能，达成团队共识也至关重要。
受开设时间、工作经验不足、信息技术等因素限制，本研究仅对部分临床疗效进行了初步评价，患者肺功能变化、年急性发病/住院次数、就诊花费等内容尚未评价分析。患者长期用药依从性、症状有效控制情况、药物安全性仍需加强宣教及随访监护，药学服务内容和患者满意度调查内容有待优化。后期将继续积累实践经验，优化工作模式，进一步探索评价各项指标，最终实现患者慢病自我管理。医药联合门诊在慢病长期规范化管理方面具有一定可行性，药师仍需在长期实践中优化管理和积累经验，为发展“以病人为中心”的优质化慢病药学服务提供参考。
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表 1 入院后抗感染方案和感染指标
入院天数 抗感染方案 感染指标 第1天 美罗培南2 g ivgtt q8 h+
替加环素50 mg ivgtt q12 h体温38.4 ℃，白细胞（WBC）0.98×109/L、PCT12.73 ng/ml、
C反应蛋白（CRP）168.06 mg/L第3天 未更改方案 最高体温39.5 ℃，送肺泡灌洗液mNGS
WBC1.69×109/L、PCT45.263 ng/ml第5天 头孢他啶阿维巴坦2.5 g ivgtt q8 h+
替考拉宁0.4 g ivgtt q12 hWBC11.09×109/L、中性粒细胞比率（N）83.6%、PCT34.38 ng/ml、
CRP126.4 mg/L；5月15日肺泡灌洗液mNGS回报：铜绿假单胞菌
（序列数6 216，OXA-50）；按蚊伊丽莎白菌（序列数699）第7天 未更改方案 WBC 16.61×109/L、N 83.5%、PCT 16.21 ng/ml、CRP 68.95 mg/L 第11天 头孢他啶阿维巴坦1.25 g ivgtt q12 h+
替考拉宁0.4 g ivgtt q12 hWBC 14.34×109/L、PCT 2.89 ng/ml、CRP 58.32 mg/L 第13天 未更改方案 WBC 16.87×109/L、N 88.2%、PCT 2.49 ng/ml、CRP 110.85 mg/L 第18天 停用替考拉宁更换替加环素（首剂150 mg）75 mg，q12 h+
头孢他啶阿维巴坦1.25 g ivgtt q12 hWBC16.48×109/L、N 79.6%、PCT 1.75 ng/ml、CRP 97.58 mg/L
WBC波动于（15~20）×109/L之间，仍有间断高热，最高体温为38.6 ℃第21天 未更改方案 WBC 15.45×109/L、N71%、PCT 1.84 ng/ml、CRP 37.37 mg/L，
体温36.8 ℃。复查胸部CT显示肺部感染明显好转
患者转出ICU，继续专科治疗
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表 2 头孢他啶阿维巴坦的用法用量与肌酐清除率
开始使用头孢他啶阿维巴坦的时间 入院第5天 入院第11天 入院第12天 入院第17天 肌酐（cB/μmol·L−1） 490 589 365 309 头孢他啶阿维巴坦的用法用量 2.5 g
ivgtt q8 h1.25 g
ivgtt q12 h1.25 g
ivgtt q12 h1.25 g
ivgtt q12 h
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