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2型糖尿病（T2DM）是一种以持续性高血糖为主要症状，以胰岛素抵抗为病理生理特征的异质性疾病。近年来，尽管一些研究显示糖尿病发病率逐渐放缓，但T2DM的患病率持续上升。目前全球糖尿病患者超过4.25亿，其中90%为T2DM[1]，我国糖尿病患者超1.4亿，位居世界首位[2]。胰高糖素样肽-1（GLP-1）是一种主要由肠道L细胞所产生的激素。艾塞那肽是一种GLP-1受体激动剂（GLP‐1RA），它以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌同时抑制胰高糖素分泌，并能够延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制减少进食量，从而达到降低血糖作用[3]。艾塞那肽属于短效GLP-1RA，其半衰期只有2.4 h，需每天2次注射给药，在一定程度上影响患者的用药依从性[4]。艾塞那肽微球（商品名为Bydureon®）是一种长效GLP‐1RA，每周一次给药，与短效GLP‐1RA相比，可提高患者的依从性和生活质量。
美国食品药品监督管理局（FDA）于2012年1月2日批准艾塞那肽微球上市，用于改善T2DM患者的血糖控制。2018年1月4日，原中国食品药品监督管理总局（CFDA）批准该药正式在中国上市，国内获批适应证为用于改善T2DM患者的血糖水平，适用于单用二甲双胍、磺脲类以及二甲双胍合用磺脲类血糖仍控制不佳的患者。2020年《中国2型糖尿病防治指南》[5]和2021年美国糖尿病学会（ADA）指南[6]推荐：GLP-1RA 类药物在合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）及其高风险的患者、慢性肾病的部分患者中可无须考虑患者的HbA1c水平和二甲双胍的使用而直接使用。2022年ADA/EASD共识报告[7]中指出，在ASCVD或其高风险人群中，GLP-1RA类药物优先于钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂。
作为国内首个每周给药一次的GLP-1药物，艾塞那肽微球通过缓释微球技术持续提供稳态艾塞那肽血液浓度水平，从而大大降低给药频率，降低胃肠道不良作用，并增加药物的稳定性和提高患者依从性，为广大T2DM患者提供全新的治疗选择。随着艾塞那肽微球的广泛使用，药物不良事件（ADE）报告也逐渐增多。本文通过对FDA不良事件报告系统（FAERS）收集到的数据进行挖掘和筛选，分析艾塞那肽微球可疑的ADE信号，为国内临床合理安全用药提供参考。
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本研究全部资料来源于FAERS收集的艾塞那肽微球相关ADE报告。本研究提取数据为艾塞那肽微球上市时间（2012年1月2日）至2023年3月31日。
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以“艾塞那肽微球”为目标药物，检索关键词为“exenatide microspheres for injection”、“LY05006”、“AC
2993 LAR”及“bydureon”。采用Excel表格统计患者基本信息，包括性别、年龄、ADE上报国家和上报人员、ADE 严重程度和类型等。采用《监管活动医学词（26.0版本）》中的首选系统器官分类（SOC）和首选术语（PT）对ADE进行描述、分类和统计。 -
采用比值失衡测量法的报告比值比法（ROR）和综合标准法（MHRA）对艾塞那肽微球相关ADE 进行数据挖掘[8-9]，其具体计算公式及阈值见表1。
表 1 ROR和MHRA法的计算公式及相应阈值
方法
名称计算公式 阈值 ROR法 ROR＝a/c/（b/d） a≥3，ROR值的95%CI下限>1，则提示生成1个
信号ROR 95%CI=
${\mathrm{e}}^{\left[{\mathrm{ln}}({\mathrm{ROR}})\pm 1.96\sqrt {\frac{1}{a} + \frac{1}{b} + \frac{1}{c} + \frac{1}{d}}\right]} $MHRA法 PRR＝a/（a+b）/[c/（c+d）] a≥3，PRR值>2，χ2值>4，则提示生成1个信号 χ2 =（ad−bc）2（a+b+c+d）/[（a+b）（c+d）（a+c）（b+d）] 注：a：目标药物的目标事件报告数；b：目标药物的其他事件报告数；c：其他药物的目标事件报告数；d：其他药物的其他事件报告数；95%CI：95%置信区间；PRR：比例报告比值比。 -
2012年1月2日至2023年3月31日，FDA共收到艾塞那肽微球相关ADE报告27 248 份，具体年度份数的分布如图1所示。
图 1 艾塞那肽微球相关ADE报告的年度分布
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艾塞那肽微球相关ADE报告27 248份共涉及27 248例患者，患者的性别和年龄分布情况见表2。
表 2 艾塞那肽微球相关ADE涉及患者性别及年龄分布
参数 分类 例数（例） 占比（%） 性别 男 11 814 43.36 女 14 328 52.58 未知 1 106 4.06 合计 27 248 100.00 年龄 18-64岁 186 0.68 ≥65岁 339 1.24 未知 26 723 98.07 合计 27 248 100.00 -
统计结果显示，艾塞那肽微球相关ADE报告上报人员以消费者为主（18 435例，占67.66%）。上报国家共 51个，报告数以美国最高（26 295例，占96.5%），其次为日本（117例，占0.4%），具体见表3。
表 3 艾塞那肽微球相关ADE报告上报人员和上报国家分布
参数 分类 例数（例） 占比（%） 上报人员 消费者 18 435 67.66 医务人员 2 947 10.82 其他 1 237 4.54 未知 4 629 16.99 合计 27 248 100.00 上报国家 美国 26 295 96.50 日本 117 0.43 英国 114 0.42 法国 104 0.38 澳大利亚 74 0.27 其他 514 1.89 未知 30 0.11 合计 27 248 100.00 -
在上报的27 248份报告中，报告了4 719例次严重ADE，包括住院、死亡、危及生命、残疾等，具体见表4。
表 4 艾塞那肽微球严重不良事件分布
严重不良事件类型 例数（例） 占比（%） 住院 1 462 30.98 死亡 246 5.21 危及生命 146 3.10 残疾 112 2.37 其他 12 56.33 未知 95 2.01 合计 4 719 100.00 -
在上报的27 248份报告中，共发生101 469例次ADE。ADE共涉及27个SOC，以给药部位反应为主，具体见图2。
图 2 艾塞那肽微球相关ADE中SOC分类（前15位）
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对以艾塞那肽微球为首要怀疑药物的ADE报告进行筛选，PT 报告总数为2 474个，较为常见的 ADE报告数为注射部位不适、血糖升高、体质量降低等，结果见表5。
表 5 艾塞那肽微球相关ADE报告数排序（前50位）
序号 PT 报告数/例（个） 序号 PT 报告数/例（个） 1 注射部位出血 5 262 26 注射部位硬结 164 2 注射部位痛 4 586 27 注射部位发热 159 3 注射部位肿块 3 529 28 肿块 156 4 注射部位结节 2 869 29 注射部位不适 146 5 血葡萄糖升高 2 572 30 注射部位疤痕 104 6 体质量降低 2 269 31 皮肤肿块 104 7 注射部位瘙痒 1 590 32 糖化血红蛋白异常 100 8 注射部位瘀青 1 239 33 饥饿感 98 9 注射部位红斑 1 061 34 胃排空障碍 94 10 注射部位肿胀 743 35 体质量波动 94 11 糖化血红蛋白升高 682 36 注射部位刺激 86 12 血葡萄糖降低 553 37 注射部位炎症 79 13 胰腺炎 416 38 挫折承受力降低* 79 14 血葡萄糖异常 391 39 糖化血红蛋白降低 73 15 糖尿病控制不佳 347 40 脂肪酶升高* 68 16 注射部位反应 342 41 食欲障碍 52 17 注射部位损伤 322 42 注射部位血肿 52 18 结节 305 43 注射部位脓肿 50 19 注射部位变色 300 44 注射部位感染 49 20 血葡萄糖波动 221 45 注射部位分泌物 48 21 注射部位皮疹 202 46 超重 43 22 身高降低* 198 47 注射部位结痂 39 23 嗳气 195 48 注射部位蜂窝织炎 37 24 注射部位荨麻疹 193 49 注射部位囊泡 32 25 注射部位凹陷 178 50 血胆固醇异常* 28 注：*表示说明书未列入的ADE。 经ROR法和MHRA法双重筛选，最终获得阳性信号163个。按信号强度（ ROR值的 95% CI下限）对前50位PT进行排序，结果见表6。相关性较高的ADE为注射部位不适、获得性混合型高脂血症、糖化血红蛋白异常等。另外，挖掘到未列入药品说明书的ADE共7种。
表 6 艾塞那肽微球相关ADE信号强度排序（前50位）
序号 PT 报告数/
例（个）PRR ROR（95% CI） 序号 PT 报告数/
例（个）PRR ROR（95% CI） 1 注射部位结节 2 869 247.06 254.22（242.57-266.43） 26 注射部位脓肿 50 14.02 14.03（10.58-18.60） 2 注射部位凹陷 178 76.69 76.82（65.44-90.19） 27 血葡萄糖波动 221 13.75 13.78（12.05-15.76） 3 获得性混合型高脂血症* 3 71.01 71.02（20.81-242.33） 28 结节 305 13.59 13.63（12.16-15.28） 4 糖化血红蛋白异常 100 66.40 66.47（53.79-82.14） 29 注射部位蜂窝织炎 37 13.49 13.49（9.72-18.72） 5 注射部位囊肿 27 62.44 62.46（41.64-93.69） 30 糖尿病控制不佳 347 13.29 13.33（11.98-14.84） 6 注射部位肿块 3 529 60.93 63.09（60.86-65.40） 31 注射部位肉芽肿 5 12.73 12.73（5.23-31.02） 7 血胰高血糖素增高 4 55.50 55.51（19.51-157.89） 32 胃肿块* 18 12.71 12.71（7.95-20.32） 8 注射部位变形 8 53.65 53.66（25.66-112.21） 33 血葡萄糖异常 391 12.15 12.20（11.03-13.49） 9 注射部位损伤 322 49.86 50.01（44.54-56.16） 34 血管损伤* 23 10.53 10.53（6.96-15.93） 10 注射部位出血 5 262 46.12 48.59（47.19-50.03） 35 注射部位炎症 79 10.17 10.18（8.14-12.72） 11 给药部位结节 3 36.58 36.58（11.22-119.29） 36 注射部位痛 4 586 10.03 10.46（10.15-10.78） 12 注射部位关节痛 5 35.30 35.30（14.15-88.07） 37 注射部位感染 49 9.63 9.63（7.26-12.79） 13 给药部位凹陷 3 33.53 33.53（10.33-108.90） 38 身高降低* 198 9.36 9.38（8.14-10.80） 14 腹壁肿块* 5 32.45 32.45（13.05-80.72） 39 注射部位瘀青 1 239 9.06 9.16（8.65-9.69） 15 身高异常* 7 30.62 30.62（14.20-66.03） 40 注射部位不适 146 8.97 8.98（7.62-10.58） 16 糖化血红蛋白降低 73 29.73 29.75（23.46-37.74） 41 注射部位刺激 86 8.95 8.96（7.23-11.09） 17 注射部位结痂 39 25.44 25.45（18.41-35.17） 42 血葡萄糖升高 2 572 8.78 8.99（8.64-9.35） 18 注射部位疤痕 104 22.78 22.80（18.71-27.79） 43 皮肤肿块 104 8.76 8.77（7.22-10.65） 19 腹部脂肪堆积* 3 21.56 21.56（6.75-68.87） 44 嗳气 195 7.90 7.91（6.86-9.12） 20 糖化血红蛋白升高 682 16.99 17.10（15.83-18.47） 45 血葡萄糖降低 553 7.71 7.75（7.12-8.43） 21 注射部位腐烂 11 16.96 16.96（9.28-31.01） 46 注射部位硬结 164 7.66 7.67（6.57-8.96） 22 注射部位分泌物 48 16.02 16.02（12.01-21.38） 47 胃排空障碍 94 7.53 7.54（6.15-9.25） 23 注射部位瘙痒 1 590 15.25 15.48（14.72-16.28） 48 注射部位肿胀 743 6.51 6.55（6.09-7.05） 24 注射部位变色 300 14.67 14.71（13.10-16.51） 49 肿块 156 6.28 6.29（5.37-7.37） 25 体质量指数异常 4 14.12 14.12（5.21-38.27） 50 注射部位红斑 1 061 5.54 5.58（5.25-5.93） 注：*表示说明书未列入的ADE。 -
本研究利用FAERS数据库中艾塞那肽微球的ADE报表数据，应用比值失衡法对艾塞那肽微球上市后发生的ADE进行分析和挖掘，为减少结果偏倚，本研究采用ROR法与MHRA法两种方法进行数据挖掘。艾塞那肽微球相关ADE信号较强且较多地集中在给药部位反应、血糖控制不佳、胃肠道系统反应等方面，与药品说明书中ADE大致相同。
本研究结果显示，艾塞那肽微球较强的ADE为注射部位反应包括结节、凹陷、肿块，关联较强的ADE为胃肠道药物不良反应、血糖控制不佳，提示临床使用艾塞那肽微球时应重点关注注射部位反应、胃肠道反应如嗳气、胃排空障碍以及血糖波动等相关ADE。GLP-1RA一方面通过增加胰岛β细胞胰岛素分泌和减少α细胞胰高血糖素分泌来改善糖代谢[10]；另一方面通过抑制食欲和减少食物摄入来减轻体质量[11]。由此造成胃排空障碍、嗳气等一系列ADE，并同时作用于中枢神经系统，造成食欲下降。既往研究结果显示，相比其他半衰期较短的GLP-1RA（如艾塞那肽、利拉鲁肽等），艾塞那肽微球不仅在持续血糖控制和减轻体重各方面具有更好的疗效[12-14]，而且胃肠道相关ADE的发生率显著降低[15]。
艾塞那肽微球是长效制剂，每周给药1次。艾塞那肽微球从微球中逐渐释放药物可以帮助患者减少皮下注射次数。由于缓释制剂的便利性，可以改善患者的依从性和提高生活质量，与短效GLP-1 RA相比，可以更好地控制血糖。这可能与艾塞那肽微球制剂中血浆艾塞那肽的浓度在白天更稳定有关，可能有助于患者胰岛β细胞功能的改善[13, 16]。
注射用艾塞那肽微球给药前需要混合药物和填充注射器，对使用方法有一定的要求，如注射给药应在腹部、大腿或上臂区域皮下注射，在同一区域注射时，每周应选择不同的部位，减少注射部位ADE的发生[17]。注射部位反应如结节、凹陷、肿块、出血等 ADE的报告数与信号强度均排在前列。提示在临床使用艾塞那肽微球时，专业医疗人员应当注意加强对患者药物注射的用药教育，保障患者用药的有效性和安全性。
本研究经ROR法和MHRA法双重筛选，最终获得阳性信号163个，其中发现有10个未在说明书中出现的ADE信号。说明书中提示急性胰腺炎包括致死性和非致死性出血或坏死性胰腺炎的发生与使用艾塞那肽有关[18]。本研究发现了胰腺炎阳性信号，提醒医务人员应注意使用该药应密切关注患者是否发生急性胰腺炎的症状和体征，包括持续性严重腹痛并可放射到背部或伴有恶心和呕吐。如果怀疑出现胰腺炎应立即停药。对确诊胰腺炎患者，则不应重新开始注射用艾塞那肽微球治疗。
本研究属于上市后ADE信号研究，即使有大样本量的数据，仍然存在一定局限性。首先FAERS是自发上报系统，因此存在重复报告、错报、漏报等情况[19]。如在本研究中，超过90%的患者年龄信息未知，对于ADE年龄的分布估计有一定的影响。其次尽管同时使用ROR法与MHRA法两种方法，但是仍然不能排除假阳性信号出现，而且FAERS数据库中ADE项的信息填写可能过于主观，如对于同一个ADE，不同的报告者可能采用不同的描述，即使通过术语标准化仍然无法消除这一问题，导致单个PT的ROR、PRR值的计算可能存在误差。最后FAERS数据库中数据来源主要是欧美国家，而亚洲人群的数据，尤其是中国患者的数据少，因此需要考虑研究发现的ADE信号是否符合中国人群现状。本研究虽然用 2 种方法进行综合评价，检出阳性信号并非必然的因果关系，仍需进一步临床研究加以证实。
Mining and research on the adverse event signal of exenatide microspheres based on FAERS database
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摘要:
目的 运用美国FDA不良事件报告系统（FAERS）挖掘艾塞那肽微球使用中不良事件（ADE）风险信号，为临床合理用药和保障用药安全提供参考。 方法 以“艾塞那肽微球”为目标药物，检索关键词为“exenatide microspheres for injection”“LY05006”“AC 2993 LAR”及“bydureon”，利用SAS软件提取FAERS数据库中2012年1月2日至2023年3月31日的ADE报告数据并去重，采用报告比值比法与综合标准法对艾塞那肽微球相关ADE报告进行数据挖掘。结果 共检索到艾塞那肽微球ADE报告27 248份，涉及 27个 系统器官分类，其中严重ADE报告4 719份。上报人员以消费者为主（18 435例，占67.66%），上报国家以美国为主（26 295例，占96.50%）。采用报告比值比法（ROR）与综合标准法（MHRA）共获得163个ADE风险信号，包括血胆固醇异常、脂肪酶升高及混合型高脂血症等新发不良反应。 结论 基于FAERS数据库对艾塞那肽微球上市后的ADE进行挖掘分析，可对临床用药安全和提高患者用药依从性提供参考。 -
关键词:
- 艾塞那肽微球 /
- FDA不良事件报告系统 /
- 数据挖掘
Abstract:Objective To explore the risk signals of adverse events （ADE） in the use of exenatide microspheres by the FDA adverse event reporting system （FAERS）, and provide reference for clinical rational drug use and drug safety. Methods With exenatide microspheres as the target drug, the search keywords were Exenatide Microspheres for Injection, LY05006 , AC 2993 LAR and Bydureon. SAS software was used to extract the ADE report data from January 2, 2012 to March 31, 2023 in the FAERS database and the duplicates were removed. Data mining of exenatide microspheres-related ADE reports was performed by the reporting odds ratio method and the comprehensive standard method.Results A total of 27 248 exenatide microspheres-related ADE reports were retrieved, involving 27 SOCs, of which 4 719 were severe ADE reports. The reporting personnel were mainly consumers （18 435 cases, 67.66%）, the United States was the mainly reporting country （26 295 cases, 96.50%）. A total of 163 ADE risk signals were obtained by reporting odds ratio method and comprehensive standard method, including new adverse reactions such as abnormal blood cholesterol, elevated lipase and mixed hyperlipidemia. Conclusion Based on the FAERS database, the post-marketing ADE of exenatide microspheres was mined and analyzed, which could provide reference for clinical medication safety and improvement of patients' medication compliance. -
Key words:
- exenatide microspheres /
- FDA adverse event reporting system /
- data mining
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全球与中国患病前十的疾病中，慢性非传染性疾病有7种[1]。对比2019年以前全球和中国药品消耗总金额，全球排在前十的药品都是抗肿瘤、抗风湿、哮喘、降糖、降脂等与慢性疾病相匹配的治疗药物，而我国大多是中成药及抗菌药，近几年由于国家重点监控药品政策及疫情的影响，抗肿瘤和免疫机能调节药等也相继进入前十[2]。从近5年中国国家统计局发布的年度卫生费用情况可以看到，政府卫生支出逐年增长，个人卫生支出的费用也在逐年增长[3]。2021年国家医保局对29个省份的68家定点医疗机构检查中发现，由于过度诊疗、过度检查、超量开药、重复开药等不合理用药情况涉嫌违规金额
8531 万元，占涉嫌违法违规总金额的17%，不合理用药形式严峻[4]。医保基金面临的支付压力越来越大，加重了社会和个人负担。疾病诊断相关分组（DRGs）由美国起源并逐渐发展成熟，近些年世界各国纷纷引进疾病分组理念并进行深入研究，DRGs不但能促进成本管理降低医疗费用增加，在控制住院天数、促进医院间费用平衡、提升医疗服务水平等方面也发挥重要作用[5]。为了进一步提高合理用药管理水平，促进医院药学学科发展，本院药师借助DRGs相关评价指标，依托信息化平台，建立了基于事前拦截、事中干预、事后评估的闭环管理流程，通过制定标准化管理模式来规范临床用药合理使用。
1. DRGs在合理用药中的作用
伴随DRGs改革和推进医院精细化管理，需要在保障医疗质量安全的同时加强成本管控，提升运行效率。药物治疗是医疗成本中重要组成部分，建立合理的用药体系，制定药学临床路径，实现临床用药精细化管理，优化药品目录，是提升医疗质量，控制不合理药品费用，保障患者健康权益，实现医院精细化管理的重要措施。
1.1 药事精细化管理
临床药师通过事前审核和事中干预，结合DRGs的精细化管理，可以给医师提供更合理的用药策略。在时间效率方面，已有部分研究显示结合DRGs指标的药师干预建议可以有效缩短平均住院日，降低次均住院费用，提高病床的周转率[6]。在费用效率方面，随着药品带量采购及医保目录动态调整，通过DRGs政策宣讲和药学科普等措施，患者医疗费用结构可以得到有效的优化[7]。
1.2 制定药学临床路径
确保临床药品使用安全、有效、经济、适宜，是药师应尽的职责。临床路径是规范诊疗行为，提高医疗质量，保障医疗安全的重要管理工具[8]。制定针对DRGs的药学临床路径，不但有助于促进合理用药、提高医院药事管理水平，同时还可以在保证患者疗效的同时降低药品费用，提高患者满意度，减少医疗资源的浪费[9-10]。
2. DRGs下的合理用药管理实践探索
本院自2007年组建首批临床药师团队以来，致力于完善院内合理用药工作，住院药占比持续下降，至今已降至16%左右。从2017年《国务院办公厅关于进一步深化基本医疗保险支付方式改革的指导意见》发布开始[11]，本院在合理用药工作中逐渐引入DRGs评价方式，并以此指导各项工作，最终形成了一套基于DRGs的合理用药管理体系，现就本院合理用药管理实践做一些经验探讨。
2.1 事前拦截——建立药品引进全流程去行政审议机制
本院药品品种的引进是通过去行政审议的事前拦截方式，具体而言：首先，由临床科室书面提出药品引进申请，申请需由科室临床治疗小组三人以上签字；随后，临床药师结合临床药物治疗与本院实际情况，经充分调研与分析，提出初筛意见，由药事管理办公室会议投票进行初筛；其次，办公室会结果提交到药物治疗专家小组会议，小组会根据临床用药实际，结合办公室意见，形成初审；最终，提交药事会最终表决审议。
本院药事管理与药物治疗学委员会下共设8个药物治疗专家组：抗菌药物专家小组、神经类药物专家小组、心血管药物专家小组、消化营养药专家小组、抗肿瘤免疫专家小组、中药类药物专家小组、内科系统专家小组和外科系统专家小组。专家小组成员由相近专业科室的临床专家和药学专家组成。针对药事会热点问题，特别是药品引进中的问题，可充分发挥专家组的职能作用，药品引进“去行政化”。
整个药品引进流程中，药学部门负责人及机关科室人员全部不参与投票，药品引进标准严格遵循6个引进原则：①限额原则：控制医院基本用药目录总品规数不超过
1500 种。如果科室基药占比未达标，则只能引进基药。②类别原则：药品目录中非基药数量不能超过基药数量。对于国家或军队重点监控药品以及不符合DRGs收费改革要求中以最低的价格达到最好治疗效果的一类药品如中成药和中药注射剂类药品，原则上不引进，且总品规数严格控制在5%以下。③优先原则：集采药品无条件引进，国家基本药物优先，国谈药品相对优先。④政策原则：执行省标，执行“一品双规”原则，严格执行两目录，即医保目录和军队伤病员合理用药目录。⑤品种选择原则：引进的品种在治疗上必须无替代，或在同类品种中有优势，或者用于科室新技术新业务使用。⑥价格取低原则：同质量层次，价格取低；不同质量层次，原研和非原研品规价差应超过30%。2.2 事中干预——建立药事办公室基于DRGs的合理用药监管机制
本院合理用药监管是通过药事办公室每周反馈及警示的事中干预方式，具体而言：开会前，首先由信息药师分别调取近3个月及近1年的药品消耗数据，包括近一季度各科室的DRGs指标情况、近1年门诊和住院药品消耗金额排名前50药品情况等，分别转交给门诊和住院的临床药师。随后，临床药师从数据中筛选异常药品，主要是针对医院药品消耗排名靠前、异军突起、与DRGs指标变化相关的重点药品，包括医保超限用药等，进一步进行点评分析。分析中发现不合理用药现象，随时向医生反馈沟通。最终，每周汇总药品不合理使用情况提交药事办公室会议。开会时，药事办公室会议根据前期调研沟通情况对医生及药品厂商进行警示，第一次发现不合理情况给予警告，第二次发现则在1周内限制药品使用。开会后，药事办公室会议决议内容会在院内网公示。监管流程如图1。
药事办公室会负责解决药事会闭会期间药品日常监管以及药事会决议落实等相关的一切事宜，每周固定时间召开。通过对医生的反馈，可以及时让临床医生了解到当前用药问题，以及监管重点，通过对厂商代表的警示可以让他们了解本院合理用药监管规则，形成合力，共同促进医院合理用药。
例如，尼可地尔作为冠脉微血管疾病的主要首选药物，本院有注射用尼可地尔和尼可地尔片两个品规，而注射用尼可地尔在科室药品消耗排名中异常靠前，该药与尼可地尔片剂相比经济性较差，因此建议应依据患者病情轻重选择合适剂型。信息药师首先根据DRGs数据变化，把问题定位到冠脉疾病相关诊断用药，根据该诊断相关的治疗药品使用量排名情况，发现尼可地尔的使用可能存在异常，临床药师进一步用自主研发的曲线分析软件调取数据进行分析，确认发现注射用尼可地尔消耗存在异常增高现象，通过对相关医嘱进行分析发现不合理用药问题，最终结果提交药事办公室审议，药事办公室会对医生、厂商进行警示或限制使用，警示后药品用量明显下降。图2显示了在2024年7月15日至8月11日期间的一次异常增长及干预情况。
2.3 事后评估——建立主动合理用药数据晾晒机制
主动合理用药数据晾晒目的是把临床不合理用药问题跟科室充分沟通，与临床医生达成共识，以便形成合理用药文化，共同提高医院用药水平。实施过程包括数据横向对比挖掘、药事沟通材料反馈、阶段汇报宣讲三部分。一是对各科室DRGs指标数据进行横向对比，结合日常监管中发现的问题，挖掘科室在药品使用方面的问题与短板；二是针对问题提出改进措施建议，形成合理用药分析材料，与临床科室主任沟通，同时临床科室主任填写反馈意见表；三是根据问题的严重程度和广泛性，派出临床药师或药剂科高级职称药师深入科室一线进行宣讲授课。通过建立主动合理用药数据晾晒机制，主动与科室主任进行沟通，针对临床科室改进过程中的痛点问题积极做好药学参谋，临床科室对药剂科合理用药工作的认同度有很大提升。最终查房材料作为临床经验在院周会进行通报分享。
例如，2021年我院心外科病例组合指数（CMI）为10.1，结合DRGs数据分析提示，科室的主要治疗疾病如冠状动脉手术、心脏瓣膜手术、先天性心脏病复杂手术及大血管手术，治疗时间短，药品消耗相对较低，说明科室疾病治疗难度高、病情复杂，体现了领先的治疗水平。但是也有少部分病情危重的患者或术后感染并发症的患者，住院时间长，药品使用费用及整体费用相对较高。针对该情况，一方面，药师对使用量大、费用高，存在不合理用药问题的重点药物、重点医生进行分析，写入查房材料，排名晾晒。另一方面，药师对心外科提出了白蛋白与人工胶体交替补充血容量，使用丙泊酚中长链脂肪乳替代丙泊酚乳状注射液等用药改进建议，取得了良好的效果，费用消耗有明显下降。
3. 效果评价
3.1 DRGs指标持续改善
在基于DRGs的合理用药监管体系的管理下，本院CMI、药品消耗指数、药占比等合理用药指标均持续改善。沈阳市医保局反馈给我院的数据中，本院CMI值呈持续上升态势，但药品消耗指数、单日单床药费、药占比等指数均在下降（表1）。说明本院救治疾病的难度和高难度救治患者的比例在地区上处于领先水平，但是医疗费用消耗却低于平均水平。进一步调取全部住院患者指标，其中平均住院天数由2018年的9.83 d降至2023年的7.74 d，住院均次药费由2018年的
5 204.69 元降至2023年的3 556.50 元，总体医疗效率有很大提升。表 1 部分DRGs指标情况年份 药品消耗
指数同比 CMI值 同比 单日单床
药费（元）环比 药占比
（%）环比 2018 1.01 −0.65 1.92 +0.19 440 +20 15.34 −4.05 2019 1.02 +0.01 2.07 +0.15 457 +17 15.28 −0.06 2020 0.95 −0.07 2.17 +0.10 407 −50 15.01 −0.27 2021 0.95 0 2.17 0 429 +22 16.01 +1.00 2022 0.96 +0.01 2.28 +0.11 443 +14 15.40 −0.61 2023 0.86 −0.10 2.49 +0.21 366 −77 12.61 −2.79 3.2 辅助用药排名下降
参照卫健委2019年发布的重点监控药品目录，本院医保局2021年反馈的重点科室辅助用药药费排名居中，除肿瘤内科由于患者量大幅增加，总辅助药金额有一定上升外，次均费用及辅助药占比都同比大幅下降，用药率排名靠后，同比2020年下降幅度较大，说明合理用药趋势较好（表2）。
表 2 2021年本院重点科室辅助用药使用情况及同级别医院排名科系 同级别专科数 总辅助药费（万元） 次均辅助药费（万元） 辅助药费比重 辅助药用药率 排名 药费 同比（%） 排名 药费 同比（%） 排名 比重 同比（%） 排名 用药率 同比（%） 神经内科 30 17 178 −66 22 1138 −43 27 17% −4 23 46% −32 循环内科 29 13 97 −55 9 1270 −36 5 28% 2 17 45% −11 肿瘤内科 24 19 22 19 19 683 −32 24 1% −2 24 10% −16 骨科 21 13 37 −48 13 1206 −19 21 7% −3 17 23% −11 4. 总结
DRGs支付方式改革的目标是实现医保管理服务水平科学化、精细化、信息化。支付方式改革也迫使合理用药考核替代药占比考核。为此，本院以DRGs指标为合理用药导向，以DRGs数据分析作为发掘不合理用药问题的基础，结合药品引进去行政化，日常合理用药监管，主动数据晾晒等方式，建立合理用药管理体系，促进医院用药水平提升。
控制药品费用是合理用药的方向之一，也是DRGs支付方式改革的目标，药品引进的去行政化，可以最大限度的保证医院药品目录内的药品都是临床必需，设立的引进原则可以从源头上过滤掉不符合经济性的药品。日常合理用药监管从DRGs数据挖掘作为起点，能精准定位到不合理用药现象，进而充分利用药事管理办公室的职能作用，推动药事监管的落实。一方面通过内部限制使用，限制不合理用药情况。另一方面通过对药企的警示，促进药企逐步从重销量到重规范的转变。主动合理用药数据晾晒以DRGs指标作为准绳，更能让临床科室认可药师的工作，促进临床科室医生逐步从经验用药到精准用药的转变，让医院内部形成良好的合理用药文化。
合理用药管理的构建是个系统工程，除了需要逐步完善的药事管理制度流程、信息手段的利用加持和日益成长的药师团队，同时还需要一个高质量的评价指标体系来体现医院的合理用药水平。DRGs指标能够贴近临床实际情况，并能够从医疗服务能力、服务效率与安全等多个角度反应科室综合水平。合理利用DRGs支付工具，对医院合理用药水平提高有很大促进。在目前国家不断推进医保改革的大环境下，作为药师需要在保证用药安全的前提下积极结合医院内部力量，运用好DRGs支付工具，真正给患者提供获益，实现合理用药健康发展。
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表 1 ROR和MHRA法的计算公式及相应阈值
方法
名称计算公式 阈值 ROR法 ROR＝a/c/（b/d） a≥3，ROR值的95%CI下限>1，则提示生成1个
信号ROR 95%CI= ${\mathrm{e}}^{\left[{\mathrm{ln}}({\mathrm{ROR}})\pm 1.96\sqrt {\frac{1}{a} + \frac{1}{b} + \frac{1}{c} + \frac{1}{d}}\right]} $ MHRA法 PRR＝a/（a+b）/[c/（c+d）] a≥3，PRR值>2，χ2值>4，则提示生成1个信号 χ2 =（ad−bc）2（a+b+c+d）/[（a+b）（c+d）（a+c）（b+d）] 注：a：目标药物的目标事件报告数；b：目标药物的其他事件报告数；c：其他药物的目标事件报告数；d：其他药物的其他事件报告数；95%CI：95%置信区间；PRR：比例报告比值比。 
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表 2 艾塞那肽微球相关ADE涉及患者性别及年龄分布
参数 分类 例数（例） 占比（%） 性别 男 11 814 43.36 女 14 328 52.58 未知 1 106 4.06 合计 27 248 100.00 年龄 18-64岁 186 0.68 ≥65岁 339 1.24 未知 26 723 98.07 合计 27 248 100.00
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表 3 艾塞那肽微球相关ADE报告上报人员和上报国家分布
参数 分类 例数（例） 占比（%） 上报人员 消费者 18 435 67.66 医务人员 2 947 10.82 其他 1 237 4.54 未知 4 629 16.99 合计 27 248 100.00 上报国家 美国 26 295 96.50 日本 117 0.43 英国 114 0.42 法国 104 0.38 澳大利亚 74 0.27 其他 514 1.89 未知 30 0.11 合计 27 248 100.00
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表 4 艾塞那肽微球严重不良事件分布
严重不良事件类型 例数（例） 占比（%） 住院 1 462 30.98 死亡 246 5.21 危及生命 146 3.10 残疾 112 2.37 其他 12 56.33 未知 95 2.01 合计 4 719 100.00
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表 5 艾塞那肽微球相关ADE报告数排序（前50位）
序号 PT 报告数/例（个） 序号 PT 报告数/例（个） 1 注射部位出血 5 262 26 注射部位硬结 164 2 注射部位痛 4 586 27 注射部位发热 159 3 注射部位肿块 3 529 28 肿块 156 4 注射部位结节 2 869 29 注射部位不适 146 5 血葡萄糖升高 2 572 30 注射部位疤痕 104 6 体质量降低 2 269 31 皮肤肿块 104 7 注射部位瘙痒 1 590 32 糖化血红蛋白异常 100 8 注射部位瘀青 1 239 33 饥饿感 98 9 注射部位红斑 1 061 34 胃排空障碍 94 10 注射部位肿胀 743 35 体质量波动 94 11 糖化血红蛋白升高 682 36 注射部位刺激 86 12 血葡萄糖降低 553 37 注射部位炎症 79 13 胰腺炎 416 38 挫折承受力降低* 79 14 血葡萄糖异常 391 39 糖化血红蛋白降低 73 15 糖尿病控制不佳 347 40 脂肪酶升高* 68 16 注射部位反应 342 41 食欲障碍 52 17 注射部位损伤 322 42 注射部位血肿 52 18 结节 305 43 注射部位脓肿 50 19 注射部位变色 300 44 注射部位感染 49 20 血葡萄糖波动 221 45 注射部位分泌物 48 21 注射部位皮疹 202 46 超重 43 22 身高降低* 198 47 注射部位结痂 39 23 嗳气 195 48 注射部位蜂窝织炎 37 24 注射部位荨麻疹 193 49 注射部位囊泡 32 25 注射部位凹陷 178 50 血胆固醇异常* 28 注：*表示说明书未列入的ADE。
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表 6 艾塞那肽微球相关ADE信号强度排序（前50位）
序号 PT 报告数/
例（个）PRR ROR（95% CI） 序号 PT 报告数/
例（个）PRR ROR（95% CI） 1 注射部位结节 2 869 247.06 254.22（242.57-266.43） 26 注射部位脓肿 50 14.02 14.03（10.58-18.60） 2 注射部位凹陷 178 76.69 76.82（65.44-90.19） 27 血葡萄糖波动 221 13.75 13.78（12.05-15.76） 3 获得性混合型高脂血症* 3 71.01 71.02（20.81-242.33） 28 结节 305 13.59 13.63（12.16-15.28） 4 糖化血红蛋白异常 100 66.40 66.47（53.79-82.14） 29 注射部位蜂窝织炎 37 13.49 13.49（9.72-18.72） 5 注射部位囊肿 27 62.44 62.46（41.64-93.69） 30 糖尿病控制不佳 347 13.29 13.33（11.98-14.84） 6 注射部位肿块 3 529 60.93 63.09（60.86-65.40） 31 注射部位肉芽肿 5 12.73 12.73（5.23-31.02） 7 血胰高血糖素增高 4 55.50 55.51（19.51-157.89） 32 胃肿块* 18 12.71 12.71（7.95-20.32） 8 注射部位变形 8 53.65 53.66（25.66-112.21） 33 血葡萄糖异常 391 12.15 12.20（11.03-13.49） 9 注射部位损伤 322 49.86 50.01（44.54-56.16） 34 血管损伤* 23 10.53 10.53（6.96-15.93） 10 注射部位出血 5 262 46.12 48.59（47.19-50.03） 35 注射部位炎症 79 10.17 10.18（8.14-12.72） 11 给药部位结节 3 36.58 36.58（11.22-119.29） 36 注射部位痛 4 586 10.03 10.46（10.15-10.78） 12 注射部位关节痛 5 35.30 35.30（14.15-88.07） 37 注射部位感染 49 9.63 9.63（7.26-12.79） 13 给药部位凹陷 3 33.53 33.53（10.33-108.90） 38 身高降低* 198 9.36 9.38（8.14-10.80） 14 腹壁肿块* 5 32.45 32.45（13.05-80.72） 39 注射部位瘀青 1 239 9.06 9.16（8.65-9.69） 15 身高异常* 7 30.62 30.62（14.20-66.03） 40 注射部位不适 146 8.97 8.98（7.62-10.58） 16 糖化血红蛋白降低 73 29.73 29.75（23.46-37.74） 41 注射部位刺激 86 8.95 8.96（7.23-11.09） 17 注射部位结痂 39 25.44 25.45（18.41-35.17） 42 血葡萄糖升高 2 572 8.78 8.99（8.64-9.35） 18 注射部位疤痕 104 22.78 22.80（18.71-27.79） 43 皮肤肿块 104 8.76 8.77（7.22-10.65） 19 腹部脂肪堆积* 3 21.56 21.56（6.75-68.87） 44 嗳气 195 7.90 7.91（6.86-9.12） 20 糖化血红蛋白升高 682 16.99 17.10（15.83-18.47） 45 血葡萄糖降低 553 7.71 7.75（7.12-8.43） 21 注射部位腐烂 11 16.96 16.96（9.28-31.01） 46 注射部位硬结 164 7.66 7.67（6.57-8.96） 22 注射部位分泌物 48 16.02 16.02（12.01-21.38） 47 胃排空障碍 94 7.53 7.54（6.15-9.25） 23 注射部位瘙痒 1 590 15.25 15.48（14.72-16.28） 48 注射部位肿胀 743 6.51 6.55（6.09-7.05） 24 注射部位变色 300 14.67 14.71（13.10-16.51） 49 肿块 156 6.28 6.29（5.37-7.37） 25 体质量指数异常 4 14.12 14.12（5.21-38.27） 50 注射部位红斑 1 061 5.54 5.58（5.25-5.93） 注：*表示说明书未列入的ADE。
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