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2型糖尿病（T2DM）是一种以持续性高血糖为主要症状，以胰岛素抵抗为病理生理特征的异质性疾病。近年来，尽管一些研究显示糖尿病发病率逐渐放缓，但T2DM的患病率持续上升。目前全球糖尿病患者超过4.25亿，其中90%为T2DM[1]，我国糖尿病患者超1.4亿，位居世界首位[2]。胰高糖素样肽-1（GLP-1）是一种主要由肠道L细胞所产生的激素。艾塞那肽是一种GLP-1受体激动剂（GLP‐1RA），它以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌同时抑制胰高糖素分泌，并能够延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制减少进食量，从而达到降低血糖作用[3]。艾塞那肽属于短效GLP-1RA，其半衰期只有2.4 h，需每天2次注射给药，在一定程度上影响患者的用药依从性[4]。艾塞那肽微球（商品名为Bydureon®）是一种长效GLP‐1RA，每周一次给药，与短效GLP‐1RA相比，可提高患者的依从性和生活质量。
美国食品药品监督管理局（FDA）于2012年1月2日批准艾塞那肽微球上市，用于改善T2DM患者的血糖控制。2018年1月4日，原中国食品药品监督管理总局（CFDA）批准该药正式在中国上市，国内获批适应证为用于改善T2DM患者的血糖水平，适用于单用二甲双胍、磺脲类以及二甲双胍合用磺脲类血糖仍控制不佳的患者。2020年《中国2型糖尿病防治指南》[5]和2021年美国糖尿病学会（ADA）指南[6]推荐：GLP-1RA 类药物在合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）及其高风险的患者、慢性肾病的部分患者中可无须考虑患者的HbA1c水平和二甲双胍的使用而直接使用。2022年ADA/EASD共识报告[7]中指出，在ASCVD或其高风险人群中，GLP-1RA类药物优先于钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂。
作为国内首个每周给药一次的GLP-1药物，艾塞那肽微球通过缓释微球技术持续提供稳态艾塞那肽血液浓度水平，从而大大降低给药频率，降低胃肠道不良作用，并增加药物的稳定性和提高患者依从性，为广大T2DM患者提供全新的治疗选择。随着艾塞那肽微球的广泛使用，药物不良事件（ADE）报告也逐渐增多。本文通过对FDA不良事件报告系统（FAERS）收集到的数据进行挖掘和筛选，分析艾塞那肽微球可疑的ADE信号，为国内临床合理安全用药提供参考。
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本研究全部资料来源于FAERS收集的艾塞那肽微球相关ADE报告。本研究提取数据为艾塞那肽微球上市时间（2012年1月2日）至2023年3月31日。
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以“艾塞那肽微球”为目标药物，检索关键词为“exenatide microspheres for injection”、“LY05006”、“AC
2993 LAR”及“bydureon”。采用Excel表格统计患者基本信息，包括性别、年龄、ADE上报国家和上报人员、ADE 严重程度和类型等。采用《监管活动医学词（26.0版本）》中的首选系统器官分类（SOC）和首选术语（PT）对ADE进行描述、分类和统计。 -
采用比值失衡测量法的报告比值比法（ROR）和综合标准法（MHRA）对艾塞那肽微球相关ADE 进行数据挖掘[8-9]，其具体计算公式及阈值见表1。
表 1 ROR和MHRA法的计算公式及相应阈值
方法
名称计算公式 阈值 ROR法 ROR＝a/c/（b/d） a≥3，ROR值的95%CI下限>1，则提示生成1个
信号ROR 95%CI=
${\mathrm{e}}^{\left[{\mathrm{ln}}({\mathrm{ROR}})\pm 1.96\sqrt {\frac{1}{a} + \frac{1}{b} + \frac{1}{c} + \frac{1}{d}}\right]} $MHRA法 PRR＝a/（a+b）/[c/（c+d）] a≥3，PRR值>2，χ2值>4，则提示生成1个信号 χ2 =（ad−bc）2（a+b+c+d）/[（a+b）（c+d）（a+c）（b+d）] 注：a：目标药物的目标事件报告数；b：目标药物的其他事件报告数；c：其他药物的目标事件报告数；d：其他药物的其他事件报告数；95%CI：95%置信区间；PRR：比例报告比值比。 -
2012年1月2日至2023年3月31日，FDA共收到艾塞那肽微球相关ADE报告27 248 份，具体年度份数的分布如图1所示。
图 1 艾塞那肽微球相关ADE报告的年度分布
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艾塞那肽微球相关ADE报告27 248份共涉及27 248例患者，患者的性别和年龄分布情况见表2。
表 2 艾塞那肽微球相关ADE涉及患者性别及年龄分布
参数 分类 例数（例） 占比（%） 性别 男 11 814 43.36 女 14 328 52.58 未知 1 106 4.06 合计 27 248 100.00 年龄 18-64岁 186 0.68 ≥65岁 339 1.24 未知 26 723 98.07 合计 27 248 100.00 -
统计结果显示，艾塞那肽微球相关ADE报告上报人员以消费者为主（18 435例，占67.66%）。上报国家共 51个，报告数以美国最高（26 295例，占96.5%），其次为日本（117例，占0.4%），具体见表3。
表 3 艾塞那肽微球相关ADE报告上报人员和上报国家分布
参数 分类 例数（例） 占比（%） 上报人员 消费者 18 435 67.66 医务人员 2 947 10.82 其他 1 237 4.54 未知 4 629 16.99 合计 27 248 100.00 上报国家 美国 26 295 96.50 日本 117 0.43 英国 114 0.42 法国 104 0.38 澳大利亚 74 0.27 其他 514 1.89 未知 30 0.11 合计 27 248 100.00 -
在上报的27 248份报告中，报告了4 719例次严重ADE，包括住院、死亡、危及生命、残疾等，具体见表4。
表 4 艾塞那肽微球严重不良事件分布
严重不良事件类型 例数（例） 占比（%） 住院 1 462 30.98 死亡 246 5.21 危及生命 146 3.10 残疾 112 2.37 其他 12 56.33 未知 95 2.01 合计 4 719 100.00 -
在上报的27 248份报告中，共发生101 469例次ADE。ADE共涉及27个SOC，以给药部位反应为主，具体见图2。
图 2 艾塞那肽微球相关ADE中SOC分类（前15位）
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对以艾塞那肽微球为首要怀疑药物的ADE报告进行筛选，PT 报告总数为2 474个，较为常见的 ADE报告数为注射部位不适、血糖升高、体质量降低等，结果见表5。
表 5 艾塞那肽微球相关ADE报告数排序（前50位）
序号 PT 报告数/例（个） 序号 PT 报告数/例（个） 1 注射部位出血 5 262 26 注射部位硬结 164 2 注射部位痛 4 586 27 注射部位发热 159 3 注射部位肿块 3 529 28 肿块 156 4 注射部位结节 2 869 29 注射部位不适 146 5 血葡萄糖升高 2 572 30 注射部位疤痕 104 6 体质量降低 2 269 31 皮肤肿块 104 7 注射部位瘙痒 1 590 32 糖化血红蛋白异常 100 8 注射部位瘀青 1 239 33 饥饿感 98 9 注射部位红斑 1 061 34 胃排空障碍 94 10 注射部位肿胀 743 35 体质量波动 94 11 糖化血红蛋白升高 682 36 注射部位刺激 86 12 血葡萄糖降低 553 37 注射部位炎症 79 13 胰腺炎 416 38 挫折承受力降低* 79 14 血葡萄糖异常 391 39 糖化血红蛋白降低 73 15 糖尿病控制不佳 347 40 脂肪酶升高* 68 16 注射部位反应 342 41 食欲障碍 52 17 注射部位损伤 322 42 注射部位血肿 52 18 结节 305 43 注射部位脓肿 50 19 注射部位变色 300 44 注射部位感染 49 20 血葡萄糖波动 221 45 注射部位分泌物 48 21 注射部位皮疹 202 46 超重 43 22 身高降低* 198 47 注射部位结痂 39 23 嗳气 195 48 注射部位蜂窝织炎 37 24 注射部位荨麻疹 193 49 注射部位囊泡 32 25 注射部位凹陷 178 50 血胆固醇异常* 28 注：*表示说明书未列入的ADE。 经ROR法和MHRA法双重筛选，最终获得阳性信号163个。按信号强度（ ROR值的 95% CI下限）对前50位PT进行排序，结果见表6。相关性较高的ADE为注射部位不适、获得性混合型高脂血症、糖化血红蛋白异常等。另外，挖掘到未列入药品说明书的ADE共7种。
表 6 艾塞那肽微球相关ADE信号强度排序（前50位）
序号 PT 报告数/
例（个）PRR ROR（95% CI） 序号 PT 报告数/
例（个）PRR ROR（95% CI） 1 注射部位结节 2 869 247.06 254.22（242.57-266.43） 26 注射部位脓肿 50 14.02 14.03（10.58-18.60） 2 注射部位凹陷 178 76.69 76.82（65.44-90.19） 27 血葡萄糖波动 221 13.75 13.78（12.05-15.76） 3 获得性混合型高脂血症* 3 71.01 71.02（20.81-242.33） 28 结节 305 13.59 13.63（12.16-15.28） 4 糖化血红蛋白异常 100 66.40 66.47（53.79-82.14） 29 注射部位蜂窝织炎 37 13.49 13.49（9.72-18.72） 5 注射部位囊肿 27 62.44 62.46（41.64-93.69） 30 糖尿病控制不佳 347 13.29 13.33（11.98-14.84） 6 注射部位肿块 3 529 60.93 63.09（60.86-65.40） 31 注射部位肉芽肿 5 12.73 12.73（5.23-31.02） 7 血胰高血糖素增高 4 55.50 55.51（19.51-157.89） 32 胃肿块* 18 12.71 12.71（7.95-20.32） 8 注射部位变形 8 53.65 53.66（25.66-112.21） 33 血葡萄糖异常 391 12.15 12.20（11.03-13.49） 9 注射部位损伤 322 49.86 50.01（44.54-56.16） 34 血管损伤* 23 10.53 10.53（6.96-15.93） 10 注射部位出血 5 262 46.12 48.59（47.19-50.03） 35 注射部位炎症 79 10.17 10.18（8.14-12.72） 11 给药部位结节 3 36.58 36.58（11.22-119.29） 36 注射部位痛 4 586 10.03 10.46（10.15-10.78） 12 注射部位关节痛 5 35.30 35.30（14.15-88.07） 37 注射部位感染 49 9.63 9.63（7.26-12.79） 13 给药部位凹陷 3 33.53 33.53（10.33-108.90） 38 身高降低* 198 9.36 9.38（8.14-10.80） 14 腹壁肿块* 5 32.45 32.45（13.05-80.72） 39 注射部位瘀青 1 239 9.06 9.16（8.65-9.69） 15 身高异常* 7 30.62 30.62（14.20-66.03） 40 注射部位不适 146 8.97 8.98（7.62-10.58） 16 糖化血红蛋白降低 73 29.73 29.75（23.46-37.74） 41 注射部位刺激 86 8.95 8.96（7.23-11.09） 17 注射部位结痂 39 25.44 25.45（18.41-35.17） 42 血葡萄糖升高 2 572 8.78 8.99（8.64-9.35） 18 注射部位疤痕 104 22.78 22.80（18.71-27.79） 43 皮肤肿块 104 8.76 8.77（7.22-10.65） 19 腹部脂肪堆积* 3 21.56 21.56（6.75-68.87） 44 嗳气 195 7.90 7.91（6.86-9.12） 20 糖化血红蛋白升高 682 16.99 17.10（15.83-18.47） 45 血葡萄糖降低 553 7.71 7.75（7.12-8.43） 21 注射部位腐烂 11 16.96 16.96（9.28-31.01） 46 注射部位硬结 164 7.66 7.67（6.57-8.96） 22 注射部位分泌物 48 16.02 16.02（12.01-21.38） 47 胃排空障碍 94 7.53 7.54（6.15-9.25） 23 注射部位瘙痒 1 590 15.25 15.48（14.72-16.28） 48 注射部位肿胀 743 6.51 6.55（6.09-7.05） 24 注射部位变色 300 14.67 14.71（13.10-16.51） 49 肿块 156 6.28 6.29（5.37-7.37） 25 体质量指数异常 4 14.12 14.12（5.21-38.27） 50 注射部位红斑 1 061 5.54 5.58（5.25-5.93） 注：*表示说明书未列入的ADE。 -
本研究利用FAERS数据库中艾塞那肽微球的ADE报表数据，应用比值失衡法对艾塞那肽微球上市后发生的ADE进行分析和挖掘，为减少结果偏倚，本研究采用ROR法与MHRA法两种方法进行数据挖掘。艾塞那肽微球相关ADE信号较强且较多地集中在给药部位反应、血糖控制不佳、胃肠道系统反应等方面，与药品说明书中ADE大致相同。
本研究结果显示，艾塞那肽微球较强的ADE为注射部位反应包括结节、凹陷、肿块，关联较强的ADE为胃肠道药物不良反应、血糖控制不佳，提示临床使用艾塞那肽微球时应重点关注注射部位反应、胃肠道反应如嗳气、胃排空障碍以及血糖波动等相关ADE。GLP-1RA一方面通过增加胰岛β细胞胰岛素分泌和减少α细胞胰高血糖素分泌来改善糖代谢[10]；另一方面通过抑制食欲和减少食物摄入来减轻体质量[11]。由此造成胃排空障碍、嗳气等一系列ADE，并同时作用于中枢神经系统，造成食欲下降。既往研究结果显示，相比其他半衰期较短的GLP-1RA（如艾塞那肽、利拉鲁肽等），艾塞那肽微球不仅在持续血糖控制和减轻体重各方面具有更好的疗效[12-14]，而且胃肠道相关ADE的发生率显著降低[15]。
艾塞那肽微球是长效制剂，每周给药1次。艾塞那肽微球从微球中逐渐释放药物可以帮助患者减少皮下注射次数。由于缓释制剂的便利性，可以改善患者的依从性和提高生活质量，与短效GLP-1 RA相比，可以更好地控制血糖。这可能与艾塞那肽微球制剂中血浆艾塞那肽的浓度在白天更稳定有关，可能有助于患者胰岛β细胞功能的改善[13, 16]。
注射用艾塞那肽微球给药前需要混合药物和填充注射器，对使用方法有一定的要求，如注射给药应在腹部、大腿或上臂区域皮下注射，在同一区域注射时，每周应选择不同的部位，减少注射部位ADE的发生[17]。注射部位反应如结节、凹陷、肿块、出血等 ADE的报告数与信号强度均排在前列。提示在临床使用艾塞那肽微球时，专业医疗人员应当注意加强对患者药物注射的用药教育，保障患者用药的有效性和安全性。
本研究经ROR法和MHRA法双重筛选，最终获得阳性信号163个，其中发现有10个未在说明书中出现的ADE信号。说明书中提示急性胰腺炎包括致死性和非致死性出血或坏死性胰腺炎的发生与使用艾塞那肽有关[18]。本研究发现了胰腺炎阳性信号，提醒医务人员应注意使用该药应密切关注患者是否发生急性胰腺炎的症状和体征，包括持续性严重腹痛并可放射到背部或伴有恶心和呕吐。如果怀疑出现胰腺炎应立即停药。对确诊胰腺炎患者，则不应重新开始注射用艾塞那肽微球治疗。
本研究属于上市后ADE信号研究，即使有大样本量的数据，仍然存在一定局限性。首先FAERS是自发上报系统，因此存在重复报告、错报、漏报等情况[19]。如在本研究中，超过90%的患者年龄信息未知，对于ADE年龄的分布估计有一定的影响。其次尽管同时使用ROR法与MHRA法两种方法，但是仍然不能排除假阳性信号出现，而且FAERS数据库中ADE项的信息填写可能过于主观，如对于同一个ADE，不同的报告者可能采用不同的描述，即使通过术语标准化仍然无法消除这一问题，导致单个PT的ROR、PRR值的计算可能存在误差。最后FAERS数据库中数据来源主要是欧美国家，而亚洲人群的数据，尤其是中国患者的数据少，因此需要考虑研究发现的ADE信号是否符合中国人群现状。本研究虽然用 2 种方法进行综合评价，检出阳性信号并非必然的因果关系，仍需进一步临床研究加以证实。
Mining and research on the adverse event signal of exenatide microspheres based on FAERS database
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摘要:
目的 运用美国FDA不良事件报告系统（FAERS）挖掘艾塞那肽微球使用中不良事件（ADE）风险信号，为临床合理用药和保障用药安全提供参考。 方法 以“艾塞那肽微球”为目标药物，检索关键词为“exenatide microspheres for injection”“LY05006”“AC 2993 LAR”及“bydureon”，利用SAS软件提取FAERS数据库中2012年1月2日至2023年3月31日的ADE报告数据并去重，采用报告比值比法与综合标准法对艾塞那肽微球相关ADE报告进行数据挖掘。结果 共检索到艾塞那肽微球ADE报告27 248份，涉及 27个 系统器官分类，其中严重ADE报告4 719份。上报人员以消费者为主（18 435例，占67.66%），上报国家以美国为主（26 295例，占96.50%）。采用报告比值比法（ROR）与综合标准法（MHRA）共获得163个ADE风险信号，包括血胆固醇异常、脂肪酶升高及混合型高脂血症等新发不良反应。 结论 基于FAERS数据库对艾塞那肽微球上市后的ADE进行挖掘分析，可对临床用药安全和提高患者用药依从性提供参考。 -
关键词:
- 艾塞那肽微球 /
- FDA不良事件报告系统 /
- 数据挖掘
Abstract:Objective To explore the risk signals of adverse events （ADE） in the use of exenatide microspheres by the FDA adverse event reporting system （FAERS）, and provide reference for clinical rational drug use and drug safety. Methods With exenatide microspheres as the target drug, the search keywords were Exenatide Microspheres for Injection, LY05006 , AC 2993 LAR and Bydureon. SAS software was used to extract the ADE report data from January 2, 2012 to March 31, 2023 in the FAERS database and the duplicates were removed. Data mining of exenatide microspheres-related ADE reports was performed by the reporting odds ratio method and the comprehensive standard method.Results A total of 27 248 exenatide microspheres-related ADE reports were retrieved, involving 27 SOCs, of which 4 719 were severe ADE reports. The reporting personnel were mainly consumers （18 435 cases, 67.66%）, the United States was the mainly reporting country （26 295 cases, 96.50%）. A total of 163 ADE risk signals were obtained by reporting odds ratio method and comprehensive standard method, including new adverse reactions such as abnormal blood cholesterol, elevated lipase and mixed hyperlipidemia. Conclusion Based on the FAERS database, the post-marketing ADE of exenatide microspheres was mined and analyzed, which could provide reference for clinical medication safety and improvement of patients' medication compliance. -
Key words:
- exenatide microspheres /
- FDA adverse event reporting system /
- data mining
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据相关流行病学调查[1]显示，全球约有3亿人患有支气管哮喘，其中，中国占1/10，且病情控制现状并不理想。孟鲁司特钠作为指南推荐的可单独应用的长期控制性药物，虽可抑制支气管痉挛现象，但长期使用药物毒副作用增加，加之患者依从性较低，影响了整体疗效[2-3]。与现代医学相比，中医强调从整体着眼，根据患者个体情况辨证论治，以极大的发挥中医中药独特优势，现在支气管哮喘的治疗中取得良好成效[4-5]。支气管哮喘在中医中归属“哮病”、“喘证”范畴，多由饮食不当，邪气外侵，引动伏痰，痰壅气道，郁而化热，肺气上逆，肺失宣降所致。因而治疗应以化痰平喘，宣肺降气，疏风清热为主。同时，中医整体观念认为肺主气，鼻为肺之窍，喉为肺之门，故而肺部病变多伴有鼻、咽喉证候。因此在治疗时应重视整体肺系，强调辨主病，抓主症，标本兼治，寒热兼顾。平喘方将张仲景麻杏石甘汤作为主方，辅以王琦教授脱敏调体方，起到了体、病、证并调的作用，具有宣肺平喘，清热化痰的功效。祖雅琪等[6]研究显示，中西医联合治疗可明显提高支气管哮喘患者临床疗效。本研究拟将平喘方联合孟鲁司特钠应用于支气管哮喘患者的治疗中，从疗效、中医证候积分、炎症因子及不良反应等方面探讨临床影响。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2022年5月至2023年12月宝鸡市妇幼保健院（本院）收治的102例支气管哮喘患者。纳入标准：①西医：满足支气管哮喘诊断标准[7]。②中医[8]：热哮证，主症：喉中痰鸣，气粗息涌，咳呛阵作；次症：胸髙胁胀，口渴喜饮，面赤，汗出，烦闷不安，口苦；舌脉象：舌质红、苔黄腻，脉滑数或弦滑。同时有以上2项主症和1项次症、舌脉即可确诊。排除标准：对此次研究药物过敏者；存在重度和危重哮喘者；存在因其他原因引起的胸闷、咳嗽者；存在恶性肿瘤者；存在肝、肾、心、脑等脏器功能障碍者；入组前接受过相关治疗者。
将试验患者按照简单随机法分为对照1组（孟鲁司特钠治疗，n=34）、对照2组（平喘方治疗，n=34）及观察组（平喘方联合孟鲁司特钠治疗，n=51）。对照1组：男∶女=14∶20，年龄2~5岁（3.09±0.71），病程3~11个月（7.35±1.21），轻度18例，中度16例；对照2组：男∶女=16∶18，年龄2~5岁（3.17±0.82），病程3~11个月（7.26±1.09），轻度19例，中度15例；观察组：男∶女=11∶23，年龄2~5岁（3.28±0.75），病程3~11个月（7.42±1.13）， 轻度20例， 中度14例。3组基线资料经对比，无明显差异（P>0.05）。此次研究经医院伦理委员会审批通过， 且患者监护人对此次研究知情同意。
1.2 方法
对照1组予以孟鲁司特钠（国药准字H20183239， 杭州民生滨江制药有限公司） 治疗。 4 mg/次，1次/d，睡前服用，持续治疗21 d。
对照2组予以平喘方治疗。平喘方药方组成：生石膏30 g、乌梅20 g、炙麻黄10 g、杏仁10 g、蝉蜕10 g、防风10 g、赤芝10 g，生甘草6 g。由我院药剂科以水煎制，200 mg/d，分早晚2次服用。7 d为一个疗程，持续治疗21 d。
观察组予以孟鲁司特钠联合平喘方治疗。孟鲁司特钠用法用量同对照1组；平喘方用法用量同对照2组。
1.3 观察指标
1.3.1 临床疗效[9]
于疗程治疗结束后评估临床疗效，分为临床控制、显效、有效和无效。临床控制：患者气急、胸闷和咳嗽等症状及体征基本消失，偶有哮喘发作但无需用药即可恢复，中医证候积分减少>95%；显效：患者气急、胸闷和咳嗽等症状和体征明显改善，中医证候积分减少70%~95%；有效：患者气急、胸闷和咳嗽等症状和体征均有好转，中医证候积分减少30%~69%；无效：证候积分减少29%以下，气急、胸闷和咳嗽等症状和体征均无改善。总有效率=临床控制率+显效率+有效率。
1.3.2 中医证候积分[10]
于治疗前后根据《中医病证诊断疗效标准》评估患者主症（喉中痰鸣，气粗息涌，咳呛阵作）中医证候积分，根据症状程度分别记为0分（无）、2分（轻度）、4分（中度）、6分（重度），分数降低，提示症状好转。
1.3.3 炎症因子
采集患者治疗前后空腹静脉血3 ml，经离心处理后取上层清液，放置于−40℃环境中保存待检。采用酶联法（浙江羽翔生物科技有限公司）检测白细胞介素（IL）-12、IL-17、干扰素（IFN）-γ、免疫球蛋白（Ig）E、转化生长因子（TGF）-β1水平。
1.3.4 预后
于治疗前后评估患者呼吸和哮喘控制测试（TRACK）评分[11]，该测试包括5项内容，采用0、5、10、15、20分，总分0~100分，分数越高哮喘控制越好。
1.3.5 不良反应
记录不良反应，如腹泻、头痛、皮疹、恶心呕吐等发生情况。
1.4 统计学处理
将SPSS 22.0作为数据处理软件，计量资料经检验均满足正态分布，以（
$ \bar{x} $ ±s）表示，计数资料用[例（n），百分比（%）]表示，分别行t检验、单因素方差分析和χ2检验，以P<0.05为有统计学意义。2. 结果
2.1 3组临床疗效对比
与对照1组和对照2组相比，观察组总有效率更高（P<0.05），但对照1组与对照2组总有效率比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。
表 1 3组临床疗效对比[n（%）]组别 例数 临床控制 显效 有效 无效 总有效率 观察组 34 5（14.71） 19（55.88） 8（23.53） 2（5.88） 94.12 对照1组 34 1（2.94） 11（32.35） 13（38.24） 9（26.47） 73.53 对照2组 34 3（8.82） 12（35.29） 11（32.35） 8（23.53） 76.47 x2/P（观察组vs 对照1组） 5.314/0.021 x2/P（观察组vs 对照2组） 4.221/0.040 x2/P（对照1组vs 对照2组） 0.078/0.779 2.2 3组中医证候积分对比
与对照1组和对照2组相比，治疗后观察组（喉中痰鸣、气粗息涌、咳呛阵作）中医证候积分均更低（P<0.05），但对照1组与对照2组中医证候积分比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。
表 2 3组中医证候积分对比（$ \bar{x} $ ±s，n=34）组别 喉中痰鸣 气粗息涌 咳呛阵作 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 观察组 4.43±0.38 1.37±0.31*#▲ 4.38±0.44 1.12±0.22*#▲ 4.35±0.50 1.09±0.31*#▲ 对照1组 4.49±0.36 1.96±0.42* 4.41±0.47 1.37±0.29* 4.33±0.48 1.48±0.26* 对照2组 4.46±0.37 1.82±0.35* 4.36±0.45 1.31±0.30* 4.39±0.46 1.41±0.29* F 0.223 24.540 0.105 7.809 0.138 17.796 P 0.800 <0.001 0.901 0.001 0.872 <0.001 *P<0.05，与同组治疗前比较；#P<0.05，与对照1组比较；▲P<0.05，与对照2组比较。 2.3 3组炎症因子对比
治疗后观察组IL-4、IL-17、TGF-β1及IgE水平均低于对照1组与对照2组，IFN-γ水平高于对照1组与对照2组（P<0.05），但对照1组与对照2组上述指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表3。
表 3 3组炎症因子对比（$ \bar{x} $ ±s，n=34）指标 时间 观察组 对照1组 对照2组 F P IFN-γ（pg/ml） 治疗前 79.37±5.42 79.85±5.27 79.52±5.34 0.072 0.931 治疗后 136.43±9.19*#▲ 120.72±8.74* 122.48±8.63* 32.112 <0.001 IL-4（ng/L） 治疗前 48.96±4.51 49.13±4.36 49.05±4.27 0.013 0.987 治疗后 24.60±2.42*#▲ 30.55±2.50* 29.63±2.71* 53.094 <0.001 IL-17（pg/ml） 治疗前 13.58±2.60 13.78±2.39 13.91±2.45 0.153 0.859 治疗后 5.96±1.23*#▲ 10.39±1.46* 10.47±1.32* 126.142 <0.001 TGF-β1（ng/ml） 治疗前 25.73±3.18 25.85±3.21 25.90±3.42 0.024 0.976 治疗后 11.81±1.32*#▲ 16.33±2.14* 15.45±1.98* 57.186 <0.001 IgE（IU/ml） 治疗前 218.39±18.72 218.82±19.03 218.62±18.75 0.004 0.996 治疗后 132.56±9.14*#▲ 167.70±12.52* 163.84±11.13* 104.015 <0.001 *P<0.05，与同组治疗前比较；#P<0.05，与对照1组比较；▲P<0.05，与对照2组比较。 2.4 3组TRACK评分对比
治疗前，观察组、对照1组、对照2组TRACK评分分别为（52.48±2.37）、（52.57±2.41）、（52.69±2.32）分，差异无统计学意义（F=0.067、P=0.935）；治疗后，观察组TRACK评分为（74.39±3.54）分，高于对照1组的（67.25±2.16）分和对照2组的（66.73±2.40）分（F=81.401、P<0.001）。
2.5 3组不良反应对比
3组均无严重不良反应发生，仅观察组出现3例恶心呕吐、2例头晕和3例皮疹，对照1组发生3例腹泻和2例恶心呕吐，对照2组发生3例恶心呕吐和1例皮疹，经对比差异无统计学意义（x2=1.835，P=0.399）。
3. 讨论
中医认为支气管哮喘的主要病位为肺，并涉及到脾、肾，当其受损后，肺失宣降，脾不健运，肾不制水，导致津液聚集成痰，伏藏于肺，成为发病的“夙根”，再加之外感风邪、内伤饮食，或先天禀赋不足，导致积痰蒸热，热痰蕴肺，壅阻气道，肺失宣降，肺管狭窄，通畅不利，痰和气交结于此，相互搏结，出现痰鸣、喘促等病症，发为哮喘[12-13]。元·朱丹溪也曾在《丹溪心法》中提出：“哮喘专主于痰”，故痰阻气闭为发作时的主要病理环节，并以邪实为主，伏痰或因素体阳盛导致痰从热化，热痰伏肺，肺气上逆，遇感而生，属痰热则发为热哮证。因小儿肺脏娇嫩，肺常不足，气宣发功能尚不健全，腠理开合、固表抗邪的功能较弱，御邪能力较弱，藩篱不固，抗病能力不强，故更易受风邪侵袭而发病。因而临床对于本病的治疗应以清肺平喘、化痰宣肺为主。
平喘方主要由生石膏、炙麻黄、乌梅、杏仁、蝉蜕、防风、赤芝及生甘草组成，其中乌梅一能入肺则收，针对肺气失于宣降可收敛浮热，纳气归元，助纳气定喘，二则生津润肺，可防辛散之药损耗津气。防风乃风药中之润剂，更是祛风之要药，微温而不燥，药性缓和，用于热哮证哮喘可发挥祛风止痉的功效。乌梅与防风配伍使用，散收兼顾，相辅相成，在祛除外邪的同时而不耗伤气津，起到敛肺祛邪，化痰而不耗其气的功效。蝉蜕散风除热，利咽；赤芝止咳平喘，二者配伍相用，扶正祛邪，标本兼治，以调禀质。炙麻黄质轻味薄之品，入肺经，具宣肺平喘之功，可疏通营卫，开宣肺气，透达表邪。生石膏清泄肺胃之热以生津，与麻黄相配，既能宣肺，又能泻热。杏仁祛痰止咳，平喘，润肠，可宣肺降气行滞而消痰饮，通胸阳以开肺闭，既助石膏沉降下行，又助麻黄泻肺热，甘草防石膏之大寒伤胃，调和麻黄与石膏的寒热。纵观全方，配伍严谨，清宣降、调体质，紧扣病因病机，共奏清肺平喘、宣泄郁热、祛风化痰的功效。本研究中根据样本量公式N=[2pq（Za+Zβ）2]/（p1-p2）2，计算出总例数为102例，按简单随机法分组，各组均为34例。与对照1组和对照2组相比，观察组总有效率更高，中医证候（喉中痰鸣、气粗息涌、咳呛阵作）积分均更低，表明平喘方联合孟鲁司特钠治疗利于提高支气管哮喘患者临床疗效，改善临床症状。可能为平喘方从哮喘发病的根本出发，宣降肺气定其喘，祛热化痰撼其根，以调其脏腑功能达到治本目的，继而起到提高整体疗效的作用。
支气管哮喘发病机制复杂，随着现代医学的不断深入研究认为免疫炎症与支气管哮喘发病密切相关，其中Th1/Th2、Th17/Treg细胞失衡为重要发病机制[14-15]。Th17细胞属于促炎性Th细胞，在促炎和自身免疫性疾病中发挥重要作用，主要分泌IL-17等炎性因子，Treg细胞是抑制性T细胞的一种功能亚群，能分泌TGF-β1等因子，有效抑制免疫强度，降低炎症损伤；INF-γ为Th1细胞的标志性因子，其含量可间接反映Th1功能活性，介导细胞免疫应答；IL-4由Th2细胞分泌，可对体液免疫产生介导作用，诱导IgE大量产生，从而加重气道炎症[16-17]。本研究中治疗后观察组IL-4、IL-17、TGF-β1及IgE水平均低于对照1组和对照2组，IFN-γ水平高于对照1组和对照2组，但对照1组与对照2组上述指标比较，差异均无统计学意义，提示平喘方联合孟鲁司特钠治疗更利于改善支气管哮喘患者Th1/Th2、Th17/Treg细胞失衡现象，缓解炎症反应造成的免疫损伤。考虑为现代药理学研究表明麻黄具有抗炎、抗过敏、平喘的作用；生石膏具有增强免疫功能的作用；杏仁止咳平喘、抗炎、调节免疫；甘草中多种成分如甘草酸、多糖等均能起到抗炎、增强免疫力的功效。诸药合用，进一步调节免疫应答，减轻炎症反应。本研究中治疗后观察组TRACK评分较对照1组和对照2组均更高，但对照1组与对照2组比较无差异，这一结果再次证实了平喘方联合孟鲁司特钠治疗的有效性，对于缓解病情，控制哮喘发生有积极意义。本研究中3组不良反应比较差异无统计学意义，提示平喘方联合孟鲁司特钠治疗具较高的安全性，并不会增加患者不良反应的发生率。
综上所述，平喘方联合孟鲁司特钠治疗利于提高支气管哮喘患者临床疗效，并可缓解病情，调节炎症因子水平。本研究不足之处在于纳入样本量偏少，结果可能存在偏倚性，今后应扩大样本量对更多的可能机制进一步探讨研究。
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表 1 ROR和MHRA法的计算公式及相应阈值
方法
名称计算公式 阈值 ROR法 ROR＝a/c/（b/d） a≥3，ROR值的95%CI下限>1，则提示生成1个
信号ROR 95%CI= ${\mathrm{e}}^{\left[{\mathrm{ln}}({\mathrm{ROR}})\pm 1.96\sqrt {\frac{1}{a} + \frac{1}{b} + \frac{1}{c} + \frac{1}{d}}\right]} $ MHRA法 PRR＝a/（a+b）/[c/（c+d）] a≥3，PRR值>2，χ2值>4，则提示生成1个信号 χ2 =（ad−bc）2（a+b+c+d）/[（a+b）（c+d）（a+c）（b+d）] 注：a：目标药物的目标事件报告数；b：目标药物的其他事件报告数；c：其他药物的目标事件报告数；d：其他药物的其他事件报告数；95%CI：95%置信区间；PRR：比例报告比值比。 
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表 2 艾塞那肽微球相关ADE涉及患者性别及年龄分布
参数 分类 例数（例） 占比（%） 性别 男 11 814 43.36 女 14 328 52.58 未知 1 106 4.06 合计 27 248 100.00 年龄 18-64岁 186 0.68 ≥65岁 339 1.24 未知 26 723 98.07 合计 27 248 100.00
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表 3 艾塞那肽微球相关ADE报告上报人员和上报国家分布
参数 分类 例数（例） 占比（%） 上报人员 消费者 18 435 67.66 医务人员 2 947 10.82 其他 1 237 4.54 未知 4 629 16.99 合计 27 248 100.00 上报国家 美国 26 295 96.50 日本 117 0.43 英国 114 0.42 法国 104 0.38 澳大利亚 74 0.27 其他 514 1.89 未知 30 0.11 合计 27 248 100.00
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表 4 艾塞那肽微球严重不良事件分布
严重不良事件类型 例数（例） 占比（%） 住院 1 462 30.98 死亡 246 5.21 危及生命 146 3.10 残疾 112 2.37 其他 12 56.33 未知 95 2.01 合计 4 719 100.00
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表 5 艾塞那肽微球相关ADE报告数排序（前50位）
序号 PT 报告数/例（个） 序号 PT 报告数/例（个） 1 注射部位出血 5 262 26 注射部位硬结 164 2 注射部位痛 4 586 27 注射部位发热 159 3 注射部位肿块 3 529 28 肿块 156 4 注射部位结节 2 869 29 注射部位不适 146 5 血葡萄糖升高 2 572 30 注射部位疤痕 104 6 体质量降低 2 269 31 皮肤肿块 104 7 注射部位瘙痒 1 590 32 糖化血红蛋白异常 100 8 注射部位瘀青 1 239 33 饥饿感 98 9 注射部位红斑 1 061 34 胃排空障碍 94 10 注射部位肿胀 743 35 体质量波动 94 11 糖化血红蛋白升高 682 36 注射部位刺激 86 12 血葡萄糖降低 553 37 注射部位炎症 79 13 胰腺炎 416 38 挫折承受力降低* 79 14 血葡萄糖异常 391 39 糖化血红蛋白降低 73 15 糖尿病控制不佳 347 40 脂肪酶升高* 68 16 注射部位反应 342 41 食欲障碍 52 17 注射部位损伤 322 42 注射部位血肿 52 18 结节 305 43 注射部位脓肿 50 19 注射部位变色 300 44 注射部位感染 49 20 血葡萄糖波动 221 45 注射部位分泌物 48 21 注射部位皮疹 202 46 超重 43 22 身高降低* 198 47 注射部位结痂 39 23 嗳气 195 48 注射部位蜂窝织炎 37 24 注射部位荨麻疹 193 49 注射部位囊泡 32 25 注射部位凹陷 178 50 血胆固醇异常* 28 注：*表示说明书未列入的ADE。
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表 6 艾塞那肽微球相关ADE信号强度排序（前50位）
序号 PT 报告数/
例（个）PRR ROR（95% CI） 序号 PT 报告数/
例（个）PRR ROR（95% CI） 1 注射部位结节 2 869 247.06 254.22（242.57-266.43） 26 注射部位脓肿 50 14.02 14.03（10.58-18.60） 2 注射部位凹陷 178 76.69 76.82（65.44-90.19） 27 血葡萄糖波动 221 13.75 13.78（12.05-15.76） 3 获得性混合型高脂血症* 3 71.01 71.02（20.81-242.33） 28 结节 305 13.59 13.63（12.16-15.28） 4 糖化血红蛋白异常 100 66.40 66.47（53.79-82.14） 29 注射部位蜂窝织炎 37 13.49 13.49（9.72-18.72） 5 注射部位囊肿 27 62.44 62.46（41.64-93.69） 30 糖尿病控制不佳 347 13.29 13.33（11.98-14.84） 6 注射部位肿块 3 529 60.93 63.09（60.86-65.40） 31 注射部位肉芽肿 5 12.73 12.73（5.23-31.02） 7 血胰高血糖素增高 4 55.50 55.51（19.51-157.89） 32 胃肿块* 18 12.71 12.71（7.95-20.32） 8 注射部位变形 8 53.65 53.66（25.66-112.21） 33 血葡萄糖异常 391 12.15 12.20（11.03-13.49） 9 注射部位损伤 322 49.86 50.01（44.54-56.16） 34 血管损伤* 23 10.53 10.53（6.96-15.93） 10 注射部位出血 5 262 46.12 48.59（47.19-50.03） 35 注射部位炎症 79 10.17 10.18（8.14-12.72） 11 给药部位结节 3 36.58 36.58（11.22-119.29） 36 注射部位痛 4 586 10.03 10.46（10.15-10.78） 12 注射部位关节痛 5 35.30 35.30（14.15-88.07） 37 注射部位感染 49 9.63 9.63（7.26-12.79） 13 给药部位凹陷 3 33.53 33.53（10.33-108.90） 38 身高降低* 198 9.36 9.38（8.14-10.80） 14 腹壁肿块* 5 32.45 32.45（13.05-80.72） 39 注射部位瘀青 1 239 9.06 9.16（8.65-9.69） 15 身高异常* 7 30.62 30.62（14.20-66.03） 40 注射部位不适 146 8.97 8.98（7.62-10.58） 16 糖化血红蛋白降低 73 29.73 29.75（23.46-37.74） 41 注射部位刺激 86 8.95 8.96（7.23-11.09） 17 注射部位结痂 39 25.44 25.45（18.41-35.17） 42 血葡萄糖升高 2 572 8.78 8.99（8.64-9.35） 18 注射部位疤痕 104 22.78 22.80（18.71-27.79） 43 皮肤肿块 104 8.76 8.77（7.22-10.65） 19 腹部脂肪堆积* 3 21.56 21.56（6.75-68.87） 44 嗳气 195 7.90 7.91（6.86-9.12） 20 糖化血红蛋白升高 682 16.99 17.10（15.83-18.47） 45 血葡萄糖降低 553 7.71 7.75（7.12-8.43） 21 注射部位腐烂 11 16.96 16.96（9.28-31.01） 46 注射部位硬结 164 7.66 7.67（6.57-8.96） 22 注射部位分泌物 48 16.02 16.02（12.01-21.38） 47 胃排空障碍 94 7.53 7.54（6.15-9.25） 23 注射部位瘙痒 1 590 15.25 15.48（14.72-16.28） 48 注射部位肿胀 743 6.51 6.55（6.09-7.05） 24 注射部位变色 300 14.67 14.71（13.10-16.51） 49 肿块 156 6.28 6.29（5.37-7.37） 25 体质量指数异常 4 14.12 14.12（5.21-38.27） 50 注射部位红斑 1 061 5.54 5.58（5.25-5.93） 注：*表示说明书未列入的ADE。
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