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丙硫氧嘧啶（propylthiouracil），为硫脲类化合物，它可通过抑制甲状腺内过氧化物酶系统，阻止酪氨酸的碘化及碘化酪氨酸的缩合，从而抑制甲状腺激素的合成，是临床常用的治疗甲亢的药物[1-3]。其口服吸收迅速，约1~1.5 h达血药浓度峰值；代谢快，24 h内约有35%的药物以原型和葡萄糖醛酸化物的形式从尿中排出，血浆半衰期约为1~3 h[4]。口服丙硫氧嘧啶个体差异较大，由于其血浆蛋白结合率高（约为80%），且存在肝毒性，因此对其进行血药浓度监测，能使药物应用更为安全合理[5-6]。进口丙硫氧嘧啶的价格昂贵，研发高质量、低价格的国产仿制药具有良好的经济效益和社会效益[7]，开发高效稳定的丙硫氧嘧啶的血药浓度测定方法，可为仿制药一致性评价中的生物等效性试验（BE）提供依据。
目前，丙硫氧嘧啶的体内测定方法主要为高效液相色谱法（HPLC）[8-10]，早期开发的液相测定方法，分析时间长，专属性和灵敏度均无法满足临床高通量测定的需求，因此，建立简单快速、灵敏准确的丙硫氧嘧啶血药浓度质谱分析方法（MS）具有重要意义。本文建立UPLC-MS/MS法测定人血浆中丙硫氧嘧啶的含量，可为临床治疗药物监测（TDM）和生物等效性试验（BE）提供方法学基础。
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Agilent 1290 UPLC超高效液相色谱（安捷伦科技有限公司，美国），配有在线脱气机、二元泵、低温自动进样器和柱温箱；Agilent 6470 Triple Quad三重四极杆质谱（安捷伦科技有限公司，美国），配有AJS-ESI喷射流电喷雾离子源、MassHunter分析工作站；SECURA125-1CN型十万分之一电子天平、Arium mini超纯水仪（赛多利斯，德国）；Fresco 21低温离心机（赛默飞，美国）。
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对照品丙硫氧嘧啶（批号：100803-201503，纯度>99.4%）购自中国食品药品检定研究院，内标丙硫氧嘧啶-D5（批号：13-EQJ-150-1，纯度>98%），购自Toronto Research Chemicals；甲酸为色谱纯（ACS恩科化学，美国）；甲醇和乙腈为色谱纯（霍尼韦尔，美国）；水为超纯水。
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色谱柱为Agilent SB-C18（4.6 mm×150 mm，5 μm）；流动相采用甲醇-0.1%甲酸水溶液（80∶20，V/V），等度洗脱；流速：1 ml/min，柱后分流比2∶3；柱温30 ℃；进样量5 μl，分析时间3min。
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采用AJS-ESI源，正离子模式，离子源参数：干燥气温度350 ℃；干燥气流速10 L/min；雾化器压力40 psi；鞘气温度350 ℃；鞘气流速11 L/min；毛细管电压4 000 V。多反应监测（MRM）的参数：丙硫氧嘧啶m/z 171.1→112.1，碎片电压110 V，碰撞能量30 eV；丙硫氧嘧啶-D5（IS）m/z 176.1→117.0，碎片电压110 V，碰撞能量30 eV。丙硫氧嘧啶和氘代内标的保留时间均为1.9 min。
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精密称取丙硫氧嘧啶对照品1.5mg，置于2 ml称量瓶中，用移液器（已校准）加入甲醇适量溶解，涡旋混匀，配成1.0 mg/ml的对照品储备液；取上述对照品储备液适量，用甲醇逐级稀释，配成浓度分别为200、500、1000、2 000、10 000、20 000、40 000、80 000、100 000 ng/ml的系列对照品溶液，置4 ℃冰箱保存，备用。
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精密称取丙硫氧嘧啶-D5对照品1.3mg，置于2 ml称量瓶中，用移液器（已校准）加入甲醇适量溶解，涡旋混匀，配成1.0 mg/ml的内标储备液；取上述储备液适量，用乙腈（含5%甲酸）稀释400倍，得2 500 ng/ml的内标溶液，置于4 ℃冰箱保存，备用。
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取空白血浆950 μl，精密加入“2.2.1”项下制备的丙硫氧嘧啶系列标准溶液50 μl，旋涡混匀，配成浓度分别为10、25、50、100、500、1 000、2 000、4 000、5 000 ng/ml的标准含药血浆。同法制备4个浓度的质控样品（QC），分别为10、25、500、4 000 ng/ml，待用。
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血浆样品先置于室温下解冻，取100 μl血浆，依次加入200 μl内标溶液，200 μl乙腈（含5%甲酸），涡旋1min，于4 ℃下13000×g高速离心10 min，取100 μl上清液于进样瓶中，进行UPLC-MS/MS分析。
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通过比较6个不同健康志愿者的空白血浆样品、质控样品和给药后实际样品的色谱图来评估。分别取空白血浆、质控样品（QC-L）和受试者给药后的血样各100 μl，按“2.3”项下血浆样品前处理方法操作，进样，获得样品的色谱图（图1），包括空白样品色谱图、质控样品色谱图和实际样品色谱图。结果显示，空白血浆中的内源性成分不干扰待测物和内标出峰，选择性良好。
图 1 血浆中丙硫氧嘧啶和内标的典型色谱图
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取“2.2.3”项下制备的标准含药血浆样品100 μl，按“2.3”项下血浆样品前处理方法操作，进样分析，记录色谱图。以待测物血浆浓度为横坐标（X），待测物与内标峰面积比为纵坐标（Y），进行回归，使用1/X 加权，求得回归方程： Y=0.000 4X−0.000 2（r=0.999 3）。结果表明，血浆中的丙硫氧嘧啶在10~5 000 ng/ml范围内线性关系良好。以S/N>10确定，定量下限（LLOQ）10 ng/ml，为标准曲线最低点。
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在LLQQ（10 ng/ml）、QC-L（25 ng/ml）、QC-M（500 ng/ml）、QC-H（4 000 ng/ml）4个浓度下，通过批内和批间分别考察。按“2.2.3”项下制备丙硫氧嘧啶4个浓度质控样品，每个浓度平行5份，按“2.3”项下血浆样品前处理操作，进样分析。并于每天制备4个浓度质控样本各5份，进样分析，连续3 d，计算批内、批间的精密度（RSD）及准确度（RE），批内和批间的RSD<10%， RE<±10%，结果见表1。
表 1 丙硫氧嘧啶精密度和准确度试验结果
浓度(ng/ml) 批内(n=5) 批间(n=15) 精密度(RSD/%) 准确度 (RE/%) 精密度(RSD/%) 准确度(RE/%) 10 3.40 −0.55 8.38 −0.88 25 8.35 −5.59 9.53 1.63 500 7.61 −1.00 6.21 −3.39 4 000 2.90 −2.79 4.71 −5.95 -
取6位健康志愿者的空白血浆，在相当于QC-L（25 ng/ml）和QC-H（4000 ng/ml）的2个浓度下来考察。先按“2.3”项下血浆样品前处理方法制备空白基质上清，然后加入丙硫氧嘧啶及内标的标准溶液，以使其终浓度与处理后QC-L和QC-H一致；同时制备相同浓度不含基质的待测物和内标的乙腈溶液，进样分析。通过峰面积分别计算待测物和内标的基质因子，进一步得到经内标归一化的基质因子。不同基质下，2个浓度基质效应的变异系数均小于5%，符合方法学要求，结果见表2。
表 2 丙硫氧嘧啶的基质效应试验结果(n=6)
浓度(ng/ml) 待测物
基质因子（%）内标
基质因子（%）归一化
基质因子（%）变异系数（%） 25 25.94 23.99 108.18 1.78 4 000 21.91 21.92 100.62 0.66 -
取单一来源的空白血浆，在相当于QC-L（25 ng/ml）、QC-M（500 ng/ml）、QC-H（4 000 ng/ml）的3个浓度下来考察。先按“2.3”项下血浆样品前处理方法制备空白基质上清，然后加入丙硫氧嘧啶及内标的标准溶液，以使其终浓度与处理后QC-L、QC-M、QC-H一致；同时按“2.2.3”和“2.3”项下制备和处理3个浓度的QC样品，每个浓度平行操作5份，分别进样分析。通过峰面积计算待测物的提取回收率，平均回收率为101.60%~113.56%，结果见表3。
表 3 丙硫氧嘧啶的提取回收率试验结果(n=5)
被分析物 浓度(ng/ml) 回收率（%） RSD（%） 丙硫氧嘧啶 25 101.60 5.30 500 113.56 1.72 4 000 108.82 6.26 -
首先通过新鲜配制丙硫氧嘧啶和内标的储备液1.0 mg/ml，考察对照品储备液于4 ℃下放置30 d的稳定性，结果显示，RE<±10%，稳定性良好。然后在QC-L（25 ng/ml）、QC-H（4 000 ng/ml）2个浓度下，分别考察4种条件下丙硫氧嘧啶的稳定性：室温放置4 h、自动进样器（4 ℃）放置24 h，冻融循环3次，以及−80 ℃下冻存30 d，每个浓度平行操作5份。按“2.3”项下血浆样品前处理操作，进样分析，将丙硫氧嘧啶和内标峰面积的比值代入随行标准曲线求得实测浓度，计算RE以及RSD，结果（见表4）显示稳定性良好。
表 4 考察不同条件下丙硫氧嘧啶的稳定性试验结果(n=5)
浓度(ng/ml) 室温放置4h 4 ℃放置24h 冻融循环3次 −80 ℃冻存30 d RE(%) RSD(%) RE(%) RSD(%) RE(%) RSD(%) RE(%) RSD(%) 25 2.82 6.58 1.99 6.00 4.67 4.85 8.17 5.59 4 000 −4.65 6.24 −7.70 4.51 4.82 3.90 3.73 1.93 -
通过在定量上限（ULOQ）5 000 ng/ml完成测定之后立即测定空白样品来评估。结果显示，分析物保留时间处峰面积小于LLOQ的20%，IS保留时间处的峰面积小于实际IS的5%。该方法几乎无残留，不影响测定。
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通过使用空白基质将定量上限（ULOQ）10倍（50 000 ng/ml）和50倍（250 000 ng/ml）浓度的样品稀释至定量范围（10~5 000 ng/ml）来评估，每个浓度平行操作5次。结果表明，RSD和RE均低于15%，样品稀释不影响测定的精密度和准确度。
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常用的样品前处理方法为蛋白沉淀和液液萃取，优先采用简单的蛋白沉淀法。沉淀剂考察了甲醇和乙腈，结果发现乙腈沉淀更完全，在同位素内标下，归一化的基质效应更低，添加5%甲酸后，待测物峰形更好，因此选择乙腈（含5%甲酸）为沉淀剂。进一步考察了血浆与沉淀剂的比例（1∶3、1∶4、1∶5，V/V），结果发现，比例为1∶4时，提取回收率最高，最终选定为前处理方法。
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首先考察了甲醇-水和乙腈-水体系，结果发现，虽然乙腈-水体系的洗脱能力更强，但甲醇-水体系下峰形更佳，血浆中内源性成分与主峰分离完全，基线噪音小。在水相中添加0.1%的甲酸，可以显著提高丙硫氧嘧啶的质谱响应，检测灵敏度令人满意，也可进一步改善峰拖尾。柱后采用了2∶3分流，实际进入质谱的流速约为0.4 ml/min，既保障了色谱柱的最佳流速（1 ml/min），又保证了ESI源的离子化效率，结果稳定可靠。
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丙硫氧嘧啶在正离子模式下的响应明显优于负离子模式，因此确定采用正离子模式检测。采用Optimizer质谱参数优化程序依次对雾化室参数（鞘气温度、鞘气流速、干燥气温度、干燥气流速、雾化器压力、毛细管电压）以及MRM参数（母离子、子离子、碎片电压、碰撞能）进行调节优化，最终依据丙硫氧嘧啶和内标的检测灵敏度，确定了“2.2.2”项下最佳的质谱参数。得益于采用的同位素内标，丙硫氧嘧啶和氘代内标出峰稳定，虽保留时间同为1.9 min，但并没有离子串扰影响，而且归一化的基质效应结果满意。
综上，本文建立了快速简便、灵敏准确的测定人血浆中丙硫氧嘧啶含量的UPLC-MS/MS方法。样品采用简单蛋白沉淀法处理，LLOQ为10 ng/ml，基质效应低，回收率高，每个样本的分析时间3 min，每天可分析超过400样本，满足高通量测定需要。本研究为丙硫氧嘧啶的治疗药物监测（TDM）和生物等效性试验（BE）提供了方法学基础。
Determination of propylthiouracil in human plasma by UPLC-MS/MS
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摘要:
目的 建立UPLC-MS/MS法测定人血浆中丙硫氧嘧啶的含量，为临床治疗药物监测（TDM）和生物等效性试验（BE）提供方法学基础。 方法 采用Agilent SB-C18柱（4.6 mm×150 mm，5 μm），流动相为甲醇-0.1%甲酸水溶液（80∶20，V/V），等度洗脱。质谱采用AJS-ESI源，多反应监测（MRM）正离子模式，检测离子对为：丙硫氧嘧啶m/z 171.1→112.1、内标（丙硫氧嘧啶-D5）m/z 176.1→117.0。 结果 血浆中丙硫氧嘧啶在10~5 000 ng/ml范围内线性关系良好，r=0.999 3；批内和批间的精密度和准确度良好（RSD<10%，RE<±10%）；不同浓度的基质效应均<110%，变异系数<5%；不同浓度的平均回收率为101.60%~113.56%，符合方法学要求。 结论 该方法快速简便、灵敏准确，适用于血浆中丙硫氧嘧啶的含量测定。 -
关键词:
- 超高效液相色谱-串联质谱 /
- 丙硫氧嘧啶 /
- 血浆 /
- 含量测定
Abstract:Objective To establish a method for the determination of propylthiouracil in human plasma by UPLC-MS/MS and provide methodological basis for therapeutic drug monitoring (TDM) and bioequivalence test (BE) in clinical. Methods The chromatographic separation was performed on an Agilent SB-C18 column (4.6 mm×150 mm, 5 μm), the mobile phase was methanol and water containing 0.1% formic acid (80∶20, V/V), isocratic elution. MS condition was optimized in the positive ion detection mode by multiple reaction monitoring (MRM), along with the Agilent JetStream electrospray source interface (AJS-ESI). The precursors to the product ion transitions were m/z 171.1→112.1 for propylthiouracil and m/z 176.1→117.0 for the internal standard (IS). Results The calibration curve was linear in the range of 10−5 000 ng/ml for propylthiouracil in human plasma, r=0.999 3. The intra-day and inter-day precision and accuracy were good (RSD<10%, RE<±10%). The matrix effect of different concentrations was less than 110% and the coefficient of variation was less than 5%. The average recovery of different concentrations was 101.60%−113.56%, which conformed with the requirement of methodological validation. Conclusion The method is rapid, sensitive and accurate, which can be used for the determination of propylthiouracil in human plasma. -
Key words:
- UPLC-MS/MS /
- propylthiouracil /
- plasma /
- content determination
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慢性非传染性疾病(NCD)简称慢性病，是心脑血管疾病、肿瘤、糖尿病、慢性呼吸系统疾病、慢性牙病、骨质疏松症、神经精神病、慢性肝肾疾病、慢性骨关节病、良性前列腺肥大和先天异常等疾病的总称[1]。因慢性病死亡的人数占全球死亡人数的60%[2]，在我国，慢性病所造成的经济负担占疾病总经济负担的50%以上[3]，慢性疾病带来的一系列问题已成为国内外学者关注的重点和难点。作为基层卫生服务的基础，社区在慢性疾病的防控中占据重要地位。然而，目前关于社区慢性病管理的研究虽然多，但结论并不一致，例如，国外研究结果显示该领域的研究主题分布于慢性病患者护理与教育、慢性病管理、慢性病治疗、慢性病患者生命质量评价与管理等部分，而我国的研究主题主要集中在糖尿病和高血压的相关研究[4-5]，且随着我国经济的快速发展，国外结论并不能完全适应我国国情。因此，本研究拟借助文献共现分析系统Bicomb2.0软件[6]及常用工具SPSS18，对发表于中国学术期刊网络出版总库中的社区慢性病管理研究文献进行数据挖掘分析，从时间分布、地域分布、机构、作者等内容出发，分析近10年内社区慢性病管理领域的研究现状和热点，以期为我国社区慢性疾病的防控体系提供科学参考和建议。
1. 资料与方法
1.1 数据来源
在中国学术期刊网络出版总库（《中国学术期刊（网络版）》、中国博士学位论文全文数据库、中国优秀硕士学位论文全文数据库）中，以“社区”+“慢性病管理”为主题词进行主题检索，时间限定为2010年1月至2020年1月，收集用于分析的文献资料。根据标题和摘要，排除所有非研究型论文，如综述、进展、会议、访谈、对话、稿约、介绍等。
1.2 研究方法
采用文献计量学分析方法，对纳入的社区慢性病管理研究论文分别从发表时间、地域分布、学术机构、来源期刊、基金类型等方面进行文献计量学分析。运用高频词低频词界分公式，确定出本次统计论文的高频关键词，进而揭示2010—2020年社区慢性病管理研究领域的研究现状与热点。
1.3 统计学方法
选用由中国医科大学崔雷教授研发的文献共现分析系统Bicomb 2.0软件工具和SPSS 18为研究工具，进行统计分析[3]。
2. 结果
2.1 社区慢性病管理研究型论文发表时间分布
2010年1月至2020年1月期间，共计发表相关文献1 427篇，其中，2017—2019年发表文献数量最多，平均每年超过200篇，具体见表1。
表 1 2010—2020年社区慢性病研究型论文发表时间分布情况发表年份 文献数量（篇） 2010 89 2011 104 2012 97 2013 108 2014 116 2015 132 2016 155 2017 216 2018 191 2019 213 2020① 6 总计 1 427 注：“①”表示统计至当年1月。 2.2 社区慢性病管理研究型论文发表地域分布
全部纳入的1 427篇文献中，中文文献1347篇（94.4%），英文文献80篇（5.6%）。其中第一作者单位为美国的29篇，澳大利亚14篇，英国、加拿大各5篇，德国、意大利、葡萄牙、巴西、塞尔维亚各1篇。国内各省、自治区、直辖市中，第一作者单位为北京的共计180篇，占全部文献的12.6%，具体见表2。
表 2 2010—2020年社区慢性病研究型论文发表地域分布(前10地区)地区 文献数量（篇） 占比（%） 北京 180 12.6 上海 141 9.9 广东 141 9.9 浙江 129 9.0 江苏 127 8.9 湖北 72 5.0 山东 54 3.8 四川 45 3.2 重庆 36 2.5 福建 35 2.5 2.3 社区慢性病管理研究型论文发表机构及来源期刊
发表论文数≥10篇的机构共15家，其中，以华中科技大学发文数量第一，共计36篇，具体见表3。1 427篇文献涉及期刊436种，其中，发文数量≥5篇的期刊73种，发文数量排名前10的期刊详见表4。
表 3 2010—2020年社区慢性病研究型论文发表机构(≥10篇)机构名称 文献数量（篇） 华中科技大学 36 复旦大学 24 北京大学 16 南方医科大学 15 郑州大学 15 中南大学 14 北京协和医学院 14 山东大学 13 南京医科大学 13 杭州师范大学 13 安徽医科大学 12 首都医科大学 12 东南大学 12 上海交通大学 12 天津医科大学 10 表 4 2010—2020年社区慢性病研究型论文来源期刊(前10期刊)期刊名称 文献数量 综合影响因子① 中国全科医学 70 1.601 中国社区医师 47 0.131 中国初级卫生保健 44 0.336 世界最新医学信息文摘 34 — 中国卫生产业 29 0.143 中国慢性病预防与控制 25 1.229 社区医学杂志 24 0.196 临床医药文献电子杂志 23 — 大家健康(学术版) 21 — 中国医药指南 18 0.113 注：“①”表示数据来源于中国知网；“—”表示中国知网未提供相关数据。 2.4 社区慢性病管理研究型论文受基金资助情况
纳入的1 427篇文献中，349篇受相关基金资助，占文献总数的24.5%。其中，国家级基金资助61篇，省部级基金资助114篇，以广东省、上海市最多，分别为15篇和14篇，占省部级基金资助论文的25.4%。
2.5 社区慢性病管理研究型论文高频主题词
本文以齐普夫第二定律和Donohue据此提出的高频词与低频词临界值分界计算公式为依据，对纳入的1 427篇文献中的关键词进行统计分析，以明确2010—2020年社区慢性病管理研究的热点问题[7-8]。纳入文献共涉及关键词1 769个，其中词频为1的关键词1 279个（I1），根据Donohue公式
$ n=\dfrac{1}{2}(-1+\sqrt{1+8{I}_{1}}) $ ，计算得n=50，即词频≥50的，为本次统计的高频关键词，详见表5。通过Bicomb2.0软件形成词篇和共现矩阵，并在矩阵基础上，应用SPSS 18进行研究主题的聚类分析，见图1、图2。表 5 2010—2020年社区慢性病管理研究型论文高频关键词关键词 出现频次 百分比（%） 累计百分比（%） 慢性病 557 10.03 10.03 慢性病管理 216 3.89 13.92 社区 214 3.85 17.77 社区卫生服务 145 2.61 20.38 健康管理 134 2.41 22.79 高血压 134 2.41 25.20 糖尿病 87 1.57 26.77 老年人 71 1.28 28.05 管理 65 1.17 29.22 健康教育 65 1.17 30.39 慢性疾病 59 1.06 31.45 影响因素 54 0.97 32.42 社区慢性病管理 50 0.90 33.32 3. 讨论
笔者利用Bicomb2.0及SPSS 18对近10年发表于中国学术期刊网络出版总库的社区慢性病管理研究文献进行客观分析，目的在于了解当下热点与难点，为我国社区慢性病管理研究和防治工作推广提供科学依据。
3.1 社区慢性病管理研究现状
本文分析结果显示，2010—2019年社区慢性病管理研究论文的发表数量呈逐年上升的趋势，特别是近3年，论文数量明显增加，2017—2019年共发表相关论文620篇，占全部论文的43.4%。表明有关社区慢性病管理研究在近几年得到重视且发展迅速，这可能与慢性病患者数量增加、经济发展进步导致对社区公共卫生投入的增加，以及患者更关注生活质量等原因有关。
从发表论文的地域分布来看，我国大多数省、市、自治区均有发表，但50.3%的论文分布于北京、上海、广东、浙江、江苏5省份，其中，北京发表的相关研究最多，占全部文献的12.6%；可能与上述5省份经济发达、科研实力强、相关政策支持力度大有关，也与首都北京作为政策起始制定地有关，同时也证明经济较发达的省份相对更加重视社区在慢性病管理中的作用。
从社区相关慢性病管理论文的产出机构及其性质可以看出，发文数≥10篇的研究机构集中于高等院校，是当前社区慢性病管理研究的主力，为我国社区慢性病管理研究提供了科学理论依据，原因可能为高等院校研究氛围浓郁、研究条件优良及研究人力资源充足等。
从来源期刊的数据分析来看，文章发表数量前10的期刊以《中国全科医学》杂志发文最多，说明上述期刊为当前我国社区的慢性病管理研究的主要交流载体和平台；同时通过期刊影响因子分析，仅《中国全科医学》综合影响因子>1，其余均<1或缺少影响因子，表明当前社区慢性病管理研究虽然受到越来越多研究者的重视，但研究水平较低，论文质量不高，这可能与该类研究集中于基层医院且样本量较少有关，同时也反映出该类研究具有巨大的提升潜力，值得更多关注。
由于基金论文学术价值较高，且可以反映某一研究领域内的前沿问题和研究动态，因此，本次文献分析也针对论文的基金资助情况进行分析。结果显示，24.5%的论文受到基金资助，其中国家级、省部级及其他基金占总资助的比例分别为17.5%、32.7%及49.9%，且受资助的城市中，以广东省、上海市最多，表明目前在社区相关的慢性病管理领域主要依赖其他基金资助，同时发达省市获资助比例最大，可能与我国社会主义初级阶段国情以及社区公共卫生服务还处于基础阶段、慢性病管理研究近年来逐渐起步等原因有关。
3.2 社区慢性病管理研究热点
通过共现矩阵和聚类分析研究本次文献的高频关键词后发现，社区的慢性病管理研究热点主要集中在对慢性病进行健康管理、针对慢性病的社区卫生服务、对糖尿病/高血压开展慢性病管理、面向老年人的健康教育以及影响因素分析等方面。可能与糖尿病、高血压患病人群基数较大、该类疾病主要群体为老年人，缺乏一定自我管理能力等因素有关。同时根据关键词分析，显示关于我国社区慢性病管理的研究尚未成熟，未形成较为成熟的管理体系，多数研究均属于探索阶段。
对于以上问题，笔者认为与我国政策和经费缺乏两大难题有关[9]，首先是我国医疗资源分配不均衡，社区卫生服务长期人员配备不足，医疗康复设备不完善，难以发挥有效的慢性病管理防治作用，导致需要慢性病管理服务的社区居民流向大型医院，加剧资源分配不均的现象。其次，关于社区慢性病防治研究的理论实践并未成熟，难以实现理想的控制效果，因此还有待于我国学者继续努力。
3.3 未来相关研究的启示
本文的文献计量学分析结果显示，我国社区慢性病管理研究在近年来受到各方越来越多的关注，且已经取得一定成果。例如，北京、上海、广州等发达城市先后开展社区慢性病综合管理研究，且受到各方基金的资助，高校作为理论研究的主力发挥重要作用，同时大多数研究立足于我国国情，对患病人数较多的糖尿病、高血压老年患者开展健康教育、社区卫生服务。另外，通过大量的文献研究，国内研究者已逐渐认识到社区在慢性病防治工作中的重要作用，但由于大多数研究存在样本量较少等原因，该类研究仍处于起步阶段。
因此，在延续前人成果的基础上，首要策略是增加对社区慢性病防治工作的投入，利用国家政策保证社区充分发挥慢性病防治工作的能动性，同时还可通过动员其他资金，如引进私企或外资减轻地方财政负担，并在社区建立慢性病医疗补助专项资金。其次，可在医药卫生制度改革时考虑增加社区慢性病防治工作的医疗人员，保证当地居民的医疗、保健需求。最后，还可利用互联网技术，建立社区互联网互助系统，定期更新慢性病自我管理的相关科学知识，通过医疗工作者与患者、患者之间的灵活沟通，实现慢性病防治的目的。
4. 小结
通过对2010年1月至2020年1月期间我国社区慢性病管理相关研究论文的分析，本研究得到以下结论：①社区慢性病管理的研究呈逐年上升趋势，研究地域主要集中在经济发达地区，高校为主要研究机构，但相关研究论文质量和学术水平较低，受国家资金资助较少。②社区慢性病管理研究热点集中且局限，尚未形成成熟的理论体系。但本文同样具有一定局限性，首先，主要集中在中国学术期刊网络出版总库发表的学术文献，范围较小且中文论文较多，其次，分析软件也有局限性，如Bicomb2.0只能分析已发表的文献[10]。笔者将进一步加大相关领域研究的广度和深度，为我国社区慢性病管理提供理论参考依据。
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表 1 丙硫氧嘧啶精密度和准确度试验结果
浓度(ng/ml) 批内(n=5) 批间(n=15) 精密度(RSD/%) 准确度 (RE/%) 精密度(RSD/%) 准确度(RE/%) 10 3.40 −0.55 8.38 −0.88 25 8.35 −5.59 9.53 1.63 500 7.61 −1.00 6.21 −3.39 4 000 2.90 −2.79 4.71 −5.95 
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表 2 丙硫氧嘧啶的基质效应试验结果(n=6)
浓度(ng/ml) 待测物
基质因子（%）内标
基质因子（%）归一化
基质因子（%）变异系数（%） 25 25.94 23.99 108.18 1.78 4 000 21.91 21.92 100.62 0.66
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表 3 丙硫氧嘧啶的提取回收率试验结果(n=5)
被分析物 浓度(ng/ml) 回收率（%） RSD（%） 丙硫氧嘧啶 25 101.60 5.30 500 113.56 1.72 4 000 108.82 6.26
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表 4 考察不同条件下丙硫氧嘧啶的稳定性试验结果(n=5)
浓度(ng/ml) 室温放置4h 4 ℃放置24h 冻融循环3次 −80 ℃冻存30 d RE(%) RSD(%) RE(%) RSD(%) RE(%) RSD(%) RE(%) RSD(%) 25 2.82 6.58 1.99 6.00 4.67 4.85 8.17 5.59 4 000 −4.65 6.24 −7.70 4.51 4.82 3.90 3.73 1.93
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