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2019年末开始流行的新型冠状病毒肺炎(corona virus disease-19, COVID-19)是由新型冠状病毒通过S-蛋白与细胞表面的血管紧张素转换酶2(ACE2)结合进入细胞引起的肺炎[1]。疫情发展迅速,中药在这场防治疫情的救治中发挥着积极作用。在国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》[2]中指出:根据医学观察期、临床治疗期、重症期和恢复期4个阶段,具有抗病毒作用的中药方剂或中成药已推荐收载于预防和治疗药物中。其中,医学观察期推荐使用9种方剂,针对乏力伴胃肠不适,推荐藿香正气胶囊(丸、水、口服液);针对乏力伴发热,推荐金花清感颗粒、连花清瘟胶囊(颗粒)、疏风解毒胶囊(颗粒)。尽管中医药的疗效及安全性在华夏五千年的历史长河中已经过反复验证,然而中药成分复杂,现代疾病谱改变快速,医学观察期疗程相对较长,其可能发生的药物不良反应(ADR)不容忽视,应引起临床关注。本文通过查阅文献,对医学观察期推荐的9种中药方剂所致ADR的文献进行统计和分析,探讨ADR发生的特点,为医学观察期内对ADR的预防、判断和治疗提供帮助。
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对从数据库初检得到的文献,根据排除标准筛选后获得中文文献共61篇,未检索到英文文献。收集病例70例,男性患者为39例(55.7%),女性患者为31例(44.3%)。共有10例有既往过敏史,包括服用藿香正气水9名和疏风解毒胶囊1例,分别占各自过敏例数的16%和50%(表1)。给药途径包括69例口服,1例外用为藿香正气水洗浴引起的肠梗阻。
表 1 治疗新冠肺炎中成药致ADR报道统计
中成药名称 文献篇数 例次(男/女) 既往过敏史[例(%)] 藿香正气胶囊 2 3(2/1) 0 藿香正气丸 4 4(2/2) 0 藿香正气水 48 56(32/24) 9(16) 藿香正气口服液 0 0 0 金花清感颗粒 0 0 0 连花清瘟胶囊 5 5(3/2) 0 连花清瘟颗粒 0 0 0 疏风解毒胶囊 2 2(0/2) 1(50) 疏风解毒颗粒 0 0 0 -
70例ADR病例的人群年龄跨度较大、较为分散,年龄最小的为藿香正气水导致室上性心动过速的6个月男性患儿,年龄最大的为藿香正气水导致过敏性哮喘的82岁男性患者。发生ADR的病例中,3例为用藿香正气胶囊、4例为用藿香正气丸、5例为用连花清瘟胶囊、2例为用疏风解毒胶囊。因发生病例数少,年龄分布没有统计意义。56例用藿香正气水导致的2例ADR报道中未涉及年龄,剩余54例每个年龄段都有报道,没有年龄聚集性(表2)。
表 2 治疗新冠肺炎中成药发生ADR的年龄分布
年龄(岁) 藿香正气
胶囊藿香
正气丸藿香
正气水连花清瘟
胶囊疏风解毒
胶囊<1 0 0 4 0 0 1~10 1 0 3 0 0 11~20 1 0 7 0 0 21~30 0 0 12 1 0 31~40 0 2 11 1 1 41~50 1 1 4 1 0 51~60 0 1 5 2 0 61~70 0 0 5 0 0 71~80 0 0 2 0 0 >80 0 0 1 0 1 -
4例服用藿香正气胶囊ADR均发生在1 d内。3例用藿香正气胶囊、5例用连花清瘟胶囊、2例用疏风解毒胶囊发生的ADR均在7 d内。56例服用藿香正气水的患者中有55例发生在1 d内,另有1例以服藿香正气水代替饮酒5年后出现ADR。70例ADR中,出现ADR最快仅几秒,如51岁的女性患者,自觉“中暑”,服用藿香正气水后几秒钟内出现的浑身乏力、冒冷汗、寒战。出现ADR最长的时间为5年,为38岁的女性患者,以服藿香正气水代替饮酒5年,起初每日20~30 ml,后渐增至每日200~300 ml,第5年患者出现精神性障碍,包括神志不清、言行异常(表3)。
表 3 中成药致ADR的不同发生时间及例次
中成药名称 ADR发生时间 <1 h 1 h~1 d 2~7 d >7 d 藿香正气胶囊 1 1 1 0 藿香正气丸 1 3 0 0 藿香正气水 44 11 0 1 连花清瘟胶囊 1 1 3 0 疏风解毒胶囊 0 1 1 0 -
3例用藿香正气胶囊导致的ADR,累及系统包括皮肤及附件系统、心血管系统和全身系统。4例用藿香正气丸导致的ADR,累及系统包括皮肤及附件系统、全身系统、消化系统和视觉系统。56例用藿香正气水导致的ADR累及人体的各个系统,以心血管系统和皮肤及附件为主,症状主要为:胸闷、颜面潮红和皮疹等。5例用连花清瘟胶囊导致的ADR,累及皮肤及附件比例为100%,主要表现为瘙痒、皮疹。2例用疏风解毒胶囊导致的ADR,累及心血管系统比例为100%,主要表现为颜面潮红、血压升高(表4)。
表 4 中成药ADR累及系统/器官的例次及构成比[例(%)]
中成药名称 皮肤及附件系统 神经系统 心血管系统 全身系统 消化系统 视觉系统 呼吸系统 藿香正气胶囊 2(67) 0 1(33) 2(67) 0 0 0 藿香正气丸 2(50) 0 0 2(50) 2(50) 1(25) 0 藿香正气水 31(55) 21(38) 38(68) 22(39) 19(34) 6(11) 25(45) 连花清瘟胶囊 5(100) 0 1(20) 2(40) 0 0 1(20) 疏风解毒胶囊 1(50) 1(50) 2(100) 1(50) 0 1(50) 0 -
70例发生ADR患者的用药剂量大部分都是按说明书推荐剂量服用,共40例,占57%;低于说明书剂量16例,占28%;高于说明书剂量10例,占14%。另外,有推荐用藿香正气水洗浴外用1例发生ADR,其中未报道给药剂量致ADR占3例。用量最大的为32岁女性患者,因和家人发生口角服藿香正气丸300丸,4 h后出现头晕、视物不清、上腹部持续性胀痛、恶心、呕吐、全身无力等症状,为说明书推荐剂量(8丸)的37.5倍。用量最小的为6个月的男性患儿,因发热、呕吐、腹泻服用藿香正气水2 ml,服用3 min后,出现颜面潮红、心律增快,心电图显示“室上性心动过速”,其服用剂量仅为说明书推荐成人剂量(10 ml)的1/5,说明书未推荐婴幼儿剂量。大部分为单独用药,为51例,占73%。值得注意的是,剩余19例合并用药中,11例为双硫仑反应,包含8例藿香正气水与头孢合并用药、2例与甲硝唑合并用药和1例与呋喃唑酮合并用药(表5)。
表 5 发生ADR病例的给药剂量及合并用药情况
中成药名称 用药剂量与占比(%) 合并用药与占比(%) 藿香正气胶囊 2粒(67)、1粒(33) 无(100) 藿香正气丸 1丸(50)、300丸(25)、未报道(25) 陈夏六君丸、甘和茶(25)、无(75) 藿香正气水 10 ml(59)、20 ml(13)、5 ml(9)、3 ml(5)、
2.5 ml(4)、未报道(4)、2 ml(2)、120 ml/d(2)、200~300 ml/d(2)、洗浴(2)头孢类(14)、甲硝唑(4)、呋喃唑酮(2)、黄连素、颠茄片(2)、肠炎宁、维生素B1(2)、无(77) 连花清瘟胶囊 4粒(100) 风寒感冒颗粒(20)、藿香正气滴丸(20)、头孢类(20)、无(40) 疏风解毒胶囊 4粒(100) 复方氨酚烷胺胶囊(50)、氢化泼尼松、布地奈德混悬液、异丙托溴铵、头孢唑肟、左氧氟沙星、多索茶碱、氨溴索(50) -
在70例ADR治疗中,经停药、对症处理,情况均有好转,未出现死亡病例,治疗药物以抗组胺药和激素药为主。3例藿香正气胶囊导致的ADR,抗组胺药和激素的使用比例分别为67%和33%。4例藿香正气丸导致的ADR中,1例引起的药疹停药未予其他处理,2 d后斑退痒止。另外3例胃肠道反应治疗药物主要为胃肠动力药和止吐药,为防止营养和电解质失衡,给予葡萄糖和维生素。肝脏损害治疗药物主要为保肝药物,丘疹瘙痒以抗组胺药为主。56例藿香正气水导致的过敏反应治疗药物以激素类、维生素类、抗组胺类为主。对发生过敏性休克、呼吸急促或困难的患者给予吸氧和肾上腺素能类药物治疗。5例连花清瘟胶囊导致的过敏反应主要症状均包括皮疹,抗组胺药和激素药的使用率分别为100%和80%。2例疏风解毒胶囊导致的ADR中,1例临床表现主要为皮疹、瘙痒,治疗药物为抗组胺类和激素类,1例为血压升高,治疗药物为降压药物。
70例ADR经治疗后转归时间多在1 h以内(33例,占47%),中位数时间为1 h~1 d。2例藿香正气胶囊导致的皮肤及附件反应,经治疗后恢复时间都在2 d以后,1例未说明转归时间。2例藿香正气丸导致的嗳气和红斑,经治疗2 d后恢复,1例肝脏损害经保肝治疗1 w后恢复,1例ADR导致的头晕、心慌、瘙痒,经治疗后1 h内恢复,皮疹逐渐消退。56例藿香正气水导致的ADR在1 h内出现转归,有29例,占52%,1 h~1 d内转归的有14例,占25%。5例连花清瘟胶囊导致的ADR中,1例体温升高,治疗2 d后恢复正常,1例呼吸困难,治疗1 h得到缓解,另外3例皮疹瘙痒分别在1 h内、1 h~1 d、3 d后逐渐缓解。2例疏风解毒胶囊所致ADR中,1例巩膜充血治疗3 d后基本好转,1例血压升高,治疗后1 h内血压恢复正常(表6)。
表 6 ADR患者治疗用药和转归情况
中成药名称 治疗用药与占比(%) 转归时间与占比(%) 藿香正气胶囊 抗组胺药类(67)、激素类(33) 1 h~1 d(33)、>3 d(33)、未说明(33) 藿香正气丸 胃肠动力药(25)、止吐药(25)、维生素(50)、抗组胺类(25)、葡萄糖(50)、保肝药(25) <1 h(25)、1 d~3 d(50)、>3 d(25) 藿香正气水 激素类(64)、维生素(45)、抗组胺类(43)、吸氧(38)、肾上腺素能类(21) <1 h(52)、1 h~1 d(25)、1~3 d(11)、
>3 d(7)、未说明(5)连花清瘟胶囊 抗组胺类(100)、激素类(80)、维生素(20)、吸氧(20) <1 h(40)、1 h~1 d(20)、1~3 d(40) 疏风解毒胶囊 抗组胺类(50)、激素类(50)、降血压药(50) <1 h(50)、>3 d(50) -
采用Karch-Lasagna评定方法进行关联性评价,在70例ADR中,肯定相关16例(23%),很可能相关45例(64%),可能相关9例(13%)。
Adverse drug reactions induced by traditional Chinese medicine treatment for new coronavirus pneumonia during the medical observation period
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摘要:
目的 分析《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》中推荐的新型冠状病毒医学观察期中医治疗方案不良反应(ADR)的特点和规律,为临床合理用药提供指导。 方法 检索中国知网(CNKI)、万方数据库、PubMed数据库中有关9种中药方剂导致的ADR病例,对涉及的文献资料进行性别、年龄、发生时间、累及系统/器官、治疗转归、关联性评价等资料的提取与统计分析。 结果 按纳入与排除标准,共纳入61篇文献,提取病例70例,涉及到5种中药方剂。男女比例未有明显偏向,年龄跨度大,发生时间大多发生在1 d以内,累及系统/器官广泛,以皮肤及其附件最多,治疗药物以抗组胺药和激素药为主,其他药物多为对症治疗,转归时间以1 h内最多,占47%。 结论 医学观察期的中医治疗方案ADR发生人群分布广泛,未见明显特征,应用时应加强监测,以减少ADR的发生。 Abstract:Objective To investigate the characteristics of the adverse drug reaction (ADR) in the traditional Chinese medicine (TCM) treatment followed the "COVID-19 Diagnosis and Treatment Program (trial version 7)" during the medical observation period, and to provide a guideline for rational clinical drug use. Methods 9 TCM induced ADR were collected from CNKI, Wanfang database and PubMed. Statistical analysis was conducted on gender, age, occurrence time, involved system/organ, treatment, outcome and relevance evaluation. Results 61 literatures were collected according to the inclusion and exclusion criteria with 70 cases and 5 TCM prescriptions. There was no significant bias in gender. The age span was large. Most ADR occurred within 1 day after administration. The involved systems/organs are extensive, mainly on the skin and its accessories. The most common therapeutic drugs were antihistamines and steroids, and other medications are mainly for symptom treatment. The turnaround time was 1 h in most cases (47%). Conclusions During the observation period, the incident population was widely distributed and there was no obvious characteristics. Medication monitoring should be reinforced to reduce the ADR incidence. -
Key words:
- COVID-19 /
- medical observation period /
- TCM /
- ADR
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表 1 治疗新冠肺炎中成药致ADR报道统计
中成药名称 文献篇数 例次(男/女) 既往过敏史[例(%)] 藿香正气胶囊 2 3(2/1) 0 藿香正气丸 4 4(2/2) 0 藿香正气水 48 56(32/24) 9(16) 藿香正气口服液 0 0 0 金花清感颗粒 0 0 0 连花清瘟胶囊 5 5(3/2) 0 连花清瘟颗粒 0 0 0 疏风解毒胶囊 2 2(0/2) 1(50) 疏风解毒颗粒 0 0 0 表 2 治疗新冠肺炎中成药发生ADR的年龄分布
年龄(岁) 藿香正气
胶囊藿香
正气丸藿香
正气水连花清瘟
胶囊疏风解毒
胶囊<1 0 0 4 0 0 1~10 1 0 3 0 0 11~20 1 0 7 0 0 21~30 0 0 12 1 0 31~40 0 2 11 1 1 41~50 1 1 4 1 0 51~60 0 1 5 2 0 61~70 0 0 5 0 0 71~80 0 0 2 0 0 >80 0 0 1 0 1 表 3 中成药致ADR的不同发生时间及例次
中成药名称 ADR发生时间 <1 h 1 h~1 d 2~7 d >7 d 藿香正气胶囊 1 1 1 0 藿香正气丸 1 3 0 0 藿香正气水 44 11 0 1 连花清瘟胶囊 1 1 3 0 疏风解毒胶囊 0 1 1 0 表 4 中成药ADR累及系统/器官的例次及构成比[例(%)]
中成药名称 皮肤及附件系统 神经系统 心血管系统 全身系统 消化系统 视觉系统 呼吸系统 藿香正气胶囊 2(67) 0 1(33) 2(67) 0 0 0 藿香正气丸 2(50) 0 0 2(50) 2(50) 1(25) 0 藿香正气水 31(55) 21(38) 38(68) 22(39) 19(34) 6(11) 25(45) 连花清瘟胶囊 5(100) 0 1(20) 2(40) 0 0 1(20) 疏风解毒胶囊 1(50) 1(50) 2(100) 1(50) 0 1(50) 0 表 5 发生ADR病例的给药剂量及合并用药情况
中成药名称 用药剂量与占比(%) 合并用药与占比(%) 藿香正气胶囊 2粒(67)、1粒(33) 无(100) 藿香正气丸 1丸(50)、300丸(25)、未报道(25) 陈夏六君丸、甘和茶(25)、无(75) 藿香正气水 10 ml(59)、20 ml(13)、5 ml(9)、3 ml(5)、
2.5 ml(4)、未报道(4)、2 ml(2)、120 ml/d(2)、200~300 ml/d(2)、洗浴(2)头孢类(14)、甲硝唑(4)、呋喃唑酮(2)、黄连素、颠茄片(2)、肠炎宁、维生素B1(2)、无(77) 连花清瘟胶囊 4粒(100) 风寒感冒颗粒(20)、藿香正气滴丸(20)、头孢类(20)、无(40) 疏风解毒胶囊 4粒(100) 复方氨酚烷胺胶囊(50)、氢化泼尼松、布地奈德混悬液、异丙托溴铵、头孢唑肟、左氧氟沙星、多索茶碱、氨溴索(50) 表 6 ADR患者治疗用药和转归情况
中成药名称 治疗用药与占比(%) 转归时间与占比(%) 藿香正气胶囊 抗组胺药类(67)、激素类(33) 1 h~1 d(33)、>3 d(33)、未说明(33) 藿香正气丸 胃肠动力药(25)、止吐药(25)、维生素(50)、抗组胺类(25)、葡萄糖(50)、保肝药(25) <1 h(25)、1 d~3 d(50)、>3 d(25) 藿香正气水 激素类(64)、维生素(45)、抗组胺类(43)、吸氧(38)、肾上腺素能类(21) <1 h(52)、1 h~1 d(25)、1~3 d(11)、
>3 d(7)、未说明(5)连花清瘟胶囊 抗组胺类(100)、激素类(80)、维生素(20)、吸氧(20) <1 h(40)、1 h~1 d(20)、1~3 d(40) 疏风解毒胶囊 抗组胺类(50)、激素类(50)、降血压药(50) <1 h(50)、>3 d(50) -
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