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在高原地区，红景天作为一种常见的抗高原缺氧药，对其研究和开发具有重要意义。国内外对20多种红景天进行了化学成分的研究，证明红景天苷是有特殊生理、药理功能的有效单体[1]，而红景天苷和苷元酪醇是迄今为止，研究最多的有效成分，且由于红景天中红景天苷的含量较高，常被用来评价红景天属植物药用价值的指标成分[2-6]。红景天临床应用广泛，对冠心病、高血压、心肌损伤、急性脑梗死等心脑血管系统疾病都有着良好的治疗作用。临床研究和现代药理学研究表明，大株红景天的主要化学成分为络醇、苷类等化合物，可通过扩张血管，增加血流量，使得心脏后负荷降低，心绞痛得以治疗；可使得抗缺氧耐受能力增强，耗氧量降低。红景天能够改善心肌细胞中的缺氧诱导因子-1（信使核糖核酸）的表达，从而改善因高原空气稀薄而引起的缺氧症状[7-9]。
目前测定红景天苷常用高效液相色谱法[10-13]，但灵敏度较低，分析时间较长，为克服这一缺点，笔者采用LC-MS/MS的分析方法来检测红景天胶囊中红景天苷的含量。
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API3200三重四极杆串联质谱仪（美国应用生物系统公司）；LC-20A高效液相色谱仪（日本岛津公司）；AE240电子天平（梅特勒-托利多公司）；高速离心机（上海安亭科学仪器厂）；涡旋混匀器（金坛市金城教学仪器厂）。
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红景天苷对照品（美国SIGMA-ALDRICH公司）；茶碱标准品（美国SIGMA-ALDRICH公司）；红景天胶囊（西藏军区红景天研制中心，批号：190402、190908、180407）。
乙腈（分析纯，天津光复化工品研究所）；灭菌注射用水（四川科伦药业股份有限公司）；甲醇（色谱纯，德国MERCK公司）；乙酸铵（色谱纯，天津市北联精细化学品开发有限公司）。
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色谱柱为Shim-pack XR-ODS柱（3.0 mm×75 mm，2.0 μm）；流动相为乙腈-5 mmol/L乙酸铵溶液（90∶10，V/V）；流速：0.40 ml/min；柱温：25 ℃；样品采集量：10 μl；分析时间为3 min。
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采用电喷雾离子源（ESI），负离子模式，离子源参数：雾化温度（TEM）：250 ℃；喷雾电压（IS）：−3700 V。多反应监测模式（MRM）参数：红景天苷和茶碱定量离子对分别为m/z 299.0→119.0，m/z 178.8→164.0，碰撞诱导解离电压（DP）均为−55 eV；碰撞能量（CE）均为−14 eV。质谱图见图1。
图 1 红景天苷与内标质谱图
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精密称取红景天苷对照品0.1 mg，置于5 ml容量瓶中，加入5 ml灭菌注射用水至刻度，摇匀，得浓度20 μg/ml红景天苷对照品储备液，4 ℃冰箱储存备用。
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精密称取茶碱对照品0.1 mg，置于5 ml容量瓶中，加入5 ml甲醇，摇匀，配成20 μg/ml茶碱对照品储备液，4 ℃冰箱中储存备用。
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取10粒红景天胶囊，称重，称其重量为4.8076 g。将其去除胶囊壳后，再次称重为3.6022 g。取胶囊内容物20 mg，置于5 ml的棕色瓶中，加入灭菌用水，摇匀，配制成样品溶液，将此浓度的样品作为母液，过滤，放置在4 ℃冰箱中保存用于样品浓度的测定。
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分别精确吸取各浓度红景天苷的对照品溶液或样品溶液，置于5 ml 容量瓶中，加入茶碱对照品溶液，加甲醇稀释至刻度，混匀后，取100 μl置于0.5 ml离心管中，13 000×g高速离心10 min，离心后各吸取50 μl进行分析，进样量为10 μl。
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分别精密量取“2.2.1”项下制备的红景天对照品溶液，按“2.2.4”项下供试品溶液制备方法，配制成10、50、100、250、500、1000、2000ng/ml等6种不同浓度的对照品溶液，茶碱对照品浓度为50 ng/ml。依次进样，记录峰面积。以峰面积求得回归方程：Y=0.00317X−0.0291（r=0.9991）。结果表明，样品中红景天苷在10～2 000 ng/ml范围内线性关系良好。以S/N>10确定，定量下限（LOQ）10 ng/ml。对照品及供试品的色谱图如图2。
图 2 红景天苷HPLC图
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精密量取对照品溶液，按“2.1”项下色谱质谱条件连续进样6次，测定峰面积。红景天苷峰面积RSD为1.9%。仪器精密度良好，符合要求。
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精密称取同一批号样品6份，按“2.2.4”项下方法制备供试品溶液，按“2.1”项下色谱质谱条件，分别进样，测定红景天苷的峰面积，RSD为2.7%（n=6），结果表明本方法重复性良好。
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按“2.1”项下色谱质谱条件，分别精密量取在室温（10～30 ℃）下放置 0、2.5、5、7.5、10、24 h 的同一份供试品溶液进样测定，记录红景天苷的峰面积，6 次进样结果表明，供试品溶液在 24 h内基本稳定，RSD为2.8%。
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取同一批次（批号：190402）已知含量的红景天胶囊样品9份，分别按相当于样品溶液中红景天苷含量的80%（n=3）、100%（n=3）、120%（n=3）加入“2.2.4”项下制备的供试品溶液，按“2.1”项下色谱条件进行测定。计算回收率，结果回收率在98.7%～103.2%之间，RSD为2.96%～4.21%，符合要求。
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根据建立的红景天苷含量测定方法，3批次红景天胶囊（规格：0.3 g/粒）进行含量测定，结果见表1。
表 1 红景天胶囊中红景天苷含量（n=3）
批号 红景天苷浓度（mg/粒） RSD（%） 190402 15.13 1.26 190908 15.29 2.47 180607 13.48 1.77 -
本实验考察了流动相中不同摩尔浓度的乙酸铵对红景天苷检测的影响。当乙酸铵的浓度由2 mmol/L增大到5 mmol/L时，红景天苷色谱峰变尖锐，且灵敏度升高。综合考虑到色谱峰的峰形、响应值和分析时间，发现当乙腈∶5 mmol/L乙酸铵=90∶10（V/V）时色谱图较好。
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本实验采用内标法，有效地消除了由于操作以及仪器本身的系统误差，提高了测量结果的精确度，特别是在药物含量较低的样品分析中，优势明显。
综上所述，所建立测定红景天胶囊中红景天苷含量的测定方法，灵敏度高、分析速度快、操作简单，为控制红景天胶囊的质量控制标准提供了方法和依据。
LC-MS/MS method for determination of salidroside in the capsule
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摘要:
目的 建立LC-MS/MS测定红景天胶囊中红景天苷的方法。 方法 通过电喷雾离子源（ESI），采用多反应检测方式进行负离子检测，以茶碱为内标，用于定量分析的红景天苷、茶碱的检测离子分别为m/z 299.0→119.0和m/z 178.8→164.0。采用Shim-pack XR-ODS 柱(3.0 mm×75 mm，2.0 μm)分离，以乙腈∶5 mmol/L乙酸铵溶液(90∶10，V/V)为流动相，流速为0.40 ml/min，柱温为25 ℃。 结果 在3 min内完成红景天苷含量分析，线性范围为10～2 000 ng/ml，最低检测限为10 ng/ml。 结论 该方法重复性好、灵敏度高、分析速度快、操作简单，可作为红景天胶囊中红景天苷含量的测定方法，适用于药物质量检验，方便安全用药。 Abstract:Objective To establish a LC-MS/MS method for the determination of salidroside in the capsule. Methods An electrospray ionization and multiple reaction detection were used to detect negative ion. Theophylline was used as standard. The detection ions of salidroside and theophylline used for quantitative analysis were m/z 299.0→119.0, and m/z 178.8→164.0, respectively. The Shim-pack XR-ODS (3.0 mm×75 mm, 2.0 μm) column was used for separation. The mobile phase was acetonitrile: 5 mmol/L ammonium acetate solution (90∶10, V/V). The flow rate was 0.40 ml/min. The column temperature was 25 ℃. Results The content of salidroside was analyzed within 3 minutes. The linear range was 10–2 000 ng/ml, and the minimum detection limit was 10 ng/ml. Conclusion The method has good repeatability, high sensitivity, fast analysis speed and simple operation. It can be used as a method for the determination of salidroside in the capsule. It is suitable for the quality inspection of drugs and convenient for safe use. -
Key words:
- salidroside /
- salidroside capsule /
- LC-MS/MS
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骨关节炎（osteoarthritis，OA）是一种致残率较高的慢性、关节退行性疾病。2017年全球OA患病率为3.754%（3754.02/10万人）[1]，而一项来源于中国健康与养老追踪调查数据库的研究显示，我国仅膝关节症状性OA的患病率已达8.1%[2]。OA多发于40岁以上的中老年人，且发病率随年龄增长而不断上升，一项关于广州中老年骨关节炎患者的流病学研究显示，40岁以上中老年人膝关节症状性OA患病率为19.0%[3]。
根据《骨关节炎诊疗指南（2018版）》[2]推荐，非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）是OA患者减缓疼痛、改善关节功能最常用的药物。NSAIDs在减轻患者疼痛方面优势明显，但口服非选择性NSAIDs易引起胃肠道不良反应，新型NSAIDs——选择性COX-2抑制剂虽可减小对胃肠道的刺激，但有研究表明其可能会增加心血管事件的发生风险。
目前，我国已上市多种NSAIDs，除了口服NSAIDs还包括多种局部外用NSAIDs，使用哪种NSAIDs能对中国中老年OA患者产生更好的疗效和更低的副作用是一个亟待解决的问题，笔者利用贝叶斯网状meta分析对不同NSAIDs的疗效及安全性差异进行间接对比，以期为临床用药提供循证依据。
1. 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
比较不同NSAIDs治疗中国OA患者的疗效和安全性的随机对照试验。
1.1.2 研究对象
年龄≥40岁，经实验室检查、影像学检查以及临床症状体征诊断确诊为OA的患者。
1.1.3 干预措施
干预措施应为以下几种常用NSAIDs口服或外用剂型中的一种：双氯芬酸、萘普生、布洛芬、洛索洛芬、塞来昔布、美洛昔康、依托考昔、吲哚美辛。对照组或为安慰剂或为以上药物中的一种。
1.1.4 结局指标
主要结局指标：末次随访疼痛视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS），评分范围为0～10分，分值越高表示疼痛程度越严重。次要结局指标：①总有效率，总有效率=[（总例数−无效例数）/总例数]×100%；②不良反应发生率。
1.1.5 排除标准
①非中、英文文献；②重复发表；③会议摘要；④单臂研究；⑤无主要结局指标；⑥治疗方案为NSAIDs联合其他治疗措施或两种及两种以上NSAIDs联合使用；⑦非目标人群。
1.2 文献检索策略
检索PubMed、Cochrane Library、CNKI、WanFang Data和VIP数据库，搜集关于不同NSAIDs治疗中国OA患者的随机对照试验，检索时限均从建库至2020年11月17日。检索采取主题词和自由词相结合的方式。中文检索词包括骨关节炎、双氯芬酸、塞来昔布等；英文检索词包括：ostearthritis、diclophenac、celecoxib等。以PubMed为例，其具体检索策略见表1。
表 1 PubMed检索策略PubMed检索策略 #1 ostearthritis[tiab] OR osteoarthritis[tiab] OR osteoarthritides[tiab] OR osteoarthrosis[tiab] OR osteoarthroses[tiab] OR knee joint osteoarthritis[tiab] OR osteoarthritis of the knee[tiab] OR knee osteoarthritis[tiab] #2 ibuprofen[tiab] OR ibumetin[tiab] #3 diclophenac[tiab] OR diclofenac[tiab] #4 naproxen[tiab] OR anaprox[tiab] #5 celecoxib[tiab] OR Celebrex[tiab] #6 loxoprofen[tiab] #7 meloxicam[tiab] #8 etoricoxib[tiab] #9 indomethacin[tiab] #10 #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 #11 randomized controlled trial*[tw] OR clinical study [tw] OR RCT[tw] OR randomized[tw] OR randomly[tw] OR trail*[tw] #12 chinese[tw] OR china[tw] #13 #1 AND #10 AND #11 AND #12 1.3 文献筛选及资料提取
由两名研究人员独立进行文献筛选、数据提取的工作，并交叉核对，如遇分歧，则通过咨询第三方协作解决。资料提取内容主要包括：①纳入研究基本特征：题目、作者、年份；② 研究对象的基线特征：各组的样本数、患者的年龄及性别；③ 干预措施及其用法用量、疗程；④偏倚风险评价的关键要素；⑤ 结局指标：总有效率、末次随访疼痛VAS评分及不良反应发生率。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由两名研究人员独立完成纳入研究偏倚风险评价的工作，并交叉核对结果。采用Cochrane手册推荐的RCT的偏倚风险评价工具对纳入研究的偏倚风险进行评价。
1.5 统计分析
利用R3.6.0软件gemtc程序包进行贝叶斯网状Meta分析。首先采用χ2检验进行异质性分析，如各研究间异质性不大（P>0.1，I2<50%），可直接进行网状Meta分析；否则应先分析异质性来源，排除明显临床异质性后，再行网状Meta分析或只行描述性分析。采用贝叶斯马尔科夫链蒙特卡洛随机效用模型，初始设置4条马尔科夫链进行模拟，迭代次数设置为50 000次，前5 000次用于退火，以消除初始值的影响。若网状关系图有成环部分，则使用节点分析法检验成环治疗方案直接比较与间接比较结果的一致性，当P值>0.05时，认为直接比较与间接比较结果一致，采用一致性模型（consistency model，CM）进行网状Meta分析，否则采用不一致性模型（inconsistency model，IM）。模型收敛程度通过潜在尺度减少因子（potential scale reduction factors，PSRF）进行诊断，PSRF 值趋近于1则表明模型收敛满意。连续性变量采用平均值为效应指标，二分类变量采用比值比（odds ratio，OR），各效应值均给出点估计值和95%置信区间（95%CI）。并通过概率排序图以反映不同治疗方案成为最佳治疗方案的概率次序。
2. 结果
2.1 文献检索结果
初检共获得文献5 084篇，最终共纳入28篇随机对照试验（RCT），共涉及3 487例患者，12种干预措施，包括口服NSAIDs双氯芬酸、萘普生、布洛芬、洛索洛芬、塞来昔布、美洛昔康、依托考昔、吲哚美辛，以及局部外用NSAIDs双氯芬酸乳胶剂、双氯芬酸贴片、洛索洛芬凝胶膏、吲哚美辛擦剂。文献筛选流程及结果见图1。
图 1 文献筛选流程图*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（n=40）、Cochrane Library（n=127）、CNKI（n=522）、WanFang Data（n=2 368）、VIP（n=2 027）。2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
纳入研究的基本特征见表2，偏倚风险评价结果见图2，总有效率发表偏倚漏斗图见图3。
表 2 纳入研究的基本特征研究项目 例数（T1/T2） 年龄（岁）（T1/T2) 性别(男/女) 干预措施 疗程（周） 结局指标 T1 T2 T1 T2 梁战妹[4]2020 50/50 70.8 ±4.2/70.1 ±4.2 24/26 22/28 塞来昔布 双氯芬酸 4 ②③ 朱丽丹[5]2020 46/46 62.5±6.3/62.4±6.2 23/23 24/22 依托考昔 塞来昔布 16 ①③ 李海棠[6]2020 50/46 58～79 18/32 22/24 双氯芬酸乳胶剂 双氯芬酸 4 ②③ 姜霁哲[7]2020 30/30 63.63±6.97/63.21±6.85 12/18 13/17 依托考昔 塞来昔布 - ①② 赵雪玲[8]2019 110/110 57.96±4.26/58.73±4.36 33/77 32/78 塞来昔布 双氯芬酸 3 ③ 徐笑笑[9]2019 40/40 62.31±1.20/62.59±1.20 29/11 30/10 依托考昔 塞来昔布 12 ②③ 江志勇[10]2019 50/50 62.59±1.20 53/47 洛索洛芬 双氯芬酸 12 ①② 王海波[11]2017 250/250 58.3±7.0/58.0±7.1 124/126 123/127 塞来昔布 双氯芬酸 3 ② 艾天峰[12]2017 80/80 56.18±2.25/56.12±2.43 44/36 46/34 塞来昔布 双氯芬酸 6 ①②③ 倪华伟[13]2016 30/30 57.5± 6.8 28/32 塞来昔布 双氯芬酸 12 ① Mu[14]2016 81/83 57.3±9.6/56.9±9.0 19/62 16/67 洛索洛芬凝胶膏 洛索洛芬 4 ②③ 吴系美[15]2015 60/60 53.1±5.4/51.3±5.6 29/31 27/33 依托考昔 塞来昔布 6 ①③ 陈泽富[16]2015 84/46 52.7±2.1/48.5±2.4 46/38 33/13 依托考昔 塞来昔布 16 ①②③ 陈春毅[17]2015 50/50 52.0±12.2/52.1±12.1 31/19 29/21 依托考昔 美洛昔康 3 ② 杨玉鹏[18]2014 56/56 58.4±4.7 62/50 塞来昔布 双氯芬酸 12 ①② 吴善栋[19]2013 60/60 52.2±6.5/51.7±6.2 25/35 26/34 依托考昔 塞来昔布 12 ②③ 孙磊[20]2013 42/41 52.9±5.3/53.3±4.9 18/24 20/21 塞来昔布 布洛芬 4 ③③ 李当科[21]2013 60/60 48.2±5.2/45.9±6.1 34/26 33/27 洛索洛芬 布洛芬 4 ④ 陈伟听[22]2013 61/61 51±9/51±8 32/90 依托考昔 美洛昔康 12 ③③ 康永华[23]2012 80/80 59.12±8.75/59.86±8.21 44/36 42/38 依托考昔 塞来昔布 12 ④ 黄凯伟[24]2009 75/75 55.6±7.21/54.81±7.97 32/43 37/38 塞来昔布 布洛芬 4 ①②③ 宋淑菊[25]2016 27/27 60.11±8.73/60.85±10.17 5/22 4/23 双氯芬酸贴片 双氯芬酸乳胶剂 2 ②③ 鱼云霞[26]2005 58/58 57±9/56±10 10/48 11/47 双氯芬酸乳胶剂 双氯芬酸 1 ③③ 杨素平[27]2004 60/60 55±8/54±9 10/50 12/48 美洛昔康 萘普生 4 ②③ 施冶青[28]2004 20/20 54.4±10.2/50.52±12.35 4/16 5/15 洛索洛芬 布洛芬 4 ⑤③ 施文[29]2004 30/30/30 59.3±15.1/58.4±13.1/64.3±15.6 59/61 双氯芬酸/美洛昔康/布洛芬 12 ③③ 刘孟兴[30]2004 60/60 52±8/49±8 50/10 48/12 双氯芬酸 吲哚美辛 4 ③③ 丁长海[31]1996 54/44 54.33±9.52/54.02±8.69 14/40 17/29 双氯芬酸乳胶剂 吲哚美辛擦剂 2 ②③ 注：①：末次随访疼痛VAS评分；②：总有效率；③：不良反应发生率。 2.3 证据网状图
不同干预措施比较的网状关系图见图4，其中A部分对应末次随访VAS评分这一结局指标，B、C分别对应总有效率和不良反应发生率。网状关系图中线段越粗，表明两种干预措施之间的直接比较研究越多。
2.4 不一致性检验
如图4所示，总有效率网状关系图中有3个闭合环形成，不良反应发生率网状关系图中有两个闭合环形成。因此，采用节点分析法进行不一致性检验。结果显示，成环部分直接比较与间接比较结果均无显著差异（P>0.05），符合一致性要求，因此使用一致性模型进行疗效和安全性的网状Meta分析。
2.5 Meta分析结果
2.5.1 末次随访疼痛VAS评分
共纳入9个RCT，包含984例患者。网状Meta分析结果显示：与口服双氯芬酸和口服布洛芬相比，口服依托考昔的末次随访疼痛VAS评分更低，且差异具有统计学意义；另外，口服塞来昔布评分同样低于口服双氯芬酸，但与口服依托考昔相比无显著性差异。各干预方案两两比较结果见图5。对5种干预措施排序可知，口服依托考昔末次随访疼痛VAS评分最低的概率最大（88.55%），其次为口服塞来昔布（70.74%）。各位次概率排序情况见图6。
2.5.2 总有效率
共纳入22个RCT，包含2715例患者。网状Meta分析结果显示：除双氯芬酸钠贴片与双氯芬酸钠乳胶剂外，口服依托考昔与其他9种干预措施相比总有效率更高, 另外口服塞来昔布总有效率高于口服双氯芬酸、口服布洛芬与口服吲哚美辛，且差异均具有统计学意义。各干预方案两两比较结果见图7。对12种干预措施排序可知，口服依托考昔总有效率排第1位的概率最大（92.49%），口服吲哚美辛总有效率排第12位的概率最大（73.25%）。各位次概率排序情况见图8。
2.5.3 不良反应发生率
共纳入22个RCT，包含2 557例患者。网状Meta分析结果显示：吲哚美辛擦剂不良反应发生率较高，安全性较差，而其余干预措施不良反应发生率基本无显著性差异。各干预方案两两比较结果见图9。对12种干预措施排序可知，不良反应发生率排第1概率最大的干预措施为吲哚美辛擦剂（65.34%），排名12概率最大的干预措施为双氯芬酸钠贴片（59.10%），结果表明双氯芬酸钠贴片安全性最好。各位次概率排序情况见图10。
3. 讨论
NSAIDs是治疗骨关节炎最常用的药物。相比于口服NSAIDs，局部外用NSAIDs的胃肠道不良反应发生率低，因此，对于中老年骨关节炎患者优先推荐使用局部外用 NSAIDs，如疼痛缓解不明显可采用口服NSAIDs[2]。本研究对12种不同NSAIDs进行疗效和安全性方面的网状Meta分析，结果显示，在12种干预措施中，口服依托考昔治疗OA效果最好，而双氯芬酸贴片不良反应发生率最低。另外本研究中所涉及的同种NSAIDs口服剂型与局部外用剂型，在总有效率方面无显著性差异。在安全性方面，口服双氯芬酸与双氯芬酸乳胶剂/贴片、口服洛索洛芬与洛索洛芬凝胶膏不良反应发生率均无显著性差异。但吲哚美辛擦剂局部皮肤不良反应发生率较高，且在总有效率方面排名靠后，不建议作为中老年OA患者的首选NSAIDs。
已有学者对部分NSAIDs的疗效和安全性进行了网状Meta分析，Zeng等[32]比较了11种NSAIDs之间的差异，研究结果表明NSAID与安慰剂对比疗效显著，且其中双氯芬酸贴片治疗OA效果最优，安全性良好。但该研究目标人群无地域限制，选择比较的部分NASIDs目前在我国并不常用。何方舟等[33]以我国OA患者为目标人群，对7种NSAIDs的疗效和安全性进行网状Meta分析，结果表明依托考昔疗效和安全性优于其他NSAIDs。但该研究纳入的干预措施均为口服NSAIDs，未考虑局部外用的相关剂型，且目标人群为全年龄段OA患者。本研究纳入的比较方案更多，且关注OA高发群体中老年OA患者，共纳入28个RCT，涉及3 487名患者。
本系统评价存在一定的局限性：部分纳入研究质量较低，未说明随机分配、隐藏方法以及如何施盲，可能在多方面造成偏倚，从而对结果的准确性产生一定影响。纳入研究的疗程也存在较大差异，一定程度上增加了结果的不确定性。另外，萘普生、吲哚美辛等NSAIDs纳入的研究数量较少，可能会使研究结果产生一定偏差。
综上所述，本研究表明口服依托考昔治疗中国中老年OA患者的疗效更好，而双氯芬酸钠贴片治疗中国中老年OA患者的安全性更好。
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