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真菌性皮肤病，是指由病原菌真菌所引起的一大类感染性皮肤疾病[1]，其中，浅部真菌感染性皮肤病中，足癣最为常见且发病率最高，而趾间糜烂型和水疱型为最主要的发病类型[2]，患者抓痒造成皮损继发细菌感染，此时感染已不仅仅累及皮肤角质层，而是进入真皮层，甚至透过皮下组织，危害深层组织，甚至导致出现发热等全身症状。驻闽部队官兵长期穿着不透气的作战靴、胶鞋，皮肤真菌感染率普遍较高，且部队官兵训练任务重、居住环境艰苦，往往因诊疗不及时等原因，容易出现继发感染[3-4]。复方特比萘芬是在课题组前期研制的复方酮康唑软膏基础上，选择抗真菌药盐酸特比萘芬和糖皮质激素药糠酸莫米松，联合适宜的抗菌药物莫匹罗星，作为处方的主药[5]。解决了酮康唑不稳定、易变色的问题，既可利用协同作用增强治疗效果，又方便应用，提高了患者使用的依从性，改善了市售产品的有效性和安全性，具有较高的军事利用价值。本实验主要研究在制剂过程考虑加入渗透促进剂，增加药物透皮吸收速率和浓度，达到根治此类疾病、杜绝反复发作的目的。
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DV215CD型电子天平（奥豪斯仪器上海有限公司）；安捷伦1200型高效液相色谱仪（美国安捷伦公司）；KQ-600DE型超声波清洗器（昆山市超声仪器有限公司），YSEI型综合药品稳定性实验箱（重庆市永生实验仪器厂），DF-101B集热式恒温加热磁力搅拌器（郑州长城科工贸易有限公司）。
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盐酸特比萘芬对照品（批号：100563-201402，含量99.8%）、莫匹罗星对照品（批号：130568-200501，含量94.2%）、糠酸莫米松对照品（批号：100930-201201，含量99.9%）均购自中国食品药品检定研究院，盐酸特比萘芬原料药（批号：20150405)、莫匹罗星原料药（批号：20150301）均购自武汉鑫佳灵生物科技有限公司，糠酸莫米松原料药（批号：20150228，浙江仙琚制药股份有限公司），聚乙二醇400、聚乙二醇3350（中国医药对外贸易公司），甲醇为色谱纯，水为超纯水；氮酮（广州化学试剂厂），1,2-丙二醇（国药集团化学试剂有限公司），其余所用试剂均为分析纯。
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SPF级SD大鼠，雄性，体重（170～230）g，实验动物合格证号：SCXK沪（2017-0001），购自上海斯莱克实验动物有限公司，于联勤保障部队第九〇〇医院比较医学科实验动物房适应7 d后开始实验。
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色谱柱为ZORBAX SB-C8柱（250 mm×4.6 mm，5 µm），流动相为甲醇-0.1%磷酸溶液（70∶30），检测波长248 nm，流速1.0 ml/min，柱温30 ℃，进样量10 µl。
经专属性考察发现，盐酸特比萘芬、莫匹罗星、糠酸莫米松分离度良好，所用辅料均不会对药物的测定产生干扰。以药物峰面积A为纵坐标，药物浓度C为横坐标作线性回归曲线。实验结果表明，盐酸特比萘芬线性回归方程为：A=1.763×10C+36.63，r=0.999 7，在20～200 µg/ml浓度范围内线性关系良好；莫匹罗星线性回归方程为：A=2.307C+6.777，r=0.999 8，在40～400 µg/ml浓度范围内线性关系良好；糠酸莫米松线性回归方程为：A=2.854×10C+1.763，r=0.999 8，在2～20 µg/ml浓度范围内线性关系良好。对日内、日间精密度及方法的重复性进行考察，其RSD值均小于1%；低、中、高3个水平浓度的平均回收率在98%～101%范围内，且RSD值小于1%；供试品溶液在24 h内稳定，且RSD值小于1%。以上数据表明，实验精密度、重复性、回收率、稳定性均符合要求。
制备复方特比萘酚软膏3批，每批3份，测定药物含量。实验结果表明，供试品中的3种主药莫匹罗星、糠酸莫米松和盐酸特比萘芬的含量均为标示量的90.0%～110.0%，符合规定。
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试验装置为立式Franz扩散池[6-9]，药物透皮扩散试验仪，透皮有效扩散面积是3.14 cm2，接受室体积为7.8 ml。
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断颈处死SD大鼠后，用电剪刀剪除腹部的鼠毛，硫化钠溶液去除绒毛，取腹部处皮肤，将皮下脂肪与筋膜剥离，用0.9%的氯化钠注射液清洗干净后，放于冰箱4 ℃保存，备用。
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通常体外经皮渗透试验的接受液选择0.9%氯化钠注射液，但是由于复方特比萘芬软膏中3种主药在水中的溶解度不佳，为了保持其漏槽条件，考察3种主药在不同比例的聚乙二醇400-生理盐水混合液中的溶解情况。实验结果表明，3种主药在60%聚乙二醇400-40%生理盐水中都可以保持漏槽条件并达到最大溶解度，因此，实验的接受液选择60%聚乙二醇400-40%生理盐水。
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将“2.2.2”项下经过处理的大鼠皮在水平扩散池的两个半池之间固定，加接收液7.8 ml于接受池中，扩散池在(32±1)℃的水浴中预平衡1 h后，分别加入0.5 g不同浓度和种类促进渗透剂的复方特比萘芬软膏于供体池中，于0.5、1、2、4、6、8、24 h分别取样2 ml，过0.22 µm微孔滤膜后注入HPLC仪分析测定。同时，在受体池中补加等量空白接收液。以累积渗透量为指标筛选最适宜的透皮促进剂及其用量。
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累积渗透量的计算公式：
$$ {Q_{\rm{n}}} = \frac{{{C_{\rm{n}}} \times {V_0} + \sum\limits_{i = 1}^{n - 1} {{C_{\rm{i}}} \times V} }}{A} $$ 式中，Cn是在第n个取样点时所测得的药物浓度；V0是接受室的体积；Ci是在第i个取样点时所测得的药物浓度；V是取样体积；A是渗透面积（cm2）。
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取未加渗透促进剂的复方特比萘芬软膏进行体外经皮渗透性试验，计算累积渗透量。实验结果表明，不加渗透促进剂时，复方特比萘芬软膏中盐酸特比萘芬24 h的累积渗透量为8.64 µg/cm2，莫匹罗星24 h的累积渗透量为9.12 µg/cm2，而糠酸莫米松无渗透。
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在复方特比萘芬软膏中分别加入1%、3%、5%氮酮，进行体外经皮渗透性试验。以累积渗透量为纵坐标，渗透时间为横坐标，绘制累积渗透曲线。实验结果表明，以氮酮为渗透促进剂时，不同浓度氮酮对盐酸特比萘芬作用大小为3%>1%>5%，不同浓度氮酮对莫匹罗星作用大小为3%>1%>5%，不同浓度氮酮对糠酸莫米松无渗透作用。结果见表1、表2和图1、图2。
表 1 盐酸特比萘芬在不同浓度氮酮作用下的累积渗透量(µg/cm2)
渗透时间(t/h) 氮酮溶液（%） 1 3 5 0.5 0 0 0 1 0 0 0 2 0 0 0 4 3.42 4.72 1.11 6 7.97 9.19 3.25 8 14.19 15.64 5.47 24 18.50 23.65 7.17 表 2 莫匹罗星在不同浓度氮酮作用下的累积渗透量(µg/cm2)
渗透时间(t/h) 氮酮溶液（%） 1 3 5 0.5 0 0 0 1 0 0 0 2 0 0 0 4 0 0 0 6 0 0 0 8 10.38 18.22 7.01 24 31.67 37.29 19.08 
图 1 盐酸特比萘芬在不同浓度氮酮作用下的累积渗透曲线
图 2 莫匹罗星在不同浓度氮酮作用下的累积渗透曲线
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在复方特比萘芬软膏中分别加入5%、10%、15%丙二醇，进行体外经皮渗透性试验。以渗透时间为横坐标，累积渗透量为纵坐标，绘制累积渗透曲线。实验结果表明，10%丙二醇对复方特比萘芬软膏的促渗作用明显大于15%丙二醇，且10%丙二醇渗透量又大于3%氮酮，故本实验选择10%丙二醇作为渗透促进剂。结果见表3～5和图3～5。
表 3 盐酸特比萘芬在不同浓度丙二醇作用下的累积渗透量(µg/cm2)
渗透时间(t/h) 丙二醇溶液（%） 5 10 15 0.5 0 0 0 1 0 0 0 2 0 0 0 4 1.69 3.84 1.30 6 4.69 12.57 3.63 8 8.37 21.58 6.71 24 9.67 31.05 9.76 表 4 莫匹罗星在不同浓度丙二醇作用下的累积渗透量(µg/cm2)
渗透时间(t/h) 丙二醇溶液（%） 5 10 15 0.5 0 0 0 1 0 0 0 2 0 0 0 4 3.04 4.63 5.84 6 5.92 10.29 11.57 8 11.18 15.58 19.03 24 22.44 31.41 31.73 表 5 糠酸莫米松在不同浓度丙二醇作用下的累积渗透量(µg/cm2)
渗透时间(t/h) 丙二醇溶液（%） 5 10 15 0.5 0 0 0 1 0 0 0 2 0 0 0 4 0 0 0 6 0 3.59 4.15 8 0 5.35 6.24 24 4.02 9.73 10.64 
图 3 盐酸特比萘芬在不同浓度丙二醇作用下的累积渗透曲线
图 4 莫匹罗星在不同浓度丙二醇作用下的累积渗透曲线
图 5 糠酸莫米松在不同浓度丙二醇作用下的累积渗透曲线
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渗透促进剂能够提高或加速药物透过皮肤且对皮肤没有损伤和刺激。渗透促进剂有很多种，包括二甲亚砜及其类似物、醇类化合物、氮酮类化合物、表面活性剂等，其中，氮酮与丙二醇最为常用。丙二醇为无色黏稠液体，近乎无味，毒性和刺激性都非常小。氮酮为无色澄明的液体，无刺激性且副作用小，润滑效果好，理化性质稳定，作为新型渗透促进剂近几年来应用广泛[10-11]。
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促渗剂的选择实验结果显示，以氮酮和丙二醇为渗透剂的累积渗透量均明显高于无渗透促进剂者。作为研究治疗浅部真菌皮肤病合并细菌感染的外用制剂，治疗时要求药物不仅作用于角质层，还需穿透皮肤，提高药物在皮肤中的溶解度，因此有必要在处方中加入渗透促进剂，达到治标又治本的目的。
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以丙二醇为渗透促进剂的实验结果表明，虽然15%丙二醇对莫匹罗星和糠酸莫米松的促渗作用最大，但与10%丙二醇相比，累积渗透量相差不大，而在对盐酸特比萘芬的促渗作用中，10%丙二醇明显优于15%丙二醇。
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以氮酮为渗透促进剂的实验表明，3%氮酮对复方特比萘芬软膏促渗作用最好，但对糠酸莫米松无渗透作用，氮酮未能增加糠酸莫米松透皮量和透皮速度，是否糠酸莫米松仍滞留在皮肤层中或皮肤表面，在今后实验中拟通过皮肤滞留量实验，进一步分析可能原因。对比氮酮和丙二醇的促渗效果，10%丙二醇优于3%氮酮，因此，研究以累积渗透量为指标选择10%丙二醇作为渗透促进剂加入处方。
综上所述，本实验采用60%聚乙二醇400-40%生理盐水为接受液，10%丙二醇作为渗透促进剂加入处方中，大大提高了药物在皮肤中的溶解度。本研究结果为临床治疗浅部真菌皮肤病并申报一种安全有效的院内制剂特比萘酚软膏提供了实验数据，在为部队官兵提供更优质便捷的临床服务方面具有重要的军事意义。
Penetration enhancer for pharmacy prepared compound terbinafine ointment
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摘要:
目的 筛选并确定自制复方特比萘酚软膏中的渗透促进剂。 方法 采用体外经皮渗透试验，使用立式Franz扩散池，接收液为60%聚乙二醇400-40%生理盐水，渗透膜为SD大鼠腹部皮肤，筛选最适渗透促进剂。 结果 10%丙二醇对复方特比萘芬软膏的促渗作用明显大于15%丙二醇，对比氮酮和丙二醇的促渗效果，10%丙二醇优于3%氮酮。 结论 本研究通过对丙二醇和氮酮进行分析比较和筛选，最终选择10%丙二醇作为自制复方特比萘酚软膏渗透促进剂，大大提高了药物在皮肤中的溶解度。 Abstract:Objective To screen and identify the penetration enhancer in pharmacy prepared compound terbinafine ointment. Methods In vitro percutaneous penetration test was conducted with vertical Franz diffusion pool. The SD rat's abdomen skin was used for permeable membrane and 60% polyethylene glycol 400-40% saline for receiving liquid to analyze different osmotic promoters. Results The permeability of compound terbinafine ointment was significantly higher with 10% propylene glycol than 15% propylene glycol. The compound terbinafine ointment with 10% propylene glycol was also better than 3% azone in permeability. Conclusion 10% propylene glycol was selected to be the penetration promoter for pharmacy prepared compound terbinafine ointment, which improved the solubility of the drug in the skin. -
Key words:
- compound terbinafine ointment /
- penetration enhancer /
- propylene glycol
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胃癌作为一种发病率和致死率均不容忽视的恶性肿瘤，给国家和人民带来了沉重的经济负担[1]。随着科技的进步，腹腔镜用于胃癌根治手术的有效性和安全性也逐渐得到临床研究的证实。
术后并发症的控制是腹腔镜下胃癌根治术质量控制的核心之一，目前围手术期并发症的发生率约为20%，腹腔感染是腹部外科手术的常见并发症之一，是住院患者中常见的感染性疾病，严重影响人类的公共卫生安全[2]。
本文讨论的病例为一例胃癌术后腹腔感染合并蜂窝组织炎感染的患者，经临床医生、药师、护士等共同努力，患者病情得到有效控制，现已出院。
1. 病例资料
1.1 基本情况
患者，男，66岁，身高170 cm，体重79 kg，15 d前无明显诱因下出现腹部不适，为间歇性隐痛；伴呕吐，为咖啡色液体，约25 ml；少量黑便。经胃镜及PET-CT检查：符合胃窦癌表现，门诊拟以“胃恶性肿瘤”入院（2020-09-17）。患者既往有高血压、糖尿病史多年，自行服药，血压血糖控制可。6年前因肝癌，行肝脏部分切除术。否认青霉素、磺胺类等药物和食物过敏史。
患者入院时神志清楚，营养良好，T 36.5 ℃，P 80次/min，R 15次/min，BP 120/78 mmHg，其余无殊。入院诊断为：①胃恶性肿瘤（腺癌）；②肝恶性肿瘤（术后）；③高血压；④糖尿病。在完善各项检查及综合评估患者身体状况后，于9月22日在腹腔镜下行胃癌根治术。
1.2 诊疗经过
患者术后第1天，血象升高，经验性给予患者头孢他啶2 g, bid联合左奥硝唑100 ml, bid联合抗感染。术后第2天，患者一般情况可，未排气排便，右侧引流出40 ml深绿色液体，全腹平软，右侧腰部、中下腹部压痛，左侧腹痛，血常规检查较前明显升高，怀疑有严重感染可能，抗菌药物调整至美罗培南0.5 g，q8h。急查全腹部CT示：①胃癌术后改变，腹腔少量积液、引流中，请结合临床；②两肺底散在炎症，两侧胸腔少量积液；③右侧腹壁皮下渗出，积液积气。术后第3天，血象较昨日明显降低，患者主诉右侧腰背部、侧腹部疼痛，T 38.0 ℃。查体发现：患者右腰部皮肤肿胀，局部有压痛、皮温升高，在原有治疗基础上，给予局部硫酸镁外敷，皮硝外敷。
术后第6天，T 38.6 ℃，患者临床体征无明显好转，皮肤科医生会诊后诊断为蜂窝组织炎，在原有抗菌药物基础上，加用青霉素320万U，q12h，并邀请临床药师会诊。临床药师推测患者发热的可能原因有：①腹腔感染；②蜂窝组织炎；③患者术后可能存在导管相关的血流感染。建议临床医生更换深静脉置管，并将引流液和血液进行微生物培养，增加降钙素原的检测，调整青霉素给药间隔为q8h。
2. 药学监护及用药教育
2.1 抗感染初始方案的选择
蜂窝组织炎的两种常见病原菌是化脓性链球菌和金黄色葡萄球菌，也会涉及到其他一些不常见的病原菌，如铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌等[3]，对于非复杂性的蜂窝组织炎常选用β-内酰胺类抗菌药经验治疗，对于复杂性的蜂窝组织炎，如果青霉素类或者头孢菌素治疗效果不佳，或者怀疑患者有耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）感染，建议选用万古霉素、利奈唑胺等抗菌药物进行治疗。尽管美罗培南的抗菌谱覆盖了金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌[4]，临床医生考虑其对化脓性链球菌的作用不如青霉素强，遂在此基础上加用了青霉素(q12h)。由于青霉素属于时间依赖性抗菌药物，为获得更好的治疗效果，我们建议调整给药频次为q8h[5]，并检测降钙素原的水平辅助评估抗菌药物的治疗效果；此外加用金黄膏外敷右侧腰部辅助治疗，必要时取患处组织培养明确病原菌。
腹腔感染的病原菌以G−菌和厌氧菌为主，美罗培南的抗菌谱可覆盖这些病原菌，可用于医院获得性腹腔感染的经验治疗[6]。对于医院获得性腹腔感染而言，葡萄球菌属、链球菌属、肠球菌属阳性率较社区获得性腹腔感染高，特别是在术后病例中肠球菌属阳性率更高，常见的是粪肠球菌和屎肠球菌[2]。大部分肠球菌感染是由于患者本身的定植菌引起的，多见于免疫功能低下、长期使用抗菌药物的住院患者[7]。我们推测给予美罗培南抗感染治疗后，患者血象、体温仍有反复的原因可能是美罗培南未覆盖到肠球菌所致，因此,建议临床医生对引流液进行微生物培养以明确病原菌。
2.2 抗感染方案调整
更改治疗方案3 d后，体温高峰略有降低，最高温为38.0 ℃；右腰部软组织炎症有所缓解；但血象指标略有上升，血培养无细菌、真菌生长，降钙素原正常（0.18 pg/ml），排除血流感染。引流液微生物培养检出：恶臭假单胞菌（药敏报告见表1）和屎肠球菌（药敏报告见表2）。目前使用的抗菌药物对屎肠球菌效果不佳或无效，而患者血象有进展，建议临床医生更换抗菌药物为：美罗培南0.5 g，q8h +万古霉素1 g，q12h，同时注意监测患者肾功能。患者继续治疗7 d后，体温及血象逐渐趋于正常，右侧腰背部皮肤肿痛逐渐缓解，无明显腹胀腹痛，引流液明显减少，最终康复出院。住院期间重要的临床信息和治疗经过见图1。
表 1 术后第11天检出的恶臭假单胞菌药敏报告抗菌药物 敏感度 抗菌药物 敏感度 头孢他啶 S 妥布霉素 S 头孢哌酮钠舒巴坦 I 环丙沙星 S 头孢吡肟 S 左氧氟沙星 S 亚胺培南 S 多西环素 S 美罗培南 S 米诺环素 S 阿米卡星 S 复方新诺明 R 注：S 敏感；I 中介；R 耐药。 表 2 术后第11天检出的屎肠球菌药敏报告抗菌药物 敏感度 抗菌药物 敏感度 氨苄西林 R 利奈唑胺 S 环丙沙星 R 青霉素G R 达托霉素 S 利福平 R 红霉素 R 链霉素高浓度 S 庆大霉素高浓度 S 四环素 S 左氧氟沙星 R 万古霉素 S 注：S 敏感；R 耐药。 2.3 用药教育
金黄散治疗清热解毒，消肿止痛，治疗热毒瘀滞肌肤所致疮疖肿痛，是中医治疗“红、肿、热、痛”的要药，不同的溶剂调和成的贴敷药适用于不同的临床症状，能起到事半功倍的效果。蜂蜜清润解毒，可以促进局部微循环、促进渗液吸收及组织细胞再生，起到消炎止痛作用[8]。患者腹壁肿胀、局部皮温高及压痛，但未成脓，结合药品说明书用法，临床药师交代患者使用清茶与蜂蜜混合调敷金黄散敷于患处，一日多次，以提高治疗效果。
3. 讨论
腹腔感染是胃肠道术后最常见的并发症之一，发热、血象升高、局部腹痛是典型表现，同时需结合影像学检查等[2]，本病例讨论的患者术后发生腹腔感染可能，使用美罗培南3 d后未见好转，临床药师建议医生行引流液培养以明确病原菌。蜂窝组织炎起病急，好发于脸部、腿部，因很少能明确病原菌，蜂窝组织炎一般无需皮肤或创面培养，但是对于免疫力低下患者和有全身感染症状（如发热、血象升高）的患者，血培养可及时排除或发现菌血症，当经验治疗效果不佳时，需进行患处组织培养[9]。综上所述，临床药师结合指南及实际情况建议医生进行相关病原学送检，同时经验性覆盖常见病原菌。
本病例中，患者发热及血象升高的根本原因始终无法明确，临床医生考虑蜂窝组织炎可能性大，但腹腔感染不能排除，临床药师协助临床医生优化治疗方案，并对患者进行用药教育及药学监护，及时根据病原学依据调整方案，促使临床用药的安全、有效，促进患者早康复。笔者分析1例胃癌术后腹腔感染合并蜂窝组织炎患者的抗感染治疗方案，总结用药经验，以期为临床药师参与临床诊疗提供思路和参考。
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表 1 盐酸特比萘芬在不同浓度氮酮作用下的累积渗透量(µg/cm2)
渗透时间(t/h) 氮酮溶液（%） 1 3 5 0.5 0 0 0 1 0 0 0 2 0 0 0 4 3.42 4.72 1.11 6 7.97 9.19 3.25 8 14.19 15.64 5.47 24 18.50 23.65 7.17 
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表 2 莫匹罗星在不同浓度氮酮作用下的累积渗透量(µg/cm2)
渗透时间(t/h) 氮酮溶液（%） 1 3 5 0.5 0 0 0 1 0 0 0 2 0 0 0 4 0 0 0 6 0 0 0 8 10.38 18.22 7.01 24 31.67 37.29 19.08
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表 3 盐酸特比萘芬在不同浓度丙二醇作用下的累积渗透量(µg/cm2)
渗透时间(t/h) 丙二醇溶液（%） 5 10 15 0.5 0 0 0 1 0 0 0 2 0 0 0 4 1.69 3.84 1.30 6 4.69 12.57 3.63 8 8.37 21.58 6.71 24 9.67 31.05 9.76
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表 4 莫匹罗星在不同浓度丙二醇作用下的累积渗透量(µg/cm2)
渗透时间(t/h) 丙二醇溶液（%） 5 10 15 0.5 0 0 0 1 0 0 0 2 0 0 0 4 3.04 4.63 5.84 6 5.92 10.29 11.57 8 11.18 15.58 19.03 24 22.44 31.41 31.73
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表 5 糠酸莫米松在不同浓度丙二醇作用下的累积渗透量(µg/cm2)
渗透时间(t/h) 丙二醇溶液（%） 5 10 15 0.5 0 0 0 1 0 0 0 2 0 0 0 4 0 0 0 6 0 3.59 4.15 8 0 5.35 6.24 24 4.02 9.73 10.64
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百度学术其他类型引用(2)
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