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真菌性皮肤病,是指由病原菌真菌所引起的一大类感染性皮肤疾病[1],其中,浅部真菌感染性皮肤病中,足癣最为常见且发病率最高,而趾间糜烂型和水疱型为最主要的发病类型[2],患者抓痒造成皮损继发细菌感染,此时感染已不仅仅累及皮肤角质层,而是进入真皮层,甚至透过皮下组织,危害深层组织,甚至导致出现发热等全身症状。驻闽部队官兵长期穿着不透气的作战靴、胶鞋,皮肤真菌感染率普遍较高,且部队官兵训练任务重、居住环境艰苦,往往因诊疗不及时等原因,容易出现继发感染[3-4]。复方特比萘芬是在课题组前期研制的复方酮康唑软膏基础上,选择抗真菌药盐酸特比萘芬和糖皮质激素药糠酸莫米松,联合适宜的抗菌药物莫匹罗星,作为处方的主药[5]。解决了酮康唑不稳定、易变色的问题,既可利用协同作用增强治疗效果,又方便应用,提高了患者使用的依从性,改善了市售产品的有效性和安全性,具有较高的军事利用价值。本实验主要研究在制剂过程考虑加入渗透促进剂,增加药物透皮吸收速率和浓度,达到根治此类疾病、杜绝反复发作的目的。
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色谱柱为ZORBAX SB-C8柱(250 mm×4.6 mm,5 µm),流动相为甲醇-0.1%磷酸溶液(70∶30),检测波长248 nm,流速1.0 ml/min,柱温30 ℃,进样量10 µl。
经专属性考察发现,盐酸特比萘芬、莫匹罗星、糠酸莫米松分离度良好,所用辅料均不会对药物的测定产生干扰。以药物峰面积A为纵坐标,药物浓度C为横坐标作线性回归曲线。实验结果表明,盐酸特比萘芬线性回归方程为:A=1.763×10C+36.63,r=0.999 7,在20~200 µg/ml浓度范围内线性关系良好;莫匹罗星线性回归方程为:A=2.307C+6.777,r=0.999 8,在40~400 µg/ml浓度范围内线性关系良好;糠酸莫米松线性回归方程为:A=2.854×10C+1.763,r=0.999 8,在2~20 µg/ml浓度范围内线性关系良好。对日内、日间精密度及方法的重复性进行考察,其RSD值均小于1%;低、中、高3个水平浓度的平均回收率在98%~101%范围内,且RSD值小于1%;供试品溶液在24 h内稳定,且RSD值小于1%。以上数据表明,实验精密度、重复性、回收率、稳定性均符合要求。
制备复方特比萘酚软膏3批,每批3份,测定药物含量。实验结果表明,供试品中的3种主药莫匹罗星、糠酸莫米松和盐酸特比萘芬的含量均为标示量的90.0%~110.0%,符合规定。
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试验装置为立式Franz扩散池[6-9],药物透皮扩散试验仪,透皮有效扩散面积是3.14 cm2,接受室体积为7.8 ml。
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断颈处死SD大鼠后,用电剪刀剪除腹部的鼠毛,硫化钠溶液去除绒毛,取腹部处皮肤,将皮下脂肪与筋膜剥离,用0.9%的氯化钠注射液清洗干净后,放于冰箱4 ℃保存,备用。
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通常体外经皮渗透试验的接受液选择0.9%氯化钠注射液,但是由于复方特比萘芬软膏中3种主药在水中的溶解度不佳,为了保持其漏槽条件,考察3种主药在不同比例的聚乙二醇400-生理盐水混合液中的溶解情况。实验结果表明,3种主药在60%聚乙二醇400-40%生理盐水中都可以保持漏槽条件并达到最大溶解度,因此,实验的接受液选择60%聚乙二醇400-40%生理盐水。
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将“2.2.2”项下经过处理的大鼠皮在水平扩散池的两个半池之间固定,加接收液7.8 ml于接受池中,扩散池在(32±1)℃的水浴中预平衡1 h后,分别加入0.5 g不同浓度和种类促进渗透剂的复方特比萘芬软膏于供体池中,于0.5、1、2、4、6、8、24 h分别取样2 ml,过0.22 µm微孔滤膜后注入HPLC仪分析测定。同时,在受体池中补加等量空白接收液。以累积渗透量为指标筛选最适宜的透皮促进剂及其用量。
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累积渗透量的计算公式:
$$ {Q_{\rm{n}}} = \frac{{{C_{\rm{n}}} \times {V_0} + \sum\limits_{i = 1}^{n - 1} {{C_{\rm{i}}} \times V} }}{A} $$ 式中,Cn是在第n个取样点时所测得的药物浓度;V0是接受室的体积;Ci是在第i个取样点时所测得的药物浓度;V是取样体积;A是渗透面积(cm2)。
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取未加渗透促进剂的复方特比萘芬软膏进行体外经皮渗透性试验,计算累积渗透量。实验结果表明,不加渗透促进剂时,复方特比萘芬软膏中盐酸特比萘芬24 h的累积渗透量为8.64 µg/cm2,莫匹罗星24 h的累积渗透量为9.12 µg/cm2,而糠酸莫米松无渗透。
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在复方特比萘芬软膏中分别加入1%、3%、5%氮酮,进行体外经皮渗透性试验。以累积渗透量为纵坐标,渗透时间为横坐标,绘制累积渗透曲线。实验结果表明,以氮酮为渗透促进剂时,不同浓度氮酮对盐酸特比萘芬作用大小为3%>1%>5%,不同浓度氮酮对莫匹罗星作用大小为3%>1%>5%,不同浓度氮酮对糠酸莫米松无渗透作用。结果见表1、表2和图1、图2。
表 1 盐酸特比萘芬在不同浓度氮酮作用下的累积渗透量(µg/cm2)
渗透时间(t/h) 氮酮溶液(%) 1 3 5 0.5 0 0 0 1 0 0 0 2 0 0 0 4 3.42 4.72 1.11 6 7.97 9.19 3.25 8 14.19 15.64 5.47 24 18.50 23.65 7.17 表 2 莫匹罗星在不同浓度氮酮作用下的累积渗透量(µg/cm2)
渗透时间(t/h) 氮酮溶液(%) 1 3 5 0.5 0 0 0 1 0 0 0 2 0 0 0 4 0 0 0 6 0 0 0 8 10.38 18.22 7.01 24 31.67 37.29 19.08 -
在复方特比萘芬软膏中分别加入5%、10%、15%丙二醇,进行体外经皮渗透性试验。以渗透时间为横坐标,累积渗透量为纵坐标,绘制累积渗透曲线。实验结果表明,10%丙二醇对复方特比萘芬软膏的促渗作用明显大于15%丙二醇,且10%丙二醇渗透量又大于3%氮酮,故本实验选择10%丙二醇作为渗透促进剂。结果见表3~5和图3~5。
表 3 盐酸特比萘芬在不同浓度丙二醇作用下的累积渗透量(µg/cm2)
渗透时间(t/h) 丙二醇溶液(%) 5 10 15 0.5 0 0 0 1 0 0 0 2 0 0 0 4 1.69 3.84 1.30 6 4.69 12.57 3.63 8 8.37 21.58 6.71 24 9.67 31.05 9.76 表 4 莫匹罗星在不同浓度丙二醇作用下的累积渗透量(µg/cm2)
渗透时间(t/h) 丙二醇溶液(%) 5 10 15 0.5 0 0 0 1 0 0 0 2 0 0 0 4 3.04 4.63 5.84 6 5.92 10.29 11.57 8 11.18 15.58 19.03 24 22.44 31.41 31.73 表 5 糠酸莫米松在不同浓度丙二醇作用下的累积渗透量(µg/cm2)
渗透时间(t/h) 丙二醇溶液(%) 5 10 15 0.5 0 0 0 1 0 0 0 2 0 0 0 4 0 0 0 6 0 3.59 4.15 8 0 5.35 6.24 24 4.02 9.73 10.64
Penetration enhancer for pharmacy prepared compound terbinafine ointment
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摘要:
目的 筛选并确定自制复方特比萘酚软膏中的渗透促进剂。 方法 采用体外经皮渗透试验,使用立式Franz扩散池,接收液为60%聚乙二醇400-40%生理盐水,渗透膜为SD大鼠腹部皮肤,筛选最适渗透促进剂。 结果 10%丙二醇对复方特比萘芬软膏的促渗作用明显大于15%丙二醇,对比氮酮和丙二醇的促渗效果,10%丙二醇优于3%氮酮。 结论 本研究通过对丙二醇和氮酮进行分析比较和筛选,最终选择10%丙二醇作为自制复方特比萘酚软膏渗透促进剂,大大提高了药物在皮肤中的溶解度。 Abstract:Objective To screen and identify the penetration enhancer in pharmacy prepared compound terbinafine ointment. Methods In vitro percutaneous penetration test was conducted with vertical Franz diffusion pool. The SD rat's abdomen skin was used for permeable membrane and 60% polyethylene glycol 400-40% saline for receiving liquid to analyze different osmotic promoters. Results The permeability of compound terbinafine ointment was significantly higher with 10% propylene glycol than 15% propylene glycol. The compound terbinafine ointment with 10% propylene glycol was also better than 3% azone in permeability. Conclusion 10% propylene glycol was selected to be the penetration promoter for pharmacy prepared compound terbinafine ointment, which improved the solubility of the drug in the skin. -
Key words:
- compound terbinafine ointment /
- penetration enhancer /
- propylene glycol
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表 1 盐酸特比萘芬在不同浓度氮酮作用下的累积渗透量(µg/cm2)
渗透时间(t/h) 氮酮溶液(%) 1 3 5 0.5 0 0 0 1 0 0 0 2 0 0 0 4 3.42 4.72 1.11 6 7.97 9.19 3.25 8 14.19 15.64 5.47 24 18.50 23.65 7.17 表 2 莫匹罗星在不同浓度氮酮作用下的累积渗透量(µg/cm2)
渗透时间(t/h) 氮酮溶液(%) 1 3 5 0.5 0 0 0 1 0 0 0 2 0 0 0 4 0 0 0 6 0 0 0 8 10.38 18.22 7.01 24 31.67 37.29 19.08 表 3 盐酸特比萘芬在不同浓度丙二醇作用下的累积渗透量(µg/cm2)
渗透时间(t/h) 丙二醇溶液(%) 5 10 15 0.5 0 0 0 1 0 0 0 2 0 0 0 4 1.69 3.84 1.30 6 4.69 12.57 3.63 8 8.37 21.58 6.71 24 9.67 31.05 9.76 表 4 莫匹罗星在不同浓度丙二醇作用下的累积渗透量(µg/cm2)
渗透时间(t/h) 丙二醇溶液(%) 5 10 15 0.5 0 0 0 1 0 0 0 2 0 0 0 4 3.04 4.63 5.84 6 5.92 10.29 11.57 8 11.18 15.58 19.03 24 22.44 31.41 31.73 表 5 糠酸莫米松在不同浓度丙二醇作用下的累积渗透量(µg/cm2)
渗透时间(t/h) 丙二醇溶液(%) 5 10 15 0.5 0 0 0 1 0 0 0 2 0 0 0 4 0 0 0 6 0 3.59 4.15 8 0 5.35 6.24 24 4.02 9.73 10.64 -
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