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我国老龄化问题日益严重。据第七次人口普查：60岁及以上人口为26402万人，占总人口18.70%（其中，65岁及以上人口为19064万人，占13.50%）。据报道，在全球65岁及以上人群中，慢性病共病（患者同时患有2种或2种以上需要医学处理或导致日常活动能力受限的慢性疾病或慢性健康问题）患病率为40%~56%[1]。在我国目前65岁及以上人群中，慢性病共病患病率高达60%[2]。慢性病导致的死亡已经占到我国总死亡的85%，疾病负担已占总疾病负担的70%[3]。我国长期以来对慢性病患者的居家药物治疗缺乏系统管理机制，居民对药物治疗自我管理知识掌握严重不足，具备包括合理用药在内的基本医疗素养的居民比例仅为9.56%, 能够正确阅读药品说明书的居民比例仅为15%[4]。这将进一步影响慢性病的疗效和安全性，增加老年人群的医疗资源浪费和疾病负担。由此，需要专业药师对居家慢性病患者提供全面深入的用药管理，帮助患者提高自我监护和管理的意识和能力，实现有效防控疾病，提高用药水平以及合理节约经济学成本的目标。
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居家药学服务（又称“居家药事照护”）是在药学服务的基础上延伸至家庭的用药管理服务[5]，旨在为居家药物治疗患者上门提供普及健康知识，开展用药评估和用药教育，指导贮存和使用药品，进行家庭药箱管理，提高患者用药依从性等个体化、全程、连续的药学服务。居家药学服务的场所不仅局限于患者家中，还存在于社区药房，社区医疗服务机构[6]，其核心是药物治疗管理服务(MTMS)[7]。
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研究表明，由药师主导的居家药学服务在改善老年高血压、糖尿病、冠心病等慢性病病情方面卓有成效[8-10]。其中，在疾病防治疗效方面，药师深入社区开展居家药学服务时能成功鉴定出大量以前未被其他医疗保健提供者所鉴定出的药物相关问题(DRPS)[11]，而在居家患者中不必要的药物使用是存在最多的DRP之一，药师深入社区家庭识别和解决以往不曾被发现的DRPS能够有效提高患者的治疗效果；在用药安全方面，家庭药师为患者提供多方位的药学指导，一定程度上减少了药物不良事件和处方错误，从而降低了药物不良反应发生率。药师的用药科普也增加了患者健康保健知识和药物基本常识，提高了患者的用药安全性；在经济学效益方面，通过对多重用药老年患者的居家药学服务分析显示[12]：居家药学服务的践行能够降低该类患者住院成本和治疗成本；在可及性方面，有研究表明[12-13]居家药学服务的实践使患者能就近得到药学服务，有效节省了医疗资源和医疗负担，药师还通过参与多学科团队来提供附加值，从而节省了相应成本支出[14] ；在社会效益方面，居家药学服务的开展为居家患者尤其是居家老年慢性病患者带来了极大的宽慰，增强了患者的安全感和信任度，不仅为患者自身健康，更为其家庭、社区、社会带来了极大的便利与益处。
这种将药师纳入家庭医疗服务团队，由专业药师结合社区共同发挥对居家患者特别是居家老年慢性病患者的用药规范性管理的综合药学服务模式，与我国医疗现状和慢性病特点相符，是老年慢性病防治的有效方法。
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我国居家药学服务工作起步较晚，各地区、医院开展的程度、方法及效果也不尽相同。2014年上海市徐汇区交大新村居委会首先启动家庭药师签约仪式[15]，共计列入家庭药师人才储备计划107名，每名药师签约绑定100个家庭，为居家患者开展一对一入户服务；2016年，该市再次开展“上海市社区临床药师专业能力提升项目”和“二、三级医疗机构与社区卫生服务中心药学结对帮扶”工作[16]，帮助社区卫生服务中心完善药事管理、提高临床药学整体服务能力：2017年广东佛山南海区发文正式实施家庭药师制度，成为全国首个由政府主推设计的家庭药师制度[17]，得益于此，辖区居民实现了看病省钱增效，接受居家药学服务的患者正确服药率提升逾两成；2018年中国药师协会等联合制定并发布中国《家庭药师药学服务标准与路径专家共识》，为我国居家药学服务提供了规范性指导文件。随后，江苏扬州、苏州，安徽合肥等地也陆续开始了居家药学服务的探索；2019年中国医院协会药事管理专业委员会牵头制定了《医疗机构药学服务规范》，其中包含居家药学服务规范。规范里明确规定了医疗机构开展居家药学服务工作的基本要求、服务内容与流程、以及质量控制与服务改进等细则。
近年来，我国陆续出台多项政策，积极推进创新医疗服务形式，鼓励各地区通过“互联网 + 健康医疗” 探索药学服务新模式。在此契机下，华中科技大学医院药剂科与本校计算机专业合作研发用药服务App，实现处方、检验报告查询，以及服药时间管理、药师在线咨询、合理用药查询等药学服务[18]；2020年中国科学院大学深圳医院，也通过“互联网+”拓展药学服务的时间和空间，建立了多维度用药咨询体系[19]，该体系是对传统线下咨询模式的有效创新和补充，居家患者可以通过私信的方式，与药师进行即时沟通，具有方便快捷、时效性强、以及便于查看等优点；2021年，广东省广州天河区卫生健康局联合南方医科大学第三附属医院启动天河区药学联盟居家药学服务项目，在全区铺开实行广东省首个“线上+线下”家庭药师居家药学服务[20]。至今，我国居家药学服务仍在进一步发展完善中。
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当前我国居家药学服务的普及不够充分。主要体现在：①我国居家药学服务尚未全面普及。通过检索国内2012年—2022年的相关文献及报道，发现我国居家药学服务的践行仅局限于上海、北京、广东等相对发达地区的部分区域，一些欠发达及偏远地区尚未享受到居家药学服务带来的益处；②基层社区药师存在感偏低，公众对社区药师的认知不足。有调查表明，社区多数居民对药学服务仍感陌生，当在用药中遇到疑问时，首先想到的是找医师，而不是找药师提供帮助[21]。
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我国在开展居家药学线下实践的同时还建立了线上药学服务平台与之结合，利用“新媒体”便捷快速的优势，通过微信、公众号、微信群等向公众拓宽药学服务，但“互联网+药学”服务的发展存在如下瓶颈：①缺乏患者版用药查询说明工具。我国应用广泛的互联网用药查询工具如丁香园的用药助手、医脉通的用药参考、美康的“MCDEX 合理用药信息支持系统”等[22]，适用于医药专业人员，大多数患者并不能真正读懂用药相关信息；②患者隐私安全可能存在风险。由于“互联网+药学”服务主要依托网络平台开展，参与主体相对较多、可能存在患者个人信息泄露的风险[23]。一旦患者隐私存在隐患，将造成患者对药师的不信任，致使药学服务工作难以进一步开展提升。
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我国社区卫生服务的对象多为老年患者。他们普遍存在器官功能减退，合并症繁杂，用药依从性不高等问题[24]。据调查，社区老年人已成为用药不合理的高危人群[25]，不合理的用药将会给患者自身造成诸多不利影响。合理用药的观念当前尚未深入人心，许多患者对此没有太多概念，我国合理用药宣传的现状还存在以下不足：①宣传内容交杂，重点不够明确；②宣传手段单一，针对性较差[26]；③宣传时语言描述过于专业化，患者难以理解[27-28]。
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当前，我国社区药师队伍建设存在一定的不足，主要表现在：①社区药师队伍数量的不足。由于社区患者主要为老年人，其理解沟通能力相对较弱，需要药师付出更多的时间精力为他们解答疑惑，因此，社区需要更多的专业药师来为患者提供服务[29]；②社区药师大多数未进行规范化培训，缺乏一些必要的医学知识，对常见病、慢性病及多发病的合理用药知识掌握得不够深入，在面对患者时，常常不能用强有力的依据来帮助其合理服药[30]。药师服务的质量也缺乏考核评价体系，可能导致服务深度难以进一步提升。
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我国慢性病群体以老年人居多，慢性病导致的疾病负担和死亡风险与日俱增。由于我国家庭药物治疗在慢性病治疗中占主要比例，规范居家患者的药物治疗管理对慢性病的防治尤为重要。居家患者用药的依从性不高且缺乏专业监护，容易发生许多用药相关问题，从而影响疾病的预后与疗效。居家药学服务旨在发挥药学专长，弥补居家患者药物认知有限、自我监护能力欠缺的不足，实现提高患者合理用药水平以及节约相关成本的目标。鉴于此，由专业药师提供的居家药学服务理应成为医患双方的共同需求。不过，由于药师当前尚未获得处方权，其在居家药学服务中的角色定位仍以咨询、建议为主，着重在于提高居家患者对医嘱的依从性、拓宽其对药物相关知识的知晓性，从而提高患者的用药合理性。2021年国家卫建委印发了《居家药学服务规范》，明确规定了医疗机构开展居家药学服务工作的基本要求及其细则。然而，居家药学服务在我国仍属新事物，其服务的方式方法、效果评价，以及产生的社会经济学效益尚缺乏系统的研究与总结，药师服务的收费也缺乏相关政策的支持。相比之下，国外多年的经验（如美国的MTM）已经证明居家药学服务可在诸多方面发挥显著成效，且许多国家已获得医保收费政策的支持，基于此，对我国居家药学服务提出如下建议：
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我国药学服务仍需进一步普及，建议：①各地区积极响应国家政策以及广大患者群体的需求，偏远及欠发达地区可以借鉴国内开展效果较好的经验，如深圳的“罗湖模式”。必要时还可建立地区间的相互帮扶形式，助力居家药学服务全面发展，实现整个社会共享社区药学服务益处；②社区针对居民开设独立的药品咨询窗口，为患者与药师之间搭建一个良好的沟通平台,让社区患者真正感受到“以患者为中心”的药学服务，从而提升社区药师的存在感以及社区居民对居家药学服务的认知度。
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发展“互联网+药学”服务，实现信息资源共享的同时也应制定相应的行业准入和运营规则。建议：①互联网用药查询工具需考虑患者的可接受程度。社区患者的知识水平、文化素养参差不齐，互联网用药查询工具应尽可能少使用专业术语，代之以通俗易懂的语言，让患者能够更好地理解用药相关信息。还应建立患者反馈平台，让患者借助客户端向药师反馈用药的效果，从而有效弥补不良反应收集不足的现象，提高居民合理用药的水平；②药学服务提供者必须绝对保证患者群体的个人隐私，这对于增强患者的安全感和信任度尤为重要。
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加大宣传合理用药相关知识力度，提升社区居民对合理用药的了解程度十分重要。建议：①定期开展宣讲活动，重点内容包括：药品外观质量辨别、科学保存备用药、正确识别保健品、慢性病、常见病的合理用药等科普知识等；②依托微信、公众号、小程序等多种渠道进行宣讲或在公共场所设立药品宣传栏、制作内容丰富的合理用药知识展示架放置在社区醒目位置，以及在社区中心挂号大厅电子屏幕每日滚动播放“促进合理用药,保障用药安全”的宣传标语，使合理用药的观念潜移默化地深入人心；③编写详尽的合理用药科普读物如《安全用药科普文章汇编》等，尽可能的做到图文并茂、通俗易懂，定期发放给居民以便其阅读和理解相关知识。
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居家药学服务的践行需要一批专业素质过硬的社区药师，建议：①加强药师人员配置，提高药师专业素养；对社区药师进行规范化岗位培训，要求药师需对常见病、慢性病及多发病的合理用药知识掌握透彻，以提高药学人员的专业性从而实现药师数量和质量的双重提升；②建立以“药物治疗管理服务”为主的家庭药师培训认证考核体系，严控执业药师准入门槛从而提升药学服务人员整体水平，还应成立居家药学服务社会监管部门，承担起相应监察职责。
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目前，我国部分医疗机构已经启动药事服务费试点，但缺乏规范的收费标准，且鲜有居家药学服务收费的尝试。建议：①政府及有关部门应尽快规范落实药师服务收费制度，具体收费标准可依据药师服务的人次、内容并结合当地经济水平制定。此外，可将药师主导的居家药学服务纳入到医保收费体系中，如在医疗保险费用中增加药师服务费并明确其比例；②建立和完善药师补偿机制, 汲取国外较好的居家药学服务开展经验和服务补偿方式，对社区药师服务的内容进行绩效考评和激励机制，根据考核结果、对药师进行相应的薪资补偿，对完成度和患者满意度较高的社区药师额外进行奖励，从而逐步提升社区药师服务的积极性；③借鉴家庭医生签约的经验，让药师加入到家庭医生治疗团队中，参与处方点评、药物重整、个体化用药指导与健康宣教、慢病管理与防治等服务并获得相应的服务补偿。
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老龄化背景下，建立一个优质的老年患者药学服务模式不仅是时代的召唤，也是广大受益群体的选择。居家药学服务能为老年慢性病患者带来全方位的用药监护，是为居家老年患者群体切实谋便利的真切实践。当前，居家用药服务已在我国一些省市普及开展，互联网的发展也有效推动了药学行业的不断变革和进步。多形式、创新性地开展“互联网+药学服务”并与线下社区药学实践相结合，充分发挥二者联动作用，不断探索与创新药学服务模式,为社区患者提供形式多样化、更加完善的药学服务,才能保障社区患者的用药安全与合理。
Current status and suggestions of home pharmacy services under the background of aging
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摘要:
目的 探讨老龄化背景下如何进一步提升居家药学服务质量。 方法 总结近年来我国居家药学服务发展历程，分析当前居家药学服务开展的现状与局限。 结果 我国的居家药学服务已从早期的各地区自主探索阶段逐步成熟规范，但其质量提升仍受多个瓶颈的制约，建议从加大药学服务普及力度、拓宽合理用药宣传渠道、优化药师队伍配置等方面加以改进。 结论 促进居家药学服务质量提升对社区居家患者具有重要意义，需要多方共同致力完善。 -
关键词:
- 老年患者 /
- 居家药学服务 /
- 慢性病管理 /
- 合理用药 /
- "互联网+"药学服务
Abstract:Objective To explore how to further improve the quality of home pharmacy services under the background of aging. Methods The development history of home pharmacy service in our country in recent years was summarized, and the current status and limitations of home-based pharmacy service were analyzed. Results Our country's home-based pharmacy service has gradually matured and standardized from the early stage of independent exploration in various regions, but its quality improvement is still restricted by multiple bottlenecks. It is recommended to increase the popularity of pharmacy services, broaden the promotion channels for rational drug use, and optimize the allocation of pharmacists. etc. to be improved. Conclusion It is of great significance to improve the quality of home-based pharmacy services for home-based patients in the community, and it requires the joint efforts of multiple parties to improve it. -
内生真菌经过长期进化与宿主植物形成互利共生的关系，植物可以为内生真菌提供生长所需的营养物质，内生真菌可以促进植物生长、协助对抗干旱与虫害等胁迫、产生结构新颖丰富的次生代谢物以及诱导植物次生代谢物积累[1]。植物内生真菌作为来源于药用植物的一种新兴微生物资源，在医药、农业和食品工业领域都展现出越来越广泛的应用前景[2]。
金线莲Anectochilus roxburhii为兰科金线兰属（Anectochilus）多年生草本植物，又名金线兰、金耳环、鸟人参等，在民间有“药王”、“金草”等美称，具有清热凉血、除湿解毒等功效，主产于我国南部如福建、台湾、浙江等地，富含多糖、内酯苷和黄酮及苷类等成分，具有抗炎、提高免疫力、保肝、抗肿降糖等生物活性[3, 4]。目前，有关金线莲内生菌的研究多聚焦于植株体内内生菌生物多样性[5]、促进宿主生长[6]，以及提高宿主抗病性[7]等研究。对于金线莲内生菌次生代谢产物的研究相对有限[8, 9]，从金线莲内生真菌次生代谢产物中发现结构新颖、具有显著药效活性的先导化合物具有较大潜能，有待进一步挖掘。
本研究选取从金线莲中分离得到的一株内生真菌株Aspergillus sp. J218，采用大米固体发酵法进行发酵，并从发酵产物的乙酸乙酯萃取物中分离纯化、鉴定得到10个化合物（图1）。所鉴定成分多为二聚萘并吡喃酮类化合物，提示该株内生真菌含有丰富的二聚化合成酶，对其生物合成潜能有进一步挖掘的价值。
1. 材料与方法
1.1 仪器与试剂
Agilent 1200 Series 半制备型液相色谱仪（美国Agilent公司）；Eclipse XDB-C18 半制备色谱柱（250 mm×9.4 mm，5 μm;美国Agilent公司）；Bruker Avance 600 MHz（德国Bruker公司）；APEX7.0 FT-MS型质谱仪（德国Bruker公司）；RE-52C旋转蒸发仪（上海沪西分析仪器厂有限公司）；HWS-24型恒温水浴锅（上海一恒科学仪器有限公司）；SHZ-DⅢ型循环水式真空泵（巩义予华仪器有限责任公司）；Sephadex LH-20（美国Pharmacia公司）；反相柱色谱硅胶12 nm S-50 μm (日本株式会社YMC)；柱色谱硅胶（200～300 目）和 GF254 ( 100 mm × 100 mm) 硅胶板（青岛海洋化工厂）；分析级乙醇、乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷（上海泰坦科技股份有限公司）；色谱级甲醇、乙腈（上海泰坦科技股份有限公司）；屈臣氏蒸馏水（广州屈臣氏食品饮料有限公司）；发酵用水为去离子水;显色剂为香草醛-硫酸显色剂（12 g 香草醛，250 ml 乙醇，200 ml 浓硫酸，500 ml 蒸馏水）。
1.2 药材
本实验所用菌株为2020年从产自福建南靖的一株金线莲（Anectochilus roxburhii）中分离得到。采样植株经福建中医药大学吴岩斌副研究员鉴定为金线莲，内生真菌经形态学鉴定为曲霉菌属Aspergillus sp.，编号为J218，现保存于海军军医大学中药鉴定学教研室。
1.3 菌株发酵
将保存的金线莲内生真菌菌株Aspergillus sp. J218接种至经高压灭菌的PDA平板培养基上，于培养箱活化培养7 d，用灭菌的打孔器打孔取菌饼置于装有250 g大米培养基的1000 ml锥形瓶中，共40瓶，常温发酵30 d。
1.4 代谢产物提取与分离
发酵产物每瓶用500 ml 95%乙醇超声提取二次，每次45min, 过滤，减压浓缩至无醇味，将发酵提取物用石油醚（1∶1.5）脱脂2次，然后用乙酸乙酯（1∶2）萃取3次，合并乙酸乙酯部分萃取液，减压浓缩得到褐色浸膏24.7 g。将24.7 g浸膏由适量甲醇溶解，上样于Sephadex LH-20柱色谱，以80%甲醇进行洗脱，得到5个组分（Fr. 1～5）。
Fr.2析出淡黄色结晶，经300～400目硅胶色谱以二氯甲烷：甲醇（30∶1）洗脱得到化合物1（49.2 mg）。Fr.3部分经200目硅胶柱色谱，以二氯甲烷：甲醇（200∶1→7∶1）进行梯度洗脱，同时用TLC进行点板检测，合并得到5个组分Fr.3-1～3-5。Fr.3-4经300～400目硅胶色谱以二氯甲烷：甲醇（75∶1）洗脱得到化合物2（5 mg）；Fr.3-5经Sephadex LH-20凝胶柱（80%甲醇洗脱）和300～400目硅胶色谱以石油醚：乙酸乙酯：甲醇（5∶10∶0.5）洗脱得到化合物3（22.6 mg）；Fr.3-2 经200目硅胶柱色谱（二氯甲烷，二氯甲烷：甲醇=1000∶1→100∶1）得到5个亚组分Fr.3-2-1～3-2-5。Fr.3-2-5经300-400目硅胶色谱以二氯甲烷：甲醇（105∶1）洗脱得到化合物4（27.7 mg）；Fr.3-2-4以65%甲醇-0.05%甲酸水为流动相，经Agilent 1200 Series 半制备型液相色谱，色谱柱为Eclipse XDB-C18，流速为2 ml/min，收集22 min馏分减压浓缩得到化合物5（49.3 mg）；Fr.3-2-2经300-400目硅胶色谱以二氯甲烷：甲醇（135∶1）洗脱得到化合物6（10.7 mg）和化合物7（6.8 mg）；Fr.3-2-2经300～400目硅胶色谱以二氯甲烷：甲醇（120∶1）洗脱得到化合物8（15.7 mg）和化合物9（11.5 mg）。Fr.4部分经200目硅胶柱色谱，以二氯甲烷：甲醇（800∶1→80∶1）进行梯度洗脱，得到化合物10（2.3 mg）。
2. 结果
化合物1：黄色粉末。分子式：C24H22O8, ESI-MS m/z: 439 [M+H]+。1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δH: 6.73 (s, 1H, H-6, 6′), 5.51 (s, 1H, H-3, 3′), 3.93 (s, 3H, 4,4′-OCH3), 3.80 (s, 3H, 5, 5′- OCH3), 2.70 (s, 3H, 7, 7′-CH3). 13C NMR (150 MHz, Chloroform-d) δC:169.88 (C-4, 4′), 163.12 (C-2, 2′), 159.57 (C-7, 7′), 153.49 (C-8a, 8a′), 138.52 (C-5, 5′), 111.43 (C-6, 6′), 108.45 (C-8, 8′), 107.47 (C-4a, 4a′), 87.72 (3, 3′-CH3), 56.11 (7, 7′- OCH3), 55.89 (4, 4′- OCH3), 24.06 (5, 5′-CH3) [10], 以上波谱数据与文献对照一致，确定化合物1为kotanin。
化合物2：黄色粉末。分子式：C16H14O5, ESI-MS m/z: 285 [M-H]−。1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δH: 12.81 (s, 1H, 5-OH), 6.88 (s, 1H, H-6), 6.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H, H-7), 6.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H, H-9), 6.29 (s, 1H, H-3), 3.99 (s, 3H, 10-OCH3), 3.94 (s, 3H, 8-OCH3), 2.51 (s, 3H, 2-CH3); 13C NMR (150 MHz, Chloroform-d) δC: 182.83 (C-4), 166.54 (C-2), 161.43 (C-8), 159.05 (C-10), 156.61 (C-5), 155.79 (C-11), 141.18 (C-13), 110.21 (C-3), 108.84 (C-14), 105.77 (C-6), 104.88 (C-12), 97.93 (C-7), 96.98 (C-9), 55.85 (10- OCH3), 55.44 (8- OCH3), 20.46 (2-CH3) [11], 以上波谱数据与文献对照一致，确定化合物2为flavasperone。
化合物3：黄色粉末。分子式：C32H30O12, ESI-MS m/z: 607 [M+H]+。1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δH: 14.53 (s, 1H, 5′-OH), 14.17 (s, 1H, 5-OH), 6.88～6.78 (m, 1H, H-9), 6.69 (d, J = 17.8 Hz, 1H, , H-10), 6.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H, H-7′), 6.13 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H, H-9′), 4.00 (s, 3H, 6′-OCH3), 3.79 (d, J = 9.8 Hz, 3H, 8-OCH3), 3.68～3.61 (m, 3H, 8′-OCH3), 3.38 (d, J = 3.1 Hz, 3H, 6-OCH3), 3.07～2.99 (m, 2H, 3-H2), 2.98～2.87 (m, 2H, 3′-H2), 1.79 (d, J = 6.0 Hz, 3H, 2-CH3), 1.48 (d, J = 3.8 Hz, 3H, 2′-CH3); 13C NMR (150 MHz, Chloroform-d) δC: 197.60 (C-4′), 196.89 (C-4), 164.85 (C-8′), 163.81 (C-8), 162.15 (C-6′), 161.81 (C-6), 161.01 (C-5′), 158.18 (C-5), 153.19 (C-10a), 151.34 (C-10a′), 142.66 (C-9a), 142.39 (C-9a′), 117.81 (C-7), 110.55 (C-5a), 107.73 (C-5a′), 106.44 (C-10′), 103.79 (C-4a), 103.58 (C-4a′), 102.77 (C-9), 102.24 (C-10), 100.21 (C-2), 100.11 (C-2′), 97.37 (C-7′), 96.21 (C-9′), 61.58 (C-6), 56.17 (C-6′), 55.89 (C-8), 55.16 (C-8′), 47.33 (C-3), 46.92 (C-3′), 29.24 (2′-CH3), 28.69 (2-CH3) [12, 13], 以上波谱数据与文献对照一致，确定化合物3为aurasperone B。
化合物4：微黄色粉末。分子式：C32H28O11, ESI-MS m/z: 587 [M-H]−。1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δH: 14.77 (s, 1H, 5-OH), 14.52 (s, 1H, 5′-OH), 7.12 (s, 1H, H-10), 6.97 (s, 1H, H-9), 6.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H, H-7′), 6.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H, H-9′), 6.04 (s, 1H, H-3), 4.00 (s, 3H, 6′-OCH3), 3.82 (s, 3H, 8-OCH3), 3.64 (s, 3H, 8′-OCH3), 3.42 (s, 3H, 6-OCH3), 2.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 3′-H2), 2.40 (s, 3H, 2-CH3), 1.48 (s, 3H, 2′-CH3); 13C NMR (150 MHz, Chloroform-d) δC: 197.49 (C-4′), 184.46 (C-4), 167.68 (C-2), 164.96 (C-8′), 162.18 (C-8), 161.89 (C-6′), 161.86 (C-6), 160.22 (C-5), 157.40 (C-5′), 153.18 (C-10a), 151.30 (C-10a′), 142.62 (C-9a), 140.21 (C-9a′), 118.64 (C-7), 111.39 (C-5a), 107.83 (C-5a′), 107.36 (C-3), 106.62 (C-10′), 104.72 (C-4a), 103.84 (C-4a′), 101.75 (C-9), 101.18 (C-10), 100.23 (C-2′), 97.44 (C-7′), 96.23 (C-9′), 61.78 (6-OCH3), 56.19 (6′-OCH3), 55.90 (8-OCH3), 55.15 (8′-OCH3), 46.88 (C-3′), 28.86 (2′-CH3), 20.74 (2-CH3) [14, 15], 以上波谱数据与文献对照一致，确定化合物4为fonsecinone B。
化合物5：淡黄色粉末。分子式：C32H28O11, ESI-MS m/z: 589 [M+H]+。 1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δH: 14.94 (brs, 1H), 14.17 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H, H-10), 6.86 (d, J = 3.7 Hz, 1H, H-9), 6.73 (d, J = 3.3 Hz, 1H, H-7′), 6.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H, H-9′), 6.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H, H-3′), 6.00 (t, J = 15.3 Hz, 1H, 2-OH), 4.04 (s, 3H, 6′-OCH3), 3.78 (s, 3H, 8-OCH3), 3.65 (d, J = 1.4 Hz, 3H, 8′-OCH3), 3.44 (s, 3H, 6-OCH3), 3.13～2.94 (m, 2H, 3-H2), 2.21～2.10 (m, 3H, 2′-CH3), 1.82 (s, 3H, 2-CH3); 13C NMR (150 MHz, Chloroform-d) δC: 196.59 (C-4), 184.58 (C-4′), 167.56 (C-2′), 164.06 (C-8), 162.63 (C-8′), 161.43 (C-6′), 161.04 (C-6), 160.96 (C-5), 159.43 (C-5′), 153.32 (C-10a′), 150.80 (C-10a), 142.74 (C-9a), 140.71 (C-9a′), 116.80 (C-7), 110.70 (C-5a′), 108.57 (C-5a), 107.20 (C-3′), 105.17 (C-10), 104.25 (C-4a′), 103.51 (C-4a), 102.67 (C-9), 101.85 (C-10′), 100.12 (C-2), 96.96 (C-7′), 96.49 (C-9′), 61.87 (6′-OCH3), 56.19 (6-OCH3), 55.91 (8′-OCH3), 55.18 (8-OCH3), 47.35 (C-3), 28.68 (2-CH3), 20.68 (2′-CH3) [12, 14], 以上波谱数据与文献对照一致，确定化合物5为fonsecinone D。
化合物6：黄色粉末。分子式：C13H11NO3, ESI-MS m/z: 230 [M+H]+。1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δH: 9.11 (s, 1H, 4-OH), 8.75 (s, 1H, H-2), 7.42～7.37 (m, 2H, H-9, 13), 7.37～7.31 (m, 1H, H-11), 7.26 (dt, J = 6.2, 1.4 Hz, 2H, H-10, 12), 6.27 (s, 1H, H-5), 6.03 (s, 1H, 3-OH), 3.91 (s, 2H, 7-H2); 13C NMR (150 MHz, Chloroform-d) δC: 178.08 (C-3), 168.85 (C-6a), 164.15 (C-4), 162.07 (C-2), 133.79 (C-8), 129.12 (C-9,13), 127.83 (C-10,12), 119.26 (C-3a), 116.06 (C-5), 39.60 (C-7) [16], 以上波谱数据与文献对照一致，确定化合物6为tensidol A。
化合物7：黄色粉末。分子式：C32H26O10, ESI-MS m/z: 571 [M+H]+。1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δH: 15.22 (brs, 1H,5′-OH), 12.81 (brs, 1H, 5-OH), 7.08 (s, 1H, H-6), 7.00 (s, 1H, H-7), 6.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H, H-7′), 6.37 (s, 1H, H-3), 6.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H, H-9′), 6.04 (s, 1H, H-3′), 4.06 (s, 3H, 6′-OCH3), 3.81 (s, 3H, 8-OCH3), 3.65 (s, 3H, 8′-OCH3), 3.46 (s, 3H, 10-OCH3), 2.52 (s, 3H, 2-CH3), 2.15 (s, 3H, 2′-CH3); 13C NMR (151 MHz, Chloroform-d) δC: 184.59 (C-4′), 183.01 (C-4), 167.48 (C-2), 166.87 (C-2′), 162.83 (C-5′), 161.61 (C-8′), 161.16 (C-6′), 160.07 (C-8), 156.96 (C-10), 156.69 (C-5), 155.15 (C-11), 150.86 (C-10a′), 140.82 (C-6a), 140.67 (C-9a′), 117.16 (C-9), 110.68 (C-3), 108.65(C-5a′), 108.01 (C-10a), 107.37 (C-3′), 106.07 (C-6), 105.05 (C-10′), 104.28 (C-4a′), 101.57 (C-7), 97.03(C-7′), 96.36 (C-9′), 61.21 (10-OCH3), 56.23 (6′-OCH3), 55.98 (8-OCH3), 55.18 (8′-OCH3), 20.67 (2′-CH3), 20.55 (2-CH3) [15, 17], 以上波谱数据与文献对照一致，确定化合物7为fonsecinone A。
化合物8：黄色粉末。分子式：C32H28O11, ESI-MS m/z: 588 [M+H]+。1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δH: 14.55 (s, 1H, 5′-OH), 12.79 (s, 1H, 5-OH), 7.07 (s, 1H, H-7), 7.02 (s, 1H, H-6), 6.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H, H-7′), 6.37～6.35 (m, 1H, H-3), 6.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H, H-9′), 4.04 (s, 3H, 6′-OCH3), 3.86 (s, 3H, 8-OCH3), 3.67 (s, 3H, 8′-OCH3), 3.42 (s, 3H, 6-OCH3), 2.97 (d, J = 18.4 Hz, 2H, 3′-H2), 2.51 (s, 3H, 2-CH3), 1.49 (s, 3H, 2′-CH3); 13C NMR (150 MHz, Chloroform-d) δC: 197.18 (C-4′),182.70 (C-4), 166.66 (C-2), 165.11 (C-8′), 162.45 (C-8), 161.91 (C-6′), 160.06 (C-10), 156.55 (C-5), 155.61 (C-5′), 154.98 (C-11), 151.13 (C-10a′), 142.53 (C-6a), 140.45 (C-9a′), 118.17 (C-9), 110.74 (C-10′), 109.4 (C-10a), 107.93 (C-5a′), 107.90 (C-3), 106.58 (C-10), 106.05 (C-4a), 103.71 (C-4a′), 102.01 (C-6), 100.22 (C-2′), 97.31 (C-7′), 96.49 (C-9′), 61.13 (10-OCH3), 56.20 (6′-OCH3), 55.98 (8-OCH3), 55.21 (8′-OCH3), 46.65 (C-3′), 29.16 (2′-CH3), 20.51 (2-CH3) [15], 以上波谱数据与文献对照一致，确定化合物8为fonsecinone C。
化合物9：黄色粉末。分子式：C32H26O10, ESI-MS m/z: 571 [M+H]+。1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δH: 15.20 (s, 1H, 5′-OH), 14.79 (s, 1H, 5-OH), 7.11 (s, 1H, H-10), 6.93 (s, 1H, H-9), 6.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H, H-7′), 6.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H, H-9′), 6.01 (d, J = 0.8 Hz, 1H, H-3), 5.94 (d, J = 0.8 Hz, 1H, H-3′), 3.98 (s, 3H, 6′-OCH3), 3.74 (s, 3H, 8-OCH3), 3.58 (s, 3H, 8′-OCH3), 3.42 (s, 3H, 6-OCH3), 2.37 (d, J = 0.7 Hz, 3H, 2-CH3), 2.07 (d, J = 0.7 Hz, 3H, 2′-CH3); 13C NMR (150 MHz, Chloroform-d) δC: 184.60 (C-4′), 184.43 (C-4), 167.62 (C-2), 167.54 (C-2′), 162.72 (C-5′), 162.01 (C-5), 161.41 (C-8′), 161.07(C-6′), 160.20 (C-8), 158.61 (C-6), 153.37 (C-10a), 150.84 (C-10a′), 140.70 (C-9a), 140.55 (C-9a′), 117.63 (C-7), 111.45 (C-5a), 108.59 (C-5a′), 107.44 (C-3), 107.26 (C-3′), 105.17 (C-10′), 104.73 (C-4a), 104.27 (C-4a′), 101.35 (C-9), 101.21 (C-10), 96.88 (C-7′), 96.53 (C-9′), 62.01 (6-OCH3), 56.21 (6′-OCH3), 55.91 (8-OCH3), 55.13 (8′-OCH3), 20.75 (2-CH3), 20.68 (2′-CH3) [11, 17], 以上波谱数据与文献对照一致，确定化合物9为aurasperone A。
化合物10：黄色粉末。分子式：C31H26O11, ESI-MS m/z: 575 [M+H]+。1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δH: 15.11 (s, 1H, 5′-OH), 14.28 (s, 1H, 5-OH), 7.05 (s, 1H, H-9), 6.68 (d, J = 2.4, 1H, H-7′), 6.28 (d, J = 2.4, 1H, H-9′), 5.95 (s, 1H, H-10), 5.91 (s, 1H, H-3′), 3.86 (s, 3H, 6′-OCH3), 3.69 (s, 3H, 8′-OCH3), 3.42 (s, 3H, 6-OCH3), 3.00 (dd, J = 16.9, 3.8 Hz, 2H, 3-H2), 2.14 (s, 3H, 2′-CH3), 1.28 (s, 3H, 2-CH3); 13C NMR (150 MHz, Chloroform-d) δC: 196.48 (C-4), 184.14 (C-4′), 168.21 (C-2′), 164.48 (C-5), 163.38 (C-5′), 162.22 (C-8′), 160.92 (C-6′), 159.81 (C-8), 157.63 (C-6), 152.99 (C-10a), 151.98 (C-10a′), 142.79 (C-9a), 140.72 (C-9a′), 115.05 (C-7), 110.59 (C-5a), 108.45 (C-5a′), 107.32 (C-3′), 106.50 (C-9), 106.48 (C-10′), 104.14 (C-4a′), 103.30 (C-4a), 102.31 (C-10), 100.02 (C-2), 97.21 (C-9′), 95.94 (C-7′), 62.03 (6-OCH3), 55.86 (6′-OCH3), 55.31 (8′-OCH3), 47.19 (C-3), 28.80 (2-CH3), 20.72 (2′-CH3) [18], 以上波谱数据与文献对照一致，确定化合物10为aurasperone F。
3. 讨论
本研究选取从金线莲植株中分离得到的一株内生真菌Aspergillus sp. J218为研究对象，从其大米固体发酵产物中共分离鉴定出10个化合物。其中化合物3、4、5、7、8、9、10均为二聚萘并吡喃酮类化合物，化合物1为香豆素类化合物二聚体。据报道，萘并吡喃酮类化合物的单体及二聚体类广泛分布于曲霉属和镰刀属真菌的次级代谢产物中，二聚萘并吡喃酮类化合物对多种致病菌，如绿脓杆菌、克鲁斯假丝酵母、幽门螺杆菌等，有中等抑菌活性[19]，对多种癌细胞如MDA-MB-231、PANC-1、A549等表现出一定抑制活性[20-21]。研究表明，化合物7和9对幽门螺杆菌具有中等抑制活性[22]；化合物8对 A549、HL-60 和 MGC-803细胞具有不用程度抑制作用[23]；化合物6能够增强咪康唑对白色念珠菌的抑制活性[24]；化合物1对枯草芽孢杆菌和尖孢镰刀菌具有一定的抑制作用[25]。由此可见，从Aspergillus sp. J218中分离鉴定的多数化合物对病原微生物具有一定的抑制作用，提示该菌株在提升宿主植物抗病性方面具有潜在的应用价值；所鉴定化学结构类型提示该菌株含有丰富的二聚化合成酶，但相关研究较少。Frandsen等推测二聚萘并吡喃酮类化合物是由乙酰辅酶A和丙二酰辅酶A分子经过一系列缩合、甲基化和氧化还原反应形成萘并吡喃酮单体，再由一种假定的漆酶Gip1将单体羟基上一个电子移除，然后通过电子重排形成碳活化单体，自身或相互偶联形成二聚体[26]；徐丹等[27]发现二聚萘并吡喃酮化合物ustilaginoidins中C-2和C-3双键的还原是由一种磷脂甲基转移酶（UsgR）催化形成，这种还原酶对线性萘并-γ-吡喃酮单体的还原具有特异性，但对二聚体则无特异性，而漆酶（UsgL）对各种单体的阻转异构选择性偶联导致了ustilaginoidins系列衍生物的结构多样性。上述研究为该菌株后续探索该类芳香族聚酮化合物二聚化的生物合成途径提供了一条线索。
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