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近年来随着医药行业的快速发展，治疗药物监测愈益成为临床药物治疗工作的一项重要内容，也是个体化用药指导的重要手段之一。治疗药物监测[1]（therapeutic drug monitoring，TDM），其目的是通过测定血液中或其他体液中药物的浓度并利用药动学的原理相应调整药物剂量，使给药方案个体化，以提高药物的疗效，避免或减少毒副反应；同时也为药物过量中毒的诊断和处理提供实验室依据，简而言之就是对药物浓度的评估[2]。药物治疗窗(therapeutic drug window)指药物产生最小治疗效应与机体能耐受的最小中毒反应间的血药浓度范围，是TDM的临床用药依据。目前临床上开展TDM的药物涉及多种类、多监测方法，但TDM的治疗窗和血样却没有很好的分析、归纳及总结。前期课题组研究表明[3-4]，高原环境对药物代谢酶、转运体的活性及蛋白表达均有一定的影响，导致高原环境下药动学参数发生变化，而药动学参数是指导临床合理用药的重要理论依据，直接关系到给药的剂量及给药时间，那么高原低氧环境对临床常用监测药物的代谢是否会产生影响?本文将对临床上常用的治疗监测药物种类、治疗窗、以及检测血样进行归纳和总结，分析高原环境下对临床常用监测药物代谢的影响，一方面有利于指导临床合理用药、毒性反应评估、引导个体化用药；另一方面，为本课题组进一步研究高原环境下开展TDM提供理论指导。
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随着TDM研究的不断深入，王菁等人[5]归纳了临床上遴选TDM遵循的八条原则。即行TDM的药物具有自身治疗指数低、治疗窗窄、毒性较大、非线性药动学特征和个体差异较大，以及联合用药时会发生相互作用，导致血药浓度变化等特点。目前，需TDM的药物种类主要包括免疫抑制剂，如他克莫司(FK506)、环孢霉素(CsA)；抗菌药，如万古霉素、替考拉宁；平喘药，如氨茶碱；抗癫痫药，如丙戊酸(VPA)、卡马西平(CBZ)、苯巴比妥；心血管系统药物，如地高辛；抗心律失常药物，如普鲁卡因胺、利多卡因、奎尼丁；抗肿瘤药，如甲氨蝶呤(MTX)；抗抑郁药，如丙咪嗪、阿米替林、碳酸锂，等等。由于这些药物个体差异大，容易在同等剂量出现毒副反应或达不到相应的疗效，因此，临床上需要做TDM。使监测药物的血药浓度控制在治疗窗内，是保证患者安全、有效的用药关键。以下将临床上常用TDM药物的治疗窗及血样进行分类(表1)。
表 1 临床常用治疗监测药物的治疗窗
类别 代表药物 血样 治疗窗 免疫抑制剂 他克莫司 全血 5−10 ng/ml 环孢霉素 全血 150−400 ng/ml 抗菌药 万古霉素 血清 10−15 μg/ml 替考拉宁 血浆 ρmin≥10 μg/ml(非复杂感染) 20−60 μg/ml(深部复杂感染) 平喘药 氨茶碱 血清 10−20 mg/ml 血浆 55−110 μmol/L 抗癫痫药 丙戊酸 血清 50−100 μg/ml 苯巴比妥 血清 10−40 μg/ml 卡马西平 血清 4−12 μg/ml 心血管系统药物 地高辛 血清 0.8−2.0 ng/ml 并非所有的药物都需要做血药浓度监测，一些有显著效果指标的药物，如降压药(如硝苯地平、厄贝沙坦、卡托普利等)，其临床的治疗效果可以直接通过测定患者血压数值来反映降压的程度，进而根据血压数值调整用药的剂量；新型广谱唑类药物艾沙康唑(isavuconazole)目前也不需要TDM[6]。对于上述治疗窗宽、安全范围广的药物进行血药浓度监测和药代动力学参数的研究并没有多少实际意义。
进行监测的药物血样[7]主要有全血、血浆及血清等，监测血样的确定主要根据药物与血浆蛋白、红细胞结合率，以及游离状态来决定，以便更好的评价血药浓度，指导临床个体用药剂量。当药物主要与血液中红细胞结合时，监测的血样一般选择全血；药物与血浆蛋白结合率高时，主要以游离态来发挥作用时，选择血清为监测的血样结果会更加准确。例如，免疫抑制剂他克莫司、环孢霉素，监测的血样为全血，因为多数他克莫司与血液中红细胞结合，少数与血浆中的脂蛋白结合[8-9]；环孢霉素也在血浆中与血浆蛋白和红细胞的结合率高[10]。由于他克莫司、环孢霉素与红细胞有较高的结合率，因此，必须以全血为血样，以保证监测的浓度结果更加可靠、准确、稳定，但在测定全血时干扰物质较多，全血处理也要有严格的要求[雅培公司所产的全自动免疫分析仪(型号：AR i1000SR)在测定血样前需加入全血沉淀试剂]；而抗癫痫药丙戊酸的监测血样为血清，因为丙戊酸80%～90%处于与血浆蛋白结合状态，主要以游离态发挥作用[11]，因此，丙戊酸以血清来评价血药浓度。研究表明[12]，在血清中加入适量的高丰度蛋白质去除试剂乙腈，不仅能够有效沉淀蛋白，减少对血药浓度的影响，还能减弱加入内标提取液引起的乳化现象，使临床监测更加简便、经济。
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高原环境具有低氧、低温、低气压、高辐射等基本特点，其中低氧是影响药物代谢的主要因素，低氧环境中药物蛋白结合率、器官血流量、代谢酶及转运体的表达及功能均会发生变化[13-14]。而这些变化会导致高原环境下药动学参数的改变，而药动学参数是指导临床合理用药的重要理论依据，直接关系到给药的剂量及间隔。TDM药物的代谢与血浆蛋白结合率、局部器官的血流量、代谢酶及转运体有直接的关系，也就是说高原环境的特殊性对TDM代谢也会有很大的影响，这些因素影响会使TDM药物的血药浓度发生改变，进而导致药动学参数发生变化，使高原人群的用药剂量存在风险。因此探究高原环境下TDM代谢发生的变化，对保证高原人群安全、合理、有效的用药具有重大意义。
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药物与血浆蛋白结合率是影响药物在体内分布的重要因素，蛋白结合率高的药物在体内消除慢，作用维持时间长。药物进入循环后首先与血浆蛋白成为结合型药物，未被结合的药物称为游离型药物，两种类型的药物处于动态的平衡状态，仅游离型药物才能转运到作用部位产生药理效应。药物的血浆蛋白结合率会严重影响机体对药物的分布、排泄和代谢，从而影响药物作用强度和持续时间，加大了不良反应的发生率。高原环境对不同药物的血浆蛋白结合率具有不同的影响。如呋塞米、美托洛尔的蛋白结合率无显著性差异；而醋甲唑胺、普萘洛尔蛋白结合率显著性增高[15]。
临床上常用的监测药物种类多，不同药物在高原环境中血浆蛋白结合率不同，导致药物临床药效不同。课题组前期研究表明[16]，监测药物氨茶碱平原组与高原组Wistar大鼠血浆蛋白结合率分别为37.05%和74.17%，急进高原组的血浆蛋白结合率比平原组显著高37.12%，具有较高的血浆蛋白结合率，导致药物的浓度增大，体内驻留时间缩短，若按照平原给药的标准很有可能发生不良反应。高原环境对TDM药物的血浆蛋白结合率的影响会使体内药物浓度发生改变，进而导致TDM药动学参数的变化。
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人体脏器的血流量分布以肝最多，肾、脑、脾、心次之。肝是代谢药物的主要场所，进入高原机体对器官的血流增多，红细胞对血管的黏附也增强[17]，血液黏稠度会增高，肾血流量减少，尿量减少，导致药物在体内的蓄积；脾是重要的免疫器官，其血流量显著增加到6.70±1.84(P<0.01)[18]，使脾脏过负荷，导致脾肿大生理功能下降。
高原环境对器官血流量的影响，导致TDM药物的排泄发生变化。如地高辛在体内消除主要是以原型药经肾小球滤过或肾小管分泌排泄，尿中排出量为用量的50%~70%，仅约10%左右在肝代谢，另有7%左右处于肠肝循环。因此，高原环境中，地高辛经尿液的排出量减少，造成其在体内造成大量的蓄积，毒副作用也随之产生，即主要经肾排泄的TDM药物(VPA、苯巴比妥)，在高原低氧的状态下应对可能产生的毒副反应进行监测，防止不良反应的发生。高原环境对器官血流量产生的影响，导致TDM药物的排泄发生改变。
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大多数药物代谢主要在肝脏中进行，肝细胞中的药物代谢酶会参与药物的代谢，肝脏微粒体酶系(细胞色素P450酶系)是促进药物转化的主要酶系统。CYP450酶系是一个基因超家族，临床中90%以上经肝脏代谢的药物是经过CYP450酶系亚酶代谢的，已有大量研究表明高原低氧导致酶的活性或表达降低，影响机体对大部分药物的生物转化率及清除率，减缓药物在体内的代谢，可能增加药物的毒副作用。
治疗监测药物的代谢也需要代谢酶的参与。如免疫抑制剂、环孢霉素主要通过CYP3A4和CYP3A5代谢[19-20]；氨茶碱通过CYP1A2代谢[21]；抗癫痫药丙戊酸的代谢过程受到尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UGT酶)和细胞色素酶(CYP)影响[22]；苯巴比妥在肝脏中主要被CYP2C9代谢，而CYP2C19和CYP2E1代谢较少[23]。课题组前期研究表明[3-4, 24-25]，在高原低氧环境中，上述药物的代谢亚酶CYP3A4、CYP3A5、CYP1A2、CYP2C9及 UGT的mRNA与蛋白表达均下降，导致酶活性降低，这会使体内TDM药物的代谢减慢，半衰期延长，甚至使体内的药物浓度过大，造成药物及其代谢物在体内的大量蓄积，直接关系到患者用药的剂量及间隔。因此，高原环境对不同代谢酶的影响，TDM药物的代谢参数也将发生变化。
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药物转运体是转运药物透过细胞膜进入体内和产生药效的关键因素，其广泛分布在小肠绒毛上皮细胞、肾小管上皮细胞、肝细胞，其在药物代谢的各个环节中发挥着重要的作用。同一个转运体可在多个正常器官和组织中表达，而同一个组织和器官也可表达多个转运体。药物转运体分两类：ABC族转运蛋白和SLC族载体转运蛋白。P-糖蛋白(P-gp)是人体重要的ABC族外运蛋白，其存在于肝、肾、小肠、胎盘屏障和血脑屏障等组织器官中，其主要功能是将药物摄取或外排出细胞，从而影响体内代谢的各个过程。Rohwer等[26]总结了不同肿瘤细胞中P-gp 的变化，发现低氧诱导因子使转运体蛋白高表达，从而影响化疗药物的疗效。本课题组[4,27-28]研究了高原实地低氧环境中大鼠体内转运体的变化情况，高原低氧组小肠组织中P-gp mRNA与蛋白的相对表达水平分别下调50.80%和71.30%(P<0.05)，高原低氧会导致小肠中P-gp的表达下调，使其底物的外排减少，增加其底物在肠道的吸收；肝脏中P-gp mRNA与蛋白的相对表达量分别上调了1.15倍和1.33倍；肾脏中分别上调了49.0%和1.83倍；高原组(海拔4 010 m)与平原组比，大鼠血脑屏障（BBB）组织中P-gp mRNA与蛋白相对表达量分别显著上调了2.18倍和2.58倍(P<0.05)，随着表达量的升高，介导药物的外排增多，进入脑内的药量减少，疗效减弱。这些研究表明高原低氧条件下各组织中P-gp表达量均会发生明显的变化，影响药物在体内各组织的转运，代谢发生变化。
临床常用TDM：他克莫司、环孢霉素、卡马西平、丙戊酸都是P-gp的底物药物[29]，也会受到高原环境的影响，导致药物在不同组织中发生不同的变化。如，抗癫痫药丙戊酸、苯巴比妥、卡马西平需要通过血脑屏障来发挥作用，高原环境会使这类药物进入脑内的药量减少、导致药效大大减弱。如果沿用平原的给药标准那么很有可能无法达到预期疗效。因此，必要研究TDM药物在高原低氧环境下的代谢变化，保证高原人群用药安全性和有效性。
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高原环境对器官血流量及药物血浆蛋白结合率、代谢酶、转运体的活性及蛋白表达均有一定的影响，这些将导致高原环境下药动学参数发生变化，而药动学参数是临床用药剂量及间隔的重要依据。如大鼠灌胃给予氨茶碱剂量为3.6 mg/200 g，高原组氨茶碱体内消除减慢、Tmax显著减小(高原组0.44±0.191；平原组0.887±0.196)，药物半衰期和滞留时间延长(高原组2.944±0.694；平原组2.365±0.448)，Cmax增大到1.22倍，AUC增到1.35倍[20]。这些表明氨茶碱在高原低氧环境中生物利用度升高，那么人体中其用药剂量应适当的降低，防止体内浓度过高。若明确高原环境下TDM药物的药代参数，用药的剂量也会有所明确，以确保TDM药物的疗效。
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高原低氧环境中不仅使器官的血流量发生改变，而且严重影响TDM血浆蛋白结合率、代谢酶和药物转运体，使监测血药浓度值存在误差；药动学参数也会发生改变，而药代参数的改变会导致TDM剂量受到影响。目前，TDM的监测及代谢研究多在低海拔地区进行，而高原低氧环境下TDM的代谢鲜有文献报道。高原人群TDM的用药剂量及间隔是否可以沿用平原用药标准?因此，高原环境下TDM药物代谢是一个亟待解决的问题，更是临床有效性和安全性用药的重要前提。解决这问题将为高原临床治疗监测药物提供参考，在保证高原人群合理用药、减少毒副反应发生、提高生活质量等方面具有重大意义。
Advances in research on the impact of the plateau environmental on the drug metabolism
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摘要: 高原环境会影响药物在体内的代谢，使得药动学参数、药物代谢酶及转运体的表达及功能均会发生变化。随着医药行业的快速发展，治疗药物监测（TDM）作为个体化用药的依据被广泛的关注，高原环境对监测药物有何影响?笔者通过查阅国内外相关文献，对临床上常用的治疗监测药物种类、治疗窗以及检测血样进行了归纳和总结，分析高原低氧环境对临床常用监测药物代谢的影响。为高原临床治疗药物监测提供参考，更好的保证高原人群合理用药，也为后期课题组开展高原治疗药物监测以及研究药物的遴选提供参考。Abstract: Plateau environment will affect the metabolism of drugs in the body, which will cause changes in pharmacokinetic parameters, expression and function of drug metabolizing enzymes and transporters. With the rapid development of the pharmaceutical industry, therapeutic drug monitoring (TDM) has been widely paid attention to as a basis for personalized drugs. What impact does the plateau environment on monitoring drugs? In this literature review, we will summarize the types of commonly used therapeutic monitoring drugs, therapeutic windows, and blood samples, analyze the effects of plateau hypoxic environment on the metabolism of commonly used monitoring drugs, provide a reference for the clinical treatment and monitoring drugs of plateau, better ensure the rational use of drugs in the plateau population, and also provide a reference for the later research group to conduct the monitoring of plateau therapeutic drugs and the selection of research drugs.
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Key words:
- therapeutic drug monitoring /
- therapeutic window /
- drug metabolism /
- plateau hypoxia /
- rational use
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侵袭性念珠菌病（invasive candidiasis）是院内血液感染的第四大原因[1]。由于各类疾病导致的免疫力低下病人增多，光滑念珠菌（Candida glabrata）的感染率逐年递增，引起败血症的数量也随之增加。除白念珠菌外，光滑念珠菌已成为部分国家和地区侵袭性感染中第二常见的念珠菌种类[2]。光滑念珠菌是一种条件致病菌，它广泛存在于自然界，也在人体皮肤黏膜、消化道寄生。当人体免疫功能降低或皮肤黏膜环境发生改变时，光滑念珠菌即可大量繁殖，引起深部脏器感染。与其他念珠菌相比，光滑念珠菌对于抗真菌药物显著耐受[3]，它可以在抗真菌治疗过程中迅速产生耐药性，最终导致治疗失败[4-5]。我国侵袭性真菌耐药监测网（CHIF-NET）2020年统计结果显示，临床常用抗真菌药物氟康唑和伏立康唑对光滑念珠菌的最低抑菌浓度（MIC90）分别32 μg/ml和1 μg/ml。目前治疗光滑念珠菌的药物主要包括广谱三唑类、棘白菌素类以及多烯类抗真菌药。本文对光滑念珠菌的耐药机制进行综述。
1. 对唑类药物的耐药机制
1.1 麦角甾醇合成通路中基因改变
针对念珠菌属使用最广泛的药物当属唑类抗真菌药物。唑类药物通过作用14ɑ-去甲基化酶系统中的细胞色素P450，使环上氮原子与P450的血红素铁结合，阻碍麦角甾醇生物合成，同时致使其合成前体24-甲烯二氢羊毛甾醇累积，从而使念珠菌细胞膜损伤。麦角甾醇是保证念珠菌细胞膜稳定和流动性的重要成分，而ERG11编码的羊毛甾醇14ɑ-去甲基化酶作为关键酶，催化羊毛甾醇生成麦角甾醇。唑类药物通过结合14ɑ-去甲基化酶，阻碍催化过程，而麦角甾醇不足最终导致细胞膜结构改变，念珠菌增殖减少。
1.1.1 ERG11基因突变
ERG11基因突变导致唑类药物作用靶酶羊毛甾醇14ɑ-去甲基化酶的结构发生变化，其与唑类药物的结合位点消失，无法结合，从而产生耐药性。Hull等[6]在临床耐药分离株中发现ERG11基因G315D突变位点，这导致菌株对唑类药物敏感性降低。Zhang等[7]在念珠菌血流分离株中发现6株光滑念珠菌耐药株，并在其中2株中检测到ERG11基因I166S突变位点，其他4株耐药株并未出现ERG11基因的突变，但仍能产生耐药。由此推测，ERG11基因突变或许不能作为光滑念珠菌耐药的主要原因。
1.1.2 ERG11基因高表达
ERG11基因高表达导致唑类药物的靶酶生成增加，药物无法完全抑制靶酶活性。Upc2A和Rpn4是光滑念珠菌ERG11表达的关键调节因子，RPN4与UPC2A的基因突变是ERG11高表达的主要原因[8-9]。Wang等[10]研究2株耐药分离株，其中1株的CDR1和ERG11高表达，而另1株只有CDR1高表达，尽管验证ERG11高表达确实会导致光滑念珠菌产生耐药，但由于耐药株均存在CDR1高表达，因而ERG11高表达不能作为光滑念珠菌耐药的唯一原因。
1.1.3 AUS1基因高表达
当麦角甾醇生物合成在缺氧或由于甾醇合成缺陷而受到抑制时，甾醇流入转运蛋白基因（AUS1和TIR3）和麦角甾醇生物合成通路中相关基因（ERG2、ERG3、ERG6等）在真菌细胞中表达明显上调。在低氧条件或唑类作用下，细胞中的AUS1表达增加，通过输入外源性胆固醇和麦角甾醇，可使光滑念珠菌得以存活[11]。
1.2 药物外排增强
与其他念珠菌不同，光滑念珠菌细胞膜上与耐药性相关的外排泵主要是ABC转运蛋白家族（由念珠菌耐药性CDR1、CDR2、SNQ2基因编码），这类外排泵通过水解ATP获得能量，并通过细胞膜主动外排药物。
1.2.1 ABC转运蛋白家族表达增加
CDR1、CDR2及SNQ2基因高表达导致光滑念珠菌内药物被快速排出，从而对唑类药物产生耐药性。Zhang等[6]在念珠菌血流分离株中发现，光滑念珠菌耐药分离株的CDR1、CDR2基因表达显著增加。Wang等[10]研究两株耐药分离株，发现CDR1基因均高表达。有研究发现[12]，CDR1、CDR2在16种耐药分离株中分别有12及8株高表达，且其中有4株耐药株CDR1、CDR2同时高表达；而有8株耐药株SNQ2表达仅相对升高，这可能说明SNQ2没有单独表达或并非主要外排泵，表明这些ABC转运蛋白之间可能存在相互作用。
1.2.2 PDR1基因突变
PDR1是ABC转运蛋白家族的上游调节基因。研究发现，Pdr1和Pdr3是酿酒酵母中两种密切相关的蛋白同系物，作用与光滑念珠菌中的Pdr1相似。Yao[13]等在耐药菌株中发现PDR1中的新错义突变位点A848V。Khakhina [14]等发现光滑念珠菌PDR1的作用是酿酒酵母PDR1和PDR3自调节转录作用的结合，PDR1自调节在光滑念珠菌耐药性产生中起重要作用。PDR1基因的功能获得性突变（GOF），会导致CDR1表达上调。Hou[15]等对PDR1多态性进行研究，发现唑类耐药分离株的PDR1多态性比率（14个中的13个，92.9%）明显高于唑类敏感分离株（144个中的28个，19.4%）。
1.3 DNA错配修复系统缺陷
真菌耐药性产生大多缘于基因突变。DNA错配修复（MMR）系统纠正DNA聚合酶在DNA复制过程中产生的错误，以及修复由环境因素或内源性因素引起的DNA损伤。MSH2为该修复系统的关键基因之一。
Healey[16]等发现有55%携带MSH2功能丧失的突变（LOF），导致体外和体内抗真菌药物耐药性的加速出现，这些突变在氟康唑处理后更为常见。但也有研究表明MSH2序列与氟康唑耐药性或基因型增加之间无明确关联，在这些研究中MSH2被认为是光滑念珠菌的管家基因，即该基因的多态性可能与遗传复合物的差异有关，而与抗真菌药物耐药性不直接相关[15,17]。尽管如此，不能否认MSH2功能丧失的突变引起错误的不匹配修复，进而参与真菌耐药性的发展，其相关性仍有待进一步研究。
2. 对棘白菌素类药物的耐药机制
β-葡聚糖是念珠菌细胞壁的基本成分，棘白菌素类药物通过抑制β-1,3-葡聚糖的合成，对念珠菌属发挥杀真菌活性。
多项研究表明，FKS基因突变导致其结合位点改变是棘白菌素耐药性产生的主要原因。Wang[10]等研究2株耐药分离株，对FKS测序显示，2种分离株在FKS2中都含有S663P突变且存在4个单核苷酸多态性（SNP），而FKS1则无突变。同时，FKS1和FKS2的表达均上调。Al-Baqsami[18]等在5种耐米卡芬净的分离株中，发现4株分离株FKS2含有非同义（S663P）突变，1株分离株含有FKS2热点-1（HS1）中的三核苷酸缺失（对应于F659；ΔF659）。Pham[19]等在1037株耐棘白菌素光滑念珠菌中进行FKS测序，检测出47株具有FKS突变。其中，检测出12种独特的突变：FKS1中的5种（15株）和FKS2中的7种（35株）。所有突变都发生在HS1中，没有检测到HS2突变。通过以上研究结果，可推测影响光滑念珠菌对棘白菌素易感性的大多数突变位于FKS1 HS1和FKS2 HS1区域，且FKS2的突变多于FKS1。
3. 对多烯类药物的耐药机制
多烯类药物是广泛运用于临床的抗真菌感染的广谱抗菌药。两性霉素B是多烯类的代表药物，通过结合念珠菌细胞膜上的麦角甾醇，形成孔道，以改变念珠菌细胞膜通透性从而使念珠菌死亡。
3.1 自身合成替代甾醇
真菌能够自身合成甾醇中间体完成代谢，但麦角甾醇缺乏，导致两性霉素B无作用靶点。Hull等[6]在多种临床耐药分离株中发现CG156分离株内仅可检测到14α-甲基化甾醇中间体这一种甾醇，即这种分离株内缺乏麦角甾醇，但该耐药株仍可以在没有外源性供应甾醇的情况下，用14α-甲基化甾醇中间体合成细胞所需的甾醇。
3.2 麦角甾醇生物合成基因突变
由ERG6中密码子Tyr192、Trp286或Leu341无义突变导致Erg6蛋白的过早终止；由ERG2中含有的G122S和G119S无义突变导致Erg2蛋白功能受损，最终均导致突变株细胞膜缺乏麦角甾醇，进而破坏细胞膜通透性和流动性[20-23]。
4. 小结
综上所述，光滑念珠菌作为临床上较为重要的致病菌之一，由于抗真菌药物种类有限，临床应用重复率高，导致的耐药问题日益严重。因此，一方面需要临床合理用药、联合用药，尽量避免耐药性的产生；另一方面，需要研发新型抗真菌药物。有研究表明[24-28]，阿魏酸与卡泊芬净，薄荷醇、百里酚、替加环素、绒毛钩藤不溶性成分与唑类药物的协同作用，通过损伤念珠菌生物被膜等方式，可以有效降低唑类耐药菌的MIC。也有研究开辟新的思路，寻找新的药物靶点：合成的铋纳米颗粒可以潜在地用于改善氧化应激和各种微生物感染，对念珠菌病病例有强大抗真菌能力[29]；4种双鸟胍衍生物（BG1-BG4）对光滑念珠菌和白念珠菌的MIC在2~15.6 μg/ml之间，其中BG3作用于DNA，扰乱复制转录过程，导致在细胞质膜外层的磷脂酰丝氨酸暴露，半胱氨酸蛋白酶活化，促进真菌细胞凋亡[30]。药物研发和探索是漫长的过程，需要一代代人的验证和实践，但可以预见，在不久的将来，这些药物最终会有一部分应用于临床实践中，为缓解临床耐药问题提供新的选择。
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表 1 临床常用治疗监测药物的治疗窗
类别 代表药物 血样 治疗窗 免疫抑制剂 他克莫司 全血 5−10 ng/ml 环孢霉素 全血 150−400 ng/ml 抗菌药 万古霉素 血清 10−15 μg/ml 替考拉宁 血浆 ρmin≥10 μg/ml(非复杂感染) 20−60 μg/ml(深部复杂感染) 平喘药 氨茶碱 血清 10−20 mg/ml 血浆 55−110 μmol/L 抗癫痫药 丙戊酸 血清 50−100 μg/ml 苯巴比妥 血清 10−40 μg/ml 卡马西平 血清 4−12 μg/ml 心血管系统药物 地高辛 血清 0.8−2.0 ng/ml 
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