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HMS-01在大鼠体内的药动学研究

张宇 秦臻 孙旸 吕加国 吴芳 刘霞

张宇, 秦臻, 孙旸, 吕加国, 吴芳, 刘霞. HMS-01在大鼠体内的药动学研究[J]. 药学实践与服务, 2020, 38(3): 237-240, 249. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.201907036
引用本文: 张宇, 秦臻, 孙旸, 吕加国, 吴芳, 刘霞. HMS-01在大鼠体内的药动学研究[J]. 药学实践与服务, 2020, 38(3): 237-240, 249. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.201907036
ZHANG Yu, QIN Zhen, SUN Yang, LÜ Jiaguo, WU Fang, LIU Xia. Pharmacokinetics of HMS-01 in rats[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service, 2020, 38(3): 237-240, 249. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.201907036
Citation: ZHANG Yu, QIN Zhen, SUN Yang, LÜ Jiaguo, WU Fang, LIU Xia. Pharmacokinetics of HMS-01 in rats[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service, 2020, 38(3): 237-240, 249. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.201907036

HMS-01在大鼠体内的药动学研究

doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.201907036
基金项目: 国家重大新药创制项目(2018ZX09711002-003-015,2018ZX09J18110-03-001);上海市“科技创新行动计划”生物医药领域科技支撑项目(18431900800,19431901400)
详细信息
    作者简介:

    张 宇,硕士研究生,研究方向:代谢及免疫药理,Email:zhang828yu@aliyun.com

    通讯作者: 刘 霞,教授,研究方向:代谢及免疫药理,Email:lxflying@aliyun.com
  • 中图分类号: R945

Pharmacokinetics of HMS-01 in rats

  • 摘要:   目的  研究HMS-01在大鼠体内的药动学,为后续研究提供支持。  方法  采用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)技术,建立灵敏、特异的测定血浆等生物样品中HMS-01浓度的分析方法,用建立的方法开展HMS-01在大鼠体内药动学研究。在SD大鼠上分别进行了1个剂量单次灌胃给药、1个剂量单次静注给药的药动学研究,以获得基本药动学参数。  结果  大鼠静脉注射1 mg/kg的HMS-01后,雄性与雌性大鼠血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-t)分别为221和409 ng·h/ml,平均清除率分别为4.53和2.41 L/h·kg,平均血浆消除半衰期分别为0.786和1.27 h,表观分布容积分别为5.13和3.82 L/kg。灌胃给予30 mg/kg的HMS-01后,在大鼠体内血浆浓度达峰时间tmax为1.17 h,达峰浓度cmax为1 243 ng/ml,消除半衰期(t1/2)为2.00 h。雄、雌大鼠AUC0-t分别为2 271和8 529 ng·h/ml,生物利用度分别为34.3%和69.5%。  结论  HMS-01在大鼠体内的药动学过程存在显著的性别差异,口服吸收较好,雌性大鼠的生物利用度远高于雄性。
  • 图  1  典型质量色谱图

    A.空白大鼠血浆;B.空白大鼠血浆添加内标38.625 ng/ml;C.大鼠血浆中添加HMS-01低浓度样品(1.509 ng/ml);D.大鼠血浆中添加HMS-01高浓度样品(618 ng/ml);IS.罗红霉素

    表  1  HMS-01在大鼠血浆中的精密度和准确度(n=5)

    浓度(ng/ml)日内日间
    实测浓度(ng/ml)精密度(%)准确度(%)实测浓度(ng/ml)精密度(%)准确度(%)
    3.092.71±0.277.787.92.71±0.277.587.9
    30.931.4±4.811.810232.6±3.68.4106
    618618±465.8100618±465.498.4
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    表  2  待测物基质效应和提取回收率(n=6)

    待测物浓度(ng/ml)提取回收率(%)基质效应(%)
    HMS-013.0968±36.1
    61863±45.7
    内标3.3573±26.1
    67073±25.6
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    表  3  样品稳定性(n =3)

    条件浓度(ng/ml)RSD(%)RE(%)
    室温24 h3.093.716.5
    6181.02.6
    3次冻融循环3.096.74.5
    6180.65.9
    –70 ℃保存30 d3.066.88.7
    6.180.610.1
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    表  4  大鼠静注1 mg/kg HMS-01后血浆药动学参数($ \bar { x}\pm { s}$n=6)

    性别AUC0-t (ng·h/ml)AUC0-∞ (ng·h/ml)MRT0-∞ (t/h)t1/2z (t/h)CLz (L/h·kg)Vz (L/kg)cmax (ng/ml)
    雄性221±12.6221±12.40.776±0.0220.786±0.0394.53±0.2525.13±0.388491±112
    雌性409±23.3**416±21.0**1.270±0.1151.090±0.141*2.41±0.120**3.82±0.666*571±55.1
    合计315±105319±1081.030±0.2820.940±0.1933.47±1.174.47±0.871531±90.3
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    表  5  大鼠灌胃30 mg/kg HMS-01后血浆药代动力学参数($\bar { x}\pm { s}$n=6)

    性别AUC0-t (ng·h/ml)AUC0-∞ (ng·h/ml)MRT0-∞ (t/h)t1/2z (t/h)tmax (t/h)CLz/F (L/h·kg)Vz/F (L/kg)cmax (ng/ml)F(%)
    雄性2 271±6662 279±6672.58±0.1561.43±0.1301.17±0.28914.00±4.3128.5±7.04729±26334.3±10.1
    雌性8 529±1 920**9 071±1 529**4.79±1.392.58±1.0601.17±0.2893.38±0.629*13.1±7.781757±58469.5±15.6*
    合计5 400±3 6615 675±3 8673.68±1.502.00±0.9241.17±0.2588.69±6.4420.8±10.71 243±69451.9±22.6
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出版历程
  • 收稿日期:  2019-07-09
  • 修回日期:  2020-05-06
  • 网络出版日期:  2020-05-20
  • 刊出日期:  2020-05-01

HMS-01在大鼠体内的药动学研究

doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.201907036
    基金项目:  国家重大新药创制项目(2018ZX09711002-003-015,2018ZX09J18110-03-001);上海市“科技创新行动计划”生物医药领域科技支撑项目(18431900800,19431901400)
    作者简介:

    张 宇,硕士研究生,研究方向:代谢及免疫药理,Email:zhang828yu@aliyun.com

    通讯作者: 刘 霞,教授,研究方向:代谢及免疫药理,Email:lxflying@aliyun.com
  • 中图分类号: R945

摘要:   目的  研究HMS-01在大鼠体内的药动学,为后续研究提供支持。  方法  采用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)技术,建立灵敏、特异的测定血浆等生物样品中HMS-01浓度的分析方法,用建立的方法开展HMS-01在大鼠体内药动学研究。在SD大鼠上分别进行了1个剂量单次灌胃给药、1个剂量单次静注给药的药动学研究,以获得基本药动学参数。  结果  大鼠静脉注射1 mg/kg的HMS-01后,雄性与雌性大鼠血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-t)分别为221和409 ng·h/ml,平均清除率分别为4.53和2.41 L/h·kg,平均血浆消除半衰期分别为0.786和1.27 h,表观分布容积分别为5.13和3.82 L/kg。灌胃给予30 mg/kg的HMS-01后,在大鼠体内血浆浓度达峰时间tmax为1.17 h,达峰浓度cmax为1 243 ng/ml,消除半衰期(t1/2)为2.00 h。雄、雌大鼠AUC0-t分别为2 271和8 529 ng·h/ml,生物利用度分别为34.3%和69.5%。  结论  HMS-01在大鼠体内的药动学过程存在显著的性别差异,口服吸收较好,雌性大鼠的生物利用度远高于雄性。

English Abstract

张宇, 秦臻, 孙旸, 吕加国, 吴芳, 刘霞. HMS-01在大鼠体内的药动学研究[J]. 药学实践与服务, 2020, 38(3): 237-240, 249. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.201907036
引用本文: 张宇, 秦臻, 孙旸, 吕加国, 吴芳, 刘霞. HMS-01在大鼠体内的药动学研究[J]. 药学实践与服务, 2020, 38(3): 237-240, 249. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.201907036
ZHANG Yu, QIN Zhen, SUN Yang, LÜ Jiaguo, WU Fang, LIU Xia. Pharmacokinetics of HMS-01 in rats[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service, 2020, 38(3): 237-240, 249. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.201907036
Citation: ZHANG Yu, QIN Zhen, SUN Yang, LÜ Jiaguo, WU Fang, LIU Xia. Pharmacokinetics of HMS-01 in rats[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service, 2020, 38(3): 237-240, 249. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.201907036
  • 疲劳的定义为机体生理过程不能维持其机能在一特定水平上,或不能维持预定的运动强度[1]。由于疲劳的分子机制并不清楚,目前并无真正官方认可的抗疲劳药物。一些天然产物,如人参、红景天、大蒜等,以及营养补充剂,如维生素、矿物质和肌酸等,报道有抵抗肌肉疲劳、提高运动成绩的效应,但是效果缓慢而不显著[2];苯丙胺、莫达非尼、咖啡因等药物虽能快速改善疲劳,但实质为中枢兴奋药,存在成瘾、耐受、改变生物节律等问题[3]。因此,抗疲劳药物的进一步研发,对改善生活质量、提升运动成绩、提高军事作业能力有重要意义。

    组织糖原含量与疲劳的发生密切相关[4]。本课题组通过大规模化合物合成和筛选,获得了一个全新小分子化合物HMS-01,可以通过促进肝脏和肌肉组织糖原的储存,改善疲劳后组织损伤,显著增加肌肉耐力,发挥抗疲劳的作用。为了进一步了解HMS-01的药动学特点以及在组织中的分布,本课题组采用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)技术[5-6],研究建立灵敏、特异的测定血浆等生物样品中HMS-01浓度的分析方法,并开展HMS-01在大鼠体内的药动学研究,为后续药物研发提供理论依据。

    • Agilent 1290 InfinityⅡ液相色谱仪(Agilent Technologies,美国)、4000 Q-Trap型串联质谱仪(AB Sciex,美国);低温高速离心机(Thermo,德国);XW 80A型涡旋混合器(医大仪器,上海);Mettler AE240十万分之一电子天平(梅特勒-托利多,瑞士);Millipore-Q超纯去离子水净化仪(Millipore,美国)。

    • HMS-01(西安秦申嘉合药物研究有限公司,批号HMS-1-1010-3);罗红霉素(Sigma,CAS:2058-46-0);乙腈(色谱纯,Fisher Chemical);甲酸(色谱纯,Fisher Chemical);其他试剂为市售分析纯。

    • 色谱柱为Gemini C18(50 mm×2.0 mm, 5 μm),流动相:含5 mmol甲酸铵及1 mmol甲酸的水溶液(A)-含1 mmol甲酸的乙腈(B),梯度洗脱,洗脱程序如下:0~2 min,90% A;2~6 min,5% A;6~8 min,90% A。流速:0.35 ml/min,柱温:25 ℃,进样量5μl,运行时间8 min。

    • 采用ESI正离子模式,多反应离子监测模式(MRM)进行二级扫描;动态反应监测的离子对参数:HMS-01 772.5→614.5;罗红霉素(IS)837.5→158.1。离子源参数设置:干燥气温度350 ℃;干燥气流速10 L/min;雾化器压力40 psi;鞘气温度400 ℃;鞘气流速11 L/min;毛细管电压4 000 V;喷嘴电压500 V。HMS-01保留时间为2.834 min,罗红霉素保留时间为2.839 min,色谱图如图1所示。

      图  1  典型质量色谱图

    • 精密称取HMS-01对照品772.5 mg,置于10 ml容量瓶中,加甲醇溶解并稀释至刻度,摇匀,得质量浓度为77.25 mg/ml对照品储备液。再采用逐级稀释法配置质量浓度为772.5、386.25、193.125、96.563、48.281、24.141、12.070、6.035、3.018、1.509、0.754 ng/ml的系列含对照品血浆溶液;随行质控样品中HMS-01的低、中、高质量浓度分别为3.09、30.9、618 ng/ml。以上溶液置于4 ℃冰箱备用。

    • 取50 μl血浆样品于离心管中,加入200 μl(含41.875 ng/ml的IS内标)乙腈溶液,涡旋60 s,4 ℃条件下3 000×g离心10 min,取上清液进样。

    • 按“2.3”项和“2.4”项中的方法制备标准曲线,平行操作5份,按上述LC-MS/MS条件,连续进样分析,以对照品浓度(X)为横坐标,HMS-01的峰面积与内标的峰面积比值(Y)为纵坐标,进行线性回归,得线性方程:

      Y=0.009 3 X+0.005 08, r = 0.999 3,

      线性范围为0.976~1 000 ng/ml,以信噪比为3或5时测得HMS-01的最低定量限均为976 pg/ml。

    • 按“2.3”项和“2.4”项中的方法制备低、中、高3种浓度的质控样品,平行操作5份,连续3 d,计算实测浓度。如表1所示,精密度用相对标准偏差(RSD)表示,结果日内精密度RSD≤12%,日间精密度RSD≤9%;准确度以相对回收率表示,实测浓度与理论加入浓度的比值即为相对回收率。结果表明日内、日间结果准确度范围在87%~106%。

      表 1  HMS-01在大鼠血浆中的精密度和准确度(n=5)

      浓度(ng/ml)日内日间
      实测浓度(ng/ml)精密度(%)准确度(%)实测浓度(ng/ml)精密度(%)准确度(%)
      3.092.71±0.277.787.92.71±0.277.587.9
      30.931.4±4.811.810232.6±3.68.4106
      618618±465.8100618±465.498.4
    • 按“2.3”项和“2.4”项中的方法制备低、高2种浓度含药血浆,平行操作6份;取空白血浆按“2.4”项下处理,甲醇代替内标溶液,取处理好的空白血浆样品加入相应浓度对照品溶液,使之浓度与待测物的峰面积理论浓度一致,分别制备6份;将待测化合物标准溶液用甲醇稀释,使之与待测物的峰面积理论浓度一致,进样6次。基质效应等于(含基质样品的峰面积)/(80%乙腈溶液的峰面积),提取回收率等于(待测物的峰面积)/(含基质样品的峰面积),考察内标的基质效应和提取回收率操作步骤同上。低、高两种浓度待测物及内标提取回收率均在60%~75%之间,基质效应均在5.6%~6.1%之间,具体结果见表2

      表 2  待测物基质效应和提取回收率(n=6)

      待测物浓度(ng/ml)提取回收率(%)基质效应(%)
      HMS-013.0968±36.1
      61863±45.7
      内标3.3573±26.1
      67073±25.6
    • 按“2.3”项和“2.4”项中的方法制备低、高2种浓度含药血浆,分别考察样品前处理后室温放置24 h,3次冻融循环以及-70 ℃保存30 d的稳定性,测定样品浓度,计算平均值,并计算RSD(%)及相对偏差RE(%),计算公式:RE%=(实测值−真实值)/真实值×100%。结果见表3。测定结果的RE范围为2%~17%,RSD均小于7%,表明样本稳定性良好。

      表 3  样品稳定性(n =3)

      条件浓度(ng/ml)RSD(%)RE(%)
      室温24 h3.093.716.5
      6181.02.6
      3次冻融循环3.096.74.5
      6180.65.9
      –70 ℃保存30 d3.066.88.7
      6.180.610.1
    • SD大鼠12只,分成2组,每组6只,雌雄各半。给药前禁食12 h,自由饮水。按30 mg/kg的剂量单次灌胃、1 mg /kg的剂量单次静注给药。灌胃给药的,于给药前和给药后5、10、20、30 min和1、1.5、2、4、6、8、10、12、24 h分别眼眶采血约100 µl;静注给药的,于给药前和给药后3、8、15、30 min和1、2、3、4、6、8、10、12、24 h分别眼眶采血约100 µl。血液用1%肝素抗凝,8 000×g离心5 min,分离血浆。–70 ℃保存待测。采血过程冰浴避光,以防止光对药物稳定性产生影响。

      大鼠单次静注给予1 mg/kg HMS-01后的药动学参数(非房室模型)总结于表4。大鼠静脉注射1 mg/kg HMS-01后,雄、雌大鼠药动学参数血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)、平均清除率(CL)显示有极显著性差异(P<0.01),药动学参数血浆消除半衰期(t1/2)、表观分布容积(V)均呈显著性差异(P<0.05)。雄性大鼠AUC0-t为221 ng·h/ml,CL为4.53 L/h·kg,为大鼠肝脏血流量(约3.3 L/h·kg)的137%,体内清除快, t1/2约为0.786 h,V为5.13 L/kg;雌性大鼠AUC0-t为409 ng·h/ml,CL为2.41 L/h·kg,为大鼠肝脏血流量的73%,体内清除较快, t1/2约为1.27 h,V为3.82 L/kg。

      表 4  大鼠静注1 mg/kg HMS-01后血浆药动学参数($ \bar { x}\pm { s}$n=6)

      性别AUC0-t (ng·h/ml)AUC0-∞ (ng·h/ml)MRT0-∞ (t/h)t1/2z (t/h)CLz (L/h·kg)Vz (L/kg)cmax (ng/ml)
      雄性221±12.6221±12.40.776±0.0220.786±0.0394.53±0.2525.13±0.388491±112
      雌性409±23.3**416±21.0**1.270±0.1151.090±0.141*2.41±0.120**3.82±0.666*571±55.1
      合计315±105319±1081.030±0.2820.940±0.1933.47±1.174.47±0.871531±90.3

        大鼠单次灌胃给予30 mg/kg HMS-01后的药动学参数(非房室模型)总结见表5。灌胃给予30 mg/kg HMS-01后,雄、雌大鼠药动学参数AUC显示有极显著性差异(P<0.01),药动学参数CLF显示有显著性差异(P<0.05)。在大鼠体内血浆浓度达峰时间tmax为1.17 h,达峰浓度cmax为1 243 ng/ml,消除半衰期t1/2为2.00 h。雄、雌大鼠AUC0-t分别为2 271和8 529 ng·h/ml,生物利用度分别为34.3%和69.5%。

      表 5  大鼠灌胃30 mg/kg HMS-01后血浆药代动力学参数($\bar { x}\pm { s}$n=6)

      性别AUC0-t (ng·h/ml)AUC0-∞ (ng·h/ml)MRT0-∞ (t/h)t1/2z (t/h)tmax (t/h)CLz/F (L/h·kg)Vz/F (L/kg)cmax (ng/ml)F(%)
      雄性2 271±6662 279±6672.58±0.1561.43±0.1301.17±0.28914.00±4.3128.5±7.04729±26334.3±10.1
      雌性8 529±1 920**9 071±1 529**4.79±1.392.58±1.0601.17±0.2893.38±0.629*13.1±7.781757±58469.5±15.6*
      合计5 400±3 6615 675±3 8673.68±1.502.00±0.9241.17±0.2588.69±6.4420.8±10.71 243±69451.9±22.6
    • HMS-01在大鼠体内的药动学过程存在显著的性别差异。口服吸收的比较,雌性大鼠的生物利用度远高于雄性,体内的清除速率方面,雌性比雄性慢,与此同时,HMS-01在雌性体内的半衰期也更长。存在性别差异的原因有待进一步深入研究。本实验采用的分析方法的特异性、灵敏性、准确性、精密度及稳定性均满足定量分析的要求。鉴于HMS-01在大鼠血浆中不稳定的情况,在做动物实验时,课题组将采取以下措施:全血采集后立刻在4 ℃下离心2 min获取血浆,随即立刻取50 µl血浆样品加入至200 µl含内标的乙腈中,从而阻断血浆中的水解酶对化合物进行水解。

参考文献 (6)

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