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在我国,肺炎链球菌是引起中国婴幼儿和老年人发病和死亡的重要病因,是社区获得性肺炎(community-acquired pneumonia, CAP)、菌血症、儿童化脓性脑膜炎的常见病原菌[1]。2012年亚太地区病原体耐药监测网络数据显示,肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae, S.p)在亚洲地区总体多重耐药比例为59.3%,而在中国的多重耐药比例高达83.3%[2],且部分地区肺炎链球菌耐药率呈逐年增长趋势[3-4]。
莫西沙星属第四代喹诺酮类抗菌药物,DNA拓扑异构酶抑制剂,抗菌谱广,对常见呼吸道病菌特别是肺炎链球菌抗菌作用强大,2016年中国成人CAP诊治指南推荐可选择莫西沙星等喹诺酮类药物作为初始经验性抗感染药物[5]。莫西沙星所有适应证口服给药的常规剂量均为400 mg/d。随着莫西沙星上市以来临床研究的深入,不良反应事件也有所增加[6]。本研究采用微透析方法获取肺炎大鼠肺组织间液中的游离药物浓度,旨在模拟莫西沙星在感染患者靶器官中的药动学变化,探究正常与感染状态下的靶器官药物分布的差异,分析链球菌感染状态下莫西沙星体内代谢动力学的变化。
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经灌胃给予莫西沙星后,正常大鼠及肺炎大鼠肺组织药物浓度迅速上升,约1 h达峰,随后两者同步下降。整个实验过程肺炎大鼠肺组织浓度均高于正常大鼠,肺炎大鼠肺组织Cmax约为正常大鼠的3.4倍。两组大鼠肺组织中莫西沙星的浓度-时间数据分布情况见图1。
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灌胃给予莫西沙星后,正常大鼠及肺炎大鼠血浆游离药物浓度明显上升,Cmax无明显差异,两组大鼠血浆中莫西沙星的血药浓度-时间数据分布情况见图2。
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计算各时间点在肺组织中的穿透率(PR值),正常大鼠和肺炎大鼠肺组织穿透率最高分别为0.27和1.87;最低分别为0.16和0.89,平均值分别为0.18±0.10和1.26±0.32(P<0.05),见图3。
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大鼠灌胃莫西沙星后,正常大鼠及肺炎大鼠药动学参数采用非房室模型进行分析,结果见表1。
表 1 灌胃给予莫西沙星的正常大鼠与肺炎大鼠血浆和肺组织中的药动学参数
参数 单位 血浆 肺组织 正常组 肺炎组 正常组 肺炎组 Lambda_z 1/h 0.2±0.13 0.32±0.01 0.4±0.15 0.21±0.06 t1/2 h 5.27±4.38 2.15±0.07 1.9±0.63 3.39±0.79 Tmax h 0.67±0.14 1±0 0.89±0.2 0.94±0.1 Cmax μg/ml 4.94±0.98 4.83±0.05 1.42±0.05 4.84±0.02## Tlag h 0±0 0±0 0±0 0±0 Clast_obs/Cmax 0.02±0.03 0.27±0.04## 0.18±0.09 0.33±0.01 AUC 0-t μg/ml·h 22.33±2.02 12.88±1.19# 3.06±1.07 13.16±0.53## AUC 0-inf_obs μg/ml·h 23.51±1.41 16.96±1.71 3.77±1.29 20.93±1.35 AUC0-t/0-inf_obs 0.95±0.08 0.76±0.01 0.81±0.09 0.63±0.07# AUMC 0-inf_obs μg/ml·h2 151.89±92.76 62.01±8.56 11.93±5.14 107.01±25.39# MRT 0-inf_obs h 6.41±3.77 3.65±0.14 3.17±0.77 5.07±0.92 Vz/F_obs (mg/kg)/(μg/ml) 13.51±10.9 7.76±0.97 33.98±20.28 9.74±1.72 CL/F_obs (mg/kg)/(μg/ml)·h 1.79±0.11 2.49±0.26# 12.02±3.9 2.01±0.13 #P<0.05,##P<0.01,与正常组比较 正常大鼠及肺炎大鼠肺组织Cmax分别为(1.42±0.05)μg/ml、(4.84±0.02)μg/ml(P<0.01),t1/2分别为(1.9±0.63)h、(3.39±0.79)h(P>0.05),一阶矩曲线下面积AUMC分别为(11.93±5.14)μg/ml·h2、(107.01±25.39)μg/ml·h2(P<0.05),AUC0-t分别为(3.06±1.07)μg/ml·h、(13.16±0.53)μg/ml·h(P<0.01)
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结合相关报道的最低抑菌浓度(MIC)[7]及防耐药突变浓度(mutant prevention concentration,MPC)[8]值,将本实验结果Cmax和AUC0-∞与之相比,莫西沙星对肺炎链球菌的PK/PD参数见表2 [莫西沙星对肺炎链球菌的MIC90为0.125 mg/L;莫西沙星对肺炎链球菌的MPC90为2 mg/L]。
表 2 正常大鼠和肺炎大鼠体内莫西沙星的PK/PD参数比较
PK/PD参数 血浆 肺组织 正常组 肺炎组 肺炎组/正常组 正常组 肺炎组 肺炎组/正常组 Cmax/MIC90 39.52 38.64 0.98 11.36 38.72 3.41 AUC0-∞/MIC90 188.08 135.68 0.72 30.16 167.44 5.54 Cmax/MPC90 2.47 2.42 0.98 0.71 2.42 3.41 AUC0-∞/MPC90 11.76 8.48 0.72 1.89 10.47 5.54
Comparative of pharmacokinetic of moxifloxacin in the plasma and lung tissues of pneumonia rats and normal rats
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摘要:
目的 莫西沙星(MXF)口服给药在被肺炎链球菌(S.p)感染肺炎大鼠与正常大鼠的血浆及肺组织中药动学比较研究。 方法 建立肺炎链球菌肺炎大鼠和正常大鼠模型,莫西沙星42 mg/kg灌胃给药,采用微透析技术对肺炎大鼠及正常大鼠的血液及肺组织取样,用高效液相色谱法测定莫西沙星在各样本中的游离药物浓度,计算药动学参数,进行肺炎大鼠和正常大鼠口服莫西沙星的药动学比较。 结果 莫西沙星在正常大鼠及肺炎大鼠血液中的t1/2分别为(5.27±4.38)h、(2.15±0.07)h(P>0.05),Cmax分别为(4.94±0.98)μg/ml、(4.83±0.05)μg/ml(P>0.05),Clast_obs/Cmax分别为0.02±0.03、0.27±0.04(P<0.05),AUC0-t分别为(22.33±2.02)μg/ml·h、(12.88±1.19)μg /ml·h(P<0.05),CL/F 分别为(1.79±0.11)(mg/kg)/(μg/ml)·h、(2.49±0.26)(mg/kg)/(μg/ml)·h(P<0.05);在正常大鼠及肺炎大鼠肺组织中的Cmax分别为(1.42±0.05)μg/ml、(4.84±0.02)μg /ml(P<0.05),t1/2分别为(1.9±0.63)h、(3.39±0.79)h(P>0.05),AUMC分别为(11.93±5.14)μg/ml·h2、(107.01±25.39)μg/ml·h2(P<0.05),AUC0-t分别为(3.06±1.0)7μg/ml·h、(13.16±0.53)μg /ml·h(P<0.01)。 结论 ①在400mg/d剂量条件下,莫西沙星灌胃给药后,血液及肺组织内的游离药物浓度较高,远超过最低抑菌浓度(MIC)和防耐药突变浓度(MPC),可以有效清除肺炎链球菌。②肺炎链球菌感染大鼠肺组织中莫西沙星游离浓度始终高于正常大鼠,Cmax约为正常大鼠的3.4倍,莫西沙星在肺炎大鼠的肺组织穿透率显著高于正常大鼠。 Abstract:Objective To compare the pharmacokinetics of moxifloxacin (MXF) administered orally in the plasma and lung tissues of rats with pneumonia infected by Streptococcus pneumoniae (S.p) and normal rats. Methods To establish a model of Streptococcus pneumoniae pneumonia rats and normal rats. Moxifloxacin was administered by intragastric administration at 42 mg/kg. Microdialysis technique was used to sample the blood and lung tissues of pneumonia rats and normal rats to determine the free drug concentration of moxifloxacin in each sample, calculate the pharmacokinetic parameters, and compare the pharmacokinetics of oral moxifloxacin in pneumonia rats and normal rats. Results The t1/2 of moxifloxacin in the blood of normal rats and pneumonia rats were (5.27±4.38) h, (2.15±0.07) h (P>0.05), and Cmax were (4.94±0.98) μg/ml, respectively, (4.83±0.05) μg/ml (P>0.05), Clast_obs/Cmax were 0.02±0.03, 0.27±0.04 (P<0.05), AUC0-t were (22.33±2.02)μg/ml·h, (12.88±1.19)μg /ml·h (P<0.05), CL/F are (1.79±0.11)(mg/kg)/(μg/ml)·h, (2.49±0.26)(mg/kg)/(μg/ml)·h (P<0.05); Cmax of lung tissue of normal rats and pneumonia rats were (1.42±0.05) μg/ml, (4.84±0.02) μg/ml (P<0.05), t1/2 are (1.9±0.63)h, (3.39±0.79)h (P>0.05), AUMC are (11.93±5.14)μg/ml·h2, (107.01±25.39)μg/ml·h2 (P<0.05), AUC0-t are (3.06±1.0) 7μg/ml·h, (13.16±0.53)μg/ml·h (P<0.01). Conclusions ① Under the 400 mg/d dose condition, after intragastric administration of moxifloxacin, the concentration of free drugs in the blood and lung tissues is higher, far exceeding the minimum inhibitory concentration (MIC) and anti-drug resistance concentration (MPC), can effectively remove Streptococcus pneumoniae. ②The free concentration of moxifloxacin in the lung tissue of rats infected with Streptococcus pneumoniae is always higher than that of normal rats, and the Cmax is about 3.4 times that of normal rats. The penetration rate of moxifloxacin in lung tissue of pneumonia rats is significantly higher than that of normal rats. -
Key words:
- moxifloxacin /
- pneumococcal pneumonia /
- microdialysis /
- pharmacokinetics
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表 1 灌胃给予莫西沙星的正常大鼠与肺炎大鼠血浆和肺组织中的药动学参数
参数 单位 血浆 肺组织 正常组 肺炎组 正常组 肺炎组 Lambda_z 1/h 0.2±0.13 0.32±0.01 0.4±0.15 0.21±0.06 t1/2 h 5.27±4.38 2.15±0.07 1.9±0.63 3.39±0.79 Tmax h 0.67±0.14 1±0 0.89±0.2 0.94±0.1 Cmax μg/ml 4.94±0.98 4.83±0.05 1.42±0.05 4.84±0.02## Tlag h 0±0 0±0 0±0 0±0 Clast_obs/Cmax 0.02±0.03 0.27±0.04## 0.18±0.09 0.33±0.01 AUC 0-t μg/ml·h 22.33±2.02 12.88±1.19# 3.06±1.07 13.16±0.53## AUC 0-inf_obs μg/ml·h 23.51±1.41 16.96±1.71 3.77±1.29 20.93±1.35 AUC0-t/0-inf_obs 0.95±0.08 0.76±0.01 0.81±0.09 0.63±0.07# AUMC 0-inf_obs μg/ml·h2 151.89±92.76 62.01±8.56 11.93±5.14 107.01±25.39# MRT 0-inf_obs h 6.41±3.77 3.65±0.14 3.17±0.77 5.07±0.92 Vz/F_obs (mg/kg)/(μg/ml) 13.51±10.9 7.76±0.97 33.98±20.28 9.74±1.72 CL/F_obs (mg/kg)/(μg/ml)·h 1.79±0.11 2.49±0.26# 12.02±3.9 2.01±0.13 #P<0.05,##P<0.01,与正常组比较 表 2 正常大鼠和肺炎大鼠体内莫西沙星的PK/PD参数比较
PK/PD参数 血浆 肺组织 正常组 肺炎组 肺炎组/正常组 正常组 肺炎组 肺炎组/正常组 Cmax/MIC90 39.52 38.64 0.98 11.36 38.72 3.41 AUC0-∞/MIC90 188.08 135.68 0.72 30.16 167.44 5.54 Cmax/MPC90 2.47 2.42 0.98 0.71 2.42 3.41 AUC0-∞/MPC90 11.76 8.48 0.72 1.89 10.47 5.54 -
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