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氯吡格雷是一种前药,其代谢产物是血小板聚集抑制剂,可以选择性地抑制二磷酸腺苷(ADP)与其血小板P2Y12受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化。它是经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后治疗方案中的主要药物,可以改善疾病的预后,预防支架内再狭窄[1]。但氯吡格雷作为前药,需要经肝药酶代谢为活性产物才能发挥药效。此外,还有其他因素会影响氯吡格雷的血药浓度和临床疗效,包括基因多态性,生理状况,肝肾功能、合用药物以及年龄等[2]。研究表明,主要是编码CYP2C19酶的等位基因突变会导致氯吡格雷代谢减慢,使其对血小板的抑制作用减弱。已有报道认为在亚裔人群中,能导致P450酶活性下降或者丢失的等位基因有两个位点,一个是CYP2C19*2,另一个是CYP2C19*3,这两个等位基因的突变都会导致氯吡格雷疗效减弱[3-5]。
由于氯吡格雷的疗效和不良反应存在个体差异,不同患者的剂量需求不一样[6-7]。本研究通过实验对PCI术后患者的代谢酶基因型和体内血药浓度进行测定,探索基因多态性对血药浓度、血小板抑制率和安全性的影响,来指导临床实施个体化治疗,为PCI术后患者的合理治疗提供依据。
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本研究中共纳入87名患者,均检测了CYP2C19的基因型和氯吡格雷的血药浓度测定。其中男性46名,女性41名,患者平均年龄为(66.2±7.9)岁,平均体重(55.3±12.3)kg。患者基本情况及检测结果见表1。对样本CYP2C19的基因频率进行了Hardy-Weinberg遗传平衡检验,计算结果Chi-square为1.12,P>0.5,结果见表2。结果表明,收集的样本符合H-W平衡,具有群体代表性。
表 1 患者的基本特征(n=87)
项目 信息 值 人口学特征 性别(男/女) 46/41 年龄(n±s) 66.2±7.9 体重(n±s) 55.3±12.3 基因型 快(例) 34 中(例) 38 慢(例) 15 血栓弹力图参数 R(min) 5.72±1.51 K(min) 1.52±0.33 α角(deg) 70.44±7.02 MA(mm) 65.58±5.93 综合凝血指数 1.01±1.33 血小板抑制率(%) 62.56±31.22 不良反应 呼吸抑制(%) 10.34%(9/87) 出血(%) 5.75%(5/87) 表 2 CYP2C19基因型分布频率(n=87)
基因表型 基因型 基因频率/% Chi-square H-W平衡检验/P 快 CYP2C19*1/*1 43.59(34/87) 1.12 >0.5 中 CYP2C19*1/*2 48.71(38/87) CYP2C19*1/*3 慢 CYP2C19*2/*2 7.69(15/87) CYP2C19*3/*3 -
87例患者接受氯吡格雷治疗后,血药浓度分布于2~7 mg/L之间,血小板抑制率分布于20%~90%之间。常见的不良反应是呼吸抑制[10.34%(9/87)]和出血[5.75%(5/87)]。
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在本研究中,根据CYP2C19的基因型进行了分类(快、中、慢)。快、中和慢代谢型患者的平均血药浓度分别为2.64±1.03、2.88±1.79和5.23±3.23 mg/L,使用t检验分析两两之间的血药浓度,结果显示,血药浓度在快、中代谢型之间没有显著性差异(P=0.667),但慢代谢型中的血药浓度在与快、中代谢型比较时有统计学差异(P<0.05)。快、中、慢代谢型的血小板抑制率分别是(66.26±24.71)%、(67.77±22.32)%和(42.45±17.88)%,采用方差分析进行统计,显示基因多态性对血小板抑制率有显著性影响(P<0.05)。不良反应发生率分别是8.97%(7/87)、5.13%(4/87)和0%(0/87),采用Fishier确切概率法对不良反应进行统计分析,结果显示,基因多态性对用药安全亦有显著性影响(P<0.05),见表3。
表 3 CYP2C19基因型与氯吡格雷血药浓度、血小板抑制率和不良反应发生率的关系
基因型 基因多态性 浓度(mg/L) 血小板抑制率(%) 不良反应(%) 快 CYP2C19*1/*1 2.64±1.03 66.26±24.71 8.97(7/87) 中 CYP2C19*1/*2 2.88±1.79 67.77±22.32 5.13(4/87) CYP2C19*1/*3 慢 CYP2C19*2/*2 5.23±3.23 42.45±17.88 0(0/87) CYP2C19*3/*3
Effect of CYP2C19 gene polymorphism on clopidogrel concentration, platelet inhibition rate and safety in patients after PCI
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摘要:
目的 探讨CYP2C19基因多态性对氯吡格雷血药浓度、血小板抑制率和安全性的影响。 方法 根据纳入和排除标准,筛选我院使用氯吡格雷的经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后患者,收集氯吡格雷用药后第6天的血样,采用反相高效液相色谱(RP-HPLC)法测定氯吡格雷血药浓度,非扩增免疫杂交技术检测患者CYP2C19基因型,并通过血栓弹力图来评估血小板抑制率。应用SPSS 20.0对数据进行统计分析。 结果 共纳入87例患者,男性46例,女性41例;其中34例为快代谢型,38例中代谢型,15例慢代谢型;结果显示,快、中代谢型的药物浓度无显著性差异(P=0.667),而慢代谢型与快、中代谢型药物浓度有显著性差异(P<0.05);方差分析和卡方检验显示CYP2C19基因多态性对氯吡格雷的血小板抑制率和安全性的影响有显著性差异(P<0.05)。 结论 仅根据CYP2C19基因型指导氯吡格雷临床用药并不一定达到较好的治疗效果,可联合CYP2C19基因型检测与血药浓度监测来指导氯吡格雷的临床个体化给药。 Abstract:Objective To explore the effect of CYP2C19 gene polymorphism on clopidogrel plasma concentration, rate of platelet inhibition and safety. Methods We screen the patients who took clopidogrel after PCI in our hospital, according to the inclusion and exclusion criteria. Blood samples were collected on the 6th day after clopidogrel administration. Clopidogrel blood concentration was determine by RP-HPLC. The CYP2C19 genotype was detected by non-amplified immune hybridization. The rate of platelet inhibition was evaluated by the thromboelastogram. The results were analyzed by SPSS 20.0 software. Results A total of 87 patients were recruited, including 46 males and 41 females. Among them, 34 cases were fast metabolism. 38 cases were medium metabolism. 15 cases were slow metabolism. The result showed that there was no significant difference in drug concentration between fast and intermediate metabolism(P=0.667). There was a significant difference in drug concentration between slow metabolism and fast metabolism or medium metabolism(P<0.05). Analysis of variance and chi-square test showed that CYP2C19 gene polymorphism has a significant effect on clopidogrel platelet inhibition rate and safety (P<0.05). Conclusion Guiding clopidogrel clinical medication based on CYP2C19 genotype alone does not necessarily achieve better therapeutic effects. CYP2C19 genotype detection and blood concentration monitoring can be combined to guide the clinical individualized administration of clopidogrel -
Key words:
- clopidogrel /
- CYP2C19 /
- drug plasma concentration /
- effecacy /
- drug safety
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表 1 患者的基本特征(n=87)
项目 信息 值 人口学特征 性别(男/女) 46/41 年龄(n±s) 66.2±7.9 体重(n±s) 55.3±12.3 基因型 快(例) 34 中(例) 38 慢(例) 15 血栓弹力图参数 R(min) 5.72±1.51 K(min) 1.52±0.33 α角(deg) 70.44±7.02 MA(mm) 65.58±5.93 综合凝血指数 1.01±1.33 血小板抑制率(%) 62.56±31.22 不良反应 呼吸抑制(%) 10.34%(9/87) 出血(%) 5.75%(5/87) 表 2 CYP2C19基因型分布频率(n=87)
基因表型 基因型 基因频率/% Chi-square H-W平衡检验/P 快 CYP2C19*1/*1 43.59(34/87) 1.12 >0.5 中 CYP2C19*1/*2 48.71(38/87) CYP2C19*1/*3 慢 CYP2C19*2/*2 7.69(15/87) CYP2C19*3/*3 表 3 CYP2C19基因型与氯吡格雷血药浓度、血小板抑制率和不良反应发生率的关系
基因型 基因多态性 浓度(mg/L) 血小板抑制率(%) 不良反应(%) 快 CYP2C19*1/*1 2.64±1.03 66.26±24.71 8.97(7/87) 中 CYP2C19*1/*2 2.88±1.79 67.77±22.32 5.13(4/87) CYP2C19*1/*3 慢 CYP2C19*2/*2 5.23±3.23 42.45±17.88 0(0/87) CYP2C19*3/*3 -
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