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盐酸安罗替尼(AL3818)商品名福可维,是我国自主研发的1.1类新药。安罗替尼是一种以血管内皮生长因子受体(VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、血小板衍生生长因子(PDGFR)、干细胞因子(c-kit)受体为靶点的新型口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)[1]。截止目前安罗替尼已获国家药品监督管理局(NMPA)批准,用于三线治疗非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC),以及二线治疗软组织肉瘤(STS)。同时,安罗替尼单药或联合放化疗、PD-1/PDL-1治疗恶性肿瘤的多个临床试验正在开展中。预计会有越来越多的患者使用安罗替尼,因此亟需了解其不良反应特性。
与大部分VEGFR抑制剂相同,高血压也是安罗替尼常见的不良反应之一,然而,在临床试验中高血压发生率报道具有很大的差异。先前的荟萃分析(Meta-analysis)表明,使用VEGFR抑制剂与高血压发生风险增加相关[2-7],但目前国内外暂无关于安罗替尼高血压发生率和发生风险的Meta分析报道。由于高血压控制不佳可能导致剂量下调、严重的心血管事件甚至危及生命的后果,所以确定与安罗替尼相关的高血压发生率和发生风险十分重要。本研究拟对已发表的临床试验进行Meta分析,以确定其总体发生率和风险。同时探索VEGFR抑制剂之间高血压发生的差异,这可能会为理解其潜在机制以及制定治疗策略提供更多的参考依据。
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初筛后共获得文献170篇,经阅读文题和摘要后筛选出15篇文献,仔细阅读全文后,纳入符合入选标准的文献13篇。文献筛选流程见图1。
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纳入的13项研究均为英文文献,包括6篇前瞻性单臂Ⅱ期临床试验,6篇Ⅱ期RCT临床试验,1篇Ⅲ期RCT临床试验,共纳入1387名(安罗替尼:1187人,安慰剂:200人)癌症患者进行Meta分析。纳入研究的基本特征详见表1。
表 1 纳入的13项研究的基本信息
纳入文献 肿瘤类型 试验设计 药物名称 患者数 高血压发生数 试验组 对照组 试验组 对照组 试验组 ≥G3① 对照组 ≥G3② Wu[8] 小细胞肺癌 Ⅱ期 单臂 安罗替尼 NA 45 NA 6 3 NA NA Han[9] 非小细胞肺癌 Ⅲ期RCT 安罗替尼 安慰剂 294 143 199 40 24 0 Ma[10] 转移性肾细胞癌 Ⅱ期 单臂 安罗替尼 NA 42 NA 19 2 NA NA Chi[11] 软组织肉瘤 Ⅱ期 单臂 安罗替尼 NA 166 NA 70 8 NA NA Sun[12] 甲状腺髓样癌 Ⅱ期 单臂 安罗替尼 NA 58 NA 23 3 NA NA Tang[13] 骨癌 Ⅱ期 单臂 安罗替尼 NA 42 NA NR 8 NA NA Shan[14] 卵巢癌 Ⅱ期 单臂 安罗替尼 NA 14 NA 8 0 NA NA Zhou[15] 转移性肾细胞癌 Ⅱ期 RCT 安罗替尼 舒尼替尼 90 43 45 12 29 11 Han[16] 非小细胞肺癌 Ⅱ期RCT 安罗替尼 安慰剂 60 57 33 6 3 0 Chi[17] 软组织肉瘤 Ⅱ期 RCT 安罗替尼 安慰剂 158 75 99 30 NR NR Huang[18] 食管鳞状细胞癌 Ⅱ期 RCT 安罗替尼 安慰剂 110 55 NR 17 NR NR Wang[19] 小细胞肺癌 Ⅱ期 RCT 安罗替尼 安慰剂 46 22 18 7 NR NR Chi[20] 甲状腺髓样癌 Ⅱ期 RCT 安罗替尼 安慰剂 62 NR 29 NR NR NR 注:NA:不适用;NR:未报道;①试验组高血压≥G3的发生数;②对照组高血压≥G3的发生数。 -
纳入11项研究共1035例病例用于分析,各个研究所有等级高血压发生率在13.3%~67.7%,发生率最低的是用于SCLC的Ⅱ期RCT临床试验[8],发生率最高的是用于NSCLC的Ⅲ期RCT临床试验[9]。Meta分析显示纳入研究之间具有异质性(I2=88%, P<0.01),因此使用随机效应模型合并,接受安罗替尼治疗的患者所有等级高血压的总发生率约为47.1%(95%CI:37.7%~56.6%),结果见图2。
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12项研究报道了接受安罗替尼的患者(合计1 125例)高等级高血压发生率,各项研究的高等级高血压发生率在0%~19.0%之间。Meta分析结果显示纳入研究之间存在异质性(I2=64%, P<0.01),因此采用随机效应模型,合并得到安罗替尼高等级高血压总发生率约为10.6%(95%CI:7.4%~14.2%),结果见图3。
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3项RCT研究详细记录了试验组和对照组高血压发生情况,2项对照组为安慰剂,1项对照组为舒尼替尼,为了明确安罗替尼与安慰剂相比高血压发生风险,仅纳入对照组为安慰剂的2项RCT研究。Meta分析结果如图4所示,I2=60%,P=0.11提示研究存在中等异质性,使用随机效应模型合并(RR=5.58, 95%CI:2.29~13.60, P<0.01)。图5为安罗替尼与安慰剂相比发生高等级高血压的相对危险度及Meta分析森林图,I2=0%,P=0.54,提示纳入的2项研究之间无异质性,采用固定效应模型合并(RR=27.78, 95%CI: 3.56~216.86, P<0.01)。
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比较已发表的6个VEGFR抑制剂药物高血压发生率的Meta分析文献,进一步探讨了安罗替尼与其他VEGFR抑制剂高血压发生率的差异,表明安罗替尼高等级高血压发生率与阿昔替尼(RR=0.79, 95%CI:0.61, 1.02, P=0.066)和卡赞替尼(RR=0.87, 95%CI:0.67, 1.13, P=0.290)相似(见表2)。
表 2 安罗替尼与其他VEGFR抑制剂高血压发生率的比较
序号 比较组别 所有等级高血压 高等级高血压 发生率(样本量) RR(90% CI) P 发生率(样本量) RR(90% CI) P 1 安罗替尼 47.1%(1035) 10.6% (1175) 2 索拉非尼 23.4% (3363) 2.91(2.51~3.37) <0.001 5.7% (3567) 1.96(1.50~2.31) <0.001 3 舒尼替尼 21.6% (4609) 3.23(2.80~3.72) <0.001 6.8% (4407) 1.62(1.30~2.03) <0.001 4 帕唑帕尼 35.9% (1242) 1.59(1.34~1.88) <0.001 6.5% (1286) 1.71(1.28~2.30) <0.001 5 凡德他尼 24.2% (1815) 2.78(2.37~3.28) <0.001 6.4% (1190) 1.73(1.28~2.34) <0.001 6 阿昔替尼 40.1% (1148) 1.33(1.12~1.58) <0.001 13.1% (1148) 0.79(0.61~1.02) 0.066 7 卡赞替尼 27.8% (1083) 2.31(1.93~2.76) <0.001 12.0% (1083) 0.87 (0.67~1.13) 0.290 注:表中RR值和P值均为安罗替尼与其他VEGFR抑制剂相比较;其他VEGFR抑制剂高血压发生率数据从已发表文献中提取。 -
Egger检验和Begg检验结果显示,纳入分析的发生所有等级高血压事件(Egger检验:P=0.050,Begg检验:P=0.243)和高等级高血压事件(Egger检验:P=0.366,Begg检验:P=0.243)的相关文献未见明显发表偏倚。
Incidence and risk of hypertension in cancer patients receiving anlotinib: Review and Meta-analysis
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摘要:
目的 为了明确癌症患者应用安罗替尼后高血压发生率和发生风险,同时比较安罗替尼与其他血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂之间高血压发生率的差异。 方法 检索Pubmed、Cochrane Library、Embase、ASCO、中国知网、万方、维普和中国生物医学文献服务系统数据库,收集与安罗替尼相关的前瞻性Ⅱ期和Ⅲ期且有准确记录高血压不良反应发生情况的临床试验,采用R软件(3.6.0版本)对安罗替尼高血压不良反应发生率和发生风险进行Meta分析,使用SPSS软件(26.0版本)比较安罗替尼与其他VEGFR抑制剂之间高血压发生率的差异。 结果 来自13项研究的1387名癌症患者被纳入Meta分析。使用安罗替尼的高血压总发生率约为47.1%(95% CI: 37.7%~56.6%),高等级高血压发生率约为10.6%(95% CI: 7.4%~14.2%),与安慰剂相比,安罗替尼可显著增加高血压发生风险(RR=5.58, 95% CI: 2.29~13.60, P<0.01)以及高等级高血压发生风险(RR=27.78, 95% CI: 3.56~216.86, P<0.01)。另外,安罗替尼高等级高血压发生率与阿昔替尼(RR=0.79, 95% CI: 0.61~1.02, P=0.066)和卡赞替尼(RR=0.87, 95% CI: 0.67~1.13, P=0.290)相似,其余均高于其他VEGFR抑制剂。 结论 在使用安罗替尼的癌症患者中,高血压发生率较高,且显著增加发生高血压风险,建议临床对血压进行密切监测并及时治疗。 -
关键词:
- 安罗替尼 /
- 癌症 /
- 血管内皮生长因子受体抑制剂 /
- 高血压 /
- 荟萃分析
Abstract:Objective To investigate the overall incidence and risk of hypertension in the treatment of cancer patients who receive anlotinib and compare the differences between anlotinib and other VEGFR inhibitors. Methods Pubmed, Embase, Cochrane Library, ASCO, CNKI, Wangfang, VIP and CBM databases were searched. Eligible studies were phase II and III prospective clinical trials on cancer patients who received anlotinib and had the hypertension data available. Meta-analysis for the incidence and risk of anlotinib was performed by using R software (version 3.6.0). SPSS software (version 26.0) was used to compare the difference between anlotinib and other VEGFR inhibitors. Results A total of 1387 cancer patients from 13 clinical trials were included in the Meta-analysis. The overall incidences of all grade and high grade hypertension in cancer patients who received anlotinib were about 47.1% (95%CI: 37.7%−56.6%) and 10.6% (95%CI: 7.4%−14.2%). The use of anlotinib was associated with significantly increased risk of all grade (RR=5.58, 95%CI: 2.29−13.60, P<0.01) and high grade hypertension (RR=27.78, 95%CI: 3.56−216.86, P<0.01). In addition, the incidence of high grade hypertension associated with anlotinib was similar to axitinib (RR=0.79, 95%CI: 0.61−1.02, P=0.066) and cabozantinib (RR=0.87, 95%CI: 0.67−1.13, P=0.290). The incidences of rest of other VEGFR inhibitors were lower than that of anlotinib. Conclusions There is a high incidence and significant risk of developing hypertension in cancer patients receiving anlotinib. Adequate monitoring and timely treatment of hypertension is recommended. -
Key words:
- anlotinib /
- cancer /
- VEGFR inhibitors /
- hypertension /
- Meta-analysis
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表 1 纳入的13项研究的基本信息
纳入文献 肿瘤类型 试验设计 药物名称 患者数 高血压发生数 试验组 对照组 试验组 对照组 试验组 ≥G3① 对照组 ≥G3② Wu[8] 小细胞肺癌 Ⅱ期 单臂 安罗替尼 NA 45 NA 6 3 NA NA Han[9] 非小细胞肺癌 Ⅲ期RCT 安罗替尼 安慰剂 294 143 199 40 24 0 Ma[10] 转移性肾细胞癌 Ⅱ期 单臂 安罗替尼 NA 42 NA 19 2 NA NA Chi[11] 软组织肉瘤 Ⅱ期 单臂 安罗替尼 NA 166 NA 70 8 NA NA Sun[12] 甲状腺髓样癌 Ⅱ期 单臂 安罗替尼 NA 58 NA 23 3 NA NA Tang[13] 骨癌 Ⅱ期 单臂 安罗替尼 NA 42 NA NR 8 NA NA Shan[14] 卵巢癌 Ⅱ期 单臂 安罗替尼 NA 14 NA 8 0 NA NA Zhou[15] 转移性肾细胞癌 Ⅱ期 RCT 安罗替尼 舒尼替尼 90 43 45 12 29 11 Han[16] 非小细胞肺癌 Ⅱ期RCT 安罗替尼 安慰剂 60 57 33 6 3 0 Chi[17] 软组织肉瘤 Ⅱ期 RCT 安罗替尼 安慰剂 158 75 99 30 NR NR Huang[18] 食管鳞状细胞癌 Ⅱ期 RCT 安罗替尼 安慰剂 110 55 NR 17 NR NR Wang[19] 小细胞肺癌 Ⅱ期 RCT 安罗替尼 安慰剂 46 22 18 7 NR NR Chi[20] 甲状腺髓样癌 Ⅱ期 RCT 安罗替尼 安慰剂 62 NR 29 NR NR NR 注:NA:不适用;NR:未报道;①试验组高血压≥G3的发生数;②对照组高血压≥G3的发生数。 表 2 安罗替尼与其他VEGFR抑制剂高血压发生率的比较
序号 比较组别 所有等级高血压 高等级高血压 发生率(样本量) RR(90% CI) P 发生率(样本量) RR(90% CI) P 1 安罗替尼 47.1%(1035) 10.6% (1175) 2 索拉非尼 23.4% (3363) 2.91(2.51~3.37) <0.001 5.7% (3567) 1.96(1.50~2.31) <0.001 3 舒尼替尼 21.6% (4609) 3.23(2.80~3.72) <0.001 6.8% (4407) 1.62(1.30~2.03) <0.001 4 帕唑帕尼 35.9% (1242) 1.59(1.34~1.88) <0.001 6.5% (1286) 1.71(1.28~2.30) <0.001 5 凡德他尼 24.2% (1815) 2.78(2.37~3.28) <0.001 6.4% (1190) 1.73(1.28~2.34) <0.001 6 阿昔替尼 40.1% (1148) 1.33(1.12~1.58) <0.001 13.1% (1148) 0.79(0.61~1.02) 0.066 7 卡赞替尼 27.8% (1083) 2.31(1.93~2.76) <0.001 12.0% (1083) 0.87 (0.67~1.13) 0.290 注:表中RR值和P值均为安罗替尼与其他VEGFR抑制剂相比较;其他VEGFR抑制剂高血压发生率数据从已发表文献中提取。 -
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