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![](data:image/svg+xml,<svg xmlns='http://www.w3.org/2000/svg' width='210' height='179'><foreignObject width='2000' height='100%'><div xmlns='http://www.w3.org/1999/xhtml' style='font-size:16px;font-family:Helvetica'><table>
<thead>
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<td class="table_top_border table_bottom_border2" align="center" valign="middle">序号</td>
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<td class="table_top_border table_bottom_border2" align="center" valign="middle">计算公式</td>
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<td align="center" valign="top">平均库存金额=（上月库存金额+<br>本月库存金额）/2</td>
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<td class="table_bottom_border" align="center" valign="top">4</td>
<td class="table_bottom_border" align="center" valign="top">缺货率</td>
<td class="table_bottom_border" align="center" valign="top">缺货率=（缺货次数/请货次数）×100%</td>
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</tbody>
</table></div></foreignObject></svg>)
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随着我国城市化进程的推进，城市发展向边缘扩散，新区医疗服务需求大量产生。在国家政策引导下，医院“多院区”发展具有普遍性，郊区办院、多院区共建成为趋势[1]，也更为符合医疗卫生资源优化配置的需求。对于多院区医院来说，急需解决的普遍问题包括如何有效地提高各院区间的协同效应、降低运营开支以及提升服务质量等。
药品作为医疗事业的核心品项，是临床诊疗最重要的医疗物资。在传统的供应链管理模式和单院区治理体系下，药品的供应保障主要由各院区独立管理采购和库存，药品库存不足时，医院发送订单至供应商处，供应商根据订单需求送货到医院仓库。所有院区均需要备足药品“安全库存”，这不仅在无形之间造成了仓储、物流和资金的浪费，还已经成为多院区结构在新环境下提升管理效益、降低经营开支、增强服务水平等的最大阻碍[2]。而新医改方案中取消药品加成的政策，也增加了医院各方面资金压力[3]。因此，提出新的库存管理模式，提升药品采购的专业化、社会化、智慧化迫在眉睫。
为了解决多院区存在的库存管理问题，某集团医院开始探究基于联合库存的公立医院多院区药品采购模式。本研究以此集团医院为对象，拟应用“中心医院主导的联合库存管理（JMI）模式”。根据各院区间的医学服务能力、现代化水平、库房规模和管理能力差异，选择一家医院作为联合库存供应链模式的中心支点，利用其优势地位和仓储资源，建立由该院主导，其余医院协同的药品JMI体系。在应用该管理体系的基础上，笔者对该集团应用医院JMI模式以及应用前、后的相关数据开展一系列研究和分析，以对JMI模式在医院库存管理中的应用效果进行评价。
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JMI作为一种具有代表性的新式库存管理理念，在全球范围内已被广泛应用。这种观念是在供应商库存管理（VMI）的基础上发展起来的，其特征表现为供应链上各企业的权利与义务相同、共同承担风险[4]，它能有力解决由供应链系统中各企业因各自的独立库存运营模式而引发的需求扩大问题，有利于提高供应链的实时性[5]。站在整个供应链的全貌角度来看，JMI强调所有相关的参与方应共同参加并共同设立库存控制计划，以减少需求信息的失真和需求扩大所造成的库存波动，进而减轻“牛鞭效应”[6]，提升库存管理效益。
从应用方面分析，JMI在国内多个领域已经开展应用，并有不少学者对其应用可行性与应用效果进行了研究。目前，JMI已在医院管理中开展应用，冯丽萍等[7]将JMI模式引入医院后勤管理，优化了资源配置，实现了科学合理的医院供应链管理。此外，还有许多学者研究、设计了不同领域应用JMI模式的具体方案[8-10]，涉及汽车生产、石油、建筑等行业，并分析了JMI理论相比于传统理论的优越性。
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参与联合库存的医疗集团包含两家三级甲等综合性医院及一家二级综合性医院，床位合计约4 200余张。3家医院采用相同的药品目录，具有药品种类的高度趋同性；使用相同的药品管理系统，可实现药品间相互调拨，调整库存；3家医院之间有多部班车来往运行，为药品JMI的运送提供了支撑条件；3家医院在医院管理、医疗、科研、教学等方面实行相对统一的规划、管理和考核，交流密切。在此基础上，集团医院于2022年3月1日试点药品JMI模式。
本研究通过医院信息系统（HIS）确定试点品种。提取HIS系统中2021年1月至6月每日药品采购、销售和库存数据，按照药品销售金额进行排序，剔除精麻毒品种、已淘汰品种、临采药品、带量采购相关药品和政策性储备药品等，计算药品销售金额最高的50种药品的周变异系数，最后筛选出变异性较低的那屈肝素钙注射液、德谷门冬双胰岛素注射液、多柔比星脂质体注射液及伏立康唑注射液共4个药品，参与库存计算及联合库存操作。
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JMI的核心问题之一为库存量的确定，合理的药品库存既能保证临床用药又能尽可能减少医院药品的采购成本，提高资金使用效率。研究发现，如有N家医院参与此联合库存模式,且每家医院的某药品日常需求服从正态分布,则联合库存中心该药品对应的总需求仍服从正态分布[11]。实施JMI后,由配送中心统一采购和配送,在一个采购周期内,由于需求或提前期波动所带来药品消费量的标准差为：
$$ \sigma_{D}=\sqrt{\sum_{i=1}^{n} L \sigma_{d_{i}}^{2}+\bar{d}^{2} \sigma_{L}^{2}}(i=1 \cdots n)$$ 其中，i为参与联合库存的医院数量，
$ \sigma_{d_i} $ 为第i家医院日需求量的标准差，L为配送中心采购的提前期，$ \bar{P} $ 为平均日需求量，$ \sigma_{L} $ 为配送中心提前期的标准差。则安全库存SS为：
$$ \begin{split} &\frac{SS}{\sqrt{\displaystyle\sum_{i=1}^{n} L \sigma_{d_{i}}^{2}+\bar{d}^{2} \sigma_{L}^{2}}}=z \Rightarrow \\&SS =z \sqrt{\displaystyle\sum_{i=1}^{n} L \sigma_{d_{i}}^{2}+\bar{d}^{2} \sigma_{L}^{2}}(i=1 \cdots n) \end{split}$$ 将参与联合库存的3家医院HIS系统数据作为分析对象，随机抽取3家医院2021年6月至12月那屈肝素钙注射液、德谷门冬双胰岛素注射液、多柔比星脂质体注射液及伏立康唑注射液连续100 d的日需求量，进行联合库存计算。以“那屈肝素钙注射液”为例，得出3家医院药品的日需求量分别服从正态分布N（185，104.212）、N（121，97.462）、N（35，30.232）。此3家医院若开展中心医院主导的联合库存，则联合库存后的日总需求量仍服从正态分布，且日总需求正态分布的期望值为其和341支。
设该药品的采购提前期与单次采购量无关，配送中心采购提前期的期望值为7 d，提前期的标准差为3 d，取保障率为98%，则z值为2.05。
联合库存模式下3家医院药品安全库存分别为359支、334支、105支。如果采用传统方式每家医院按照需求各自分开设置库存，仍假设每家医院采购提前期为7 d,标准差为3 d，则3家医院所需安全库存分别为571、532、167支。
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为顺利实现联合库存，集团医院打通了各分院间的信息壁垒，3家医院使用同一库存管理系统，且在系统中可执行医院间的库存调拨管理，发起调拨和接收调拨均需在系统中发起申请和确认。发起调拨时需打印药品调拨单，随药品同箱调拨。接收调拨是由医院收货完成并确认后，系统自动进行库存的划拨。同时，建立医院调拨微信群，便于药品申请并确保调拨药品及时收货。
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医院间建立定时定点班车运输系统，除不可抗力情况外，班车均准点发车，运输系统正常运转。班车司机均接受相应培训，在运送药品时，严格遵守药品运输规定，保证药品安全。冷藏药品随冰包一同运输。药品运送到院后，由专人接收，等待药品管理员查验。
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库存管理员每天上午检查药品库存，一旦发现药品库存低于下限且叫货未到，需及时和供应商沟通缺货原因。确需要紧急调拨时，及时在微信群中做调拨申请，并清楚写明所需药品名称、规格、厂家和数量。发起调拨的医院需在班车发车前将药品送至班车点，并附照片、写明箱数。
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获取3家医院信息系统中的药品名称、规格、采购数量、采购金额、入库时间等库存信息，采用回溯性调查方法，比较联合库存实施前后3个月医院药品的占比、库存量单位和库存量占比、药品金额和占全部库存金额的比例。比较实施JMI前后的医院库存药品周转率及缺货率。具体评价指标见表1。
表 1 效果评价指标
序号 评价指标 计算公式 1 周转率 周转率=（出库总金额/平均库存金额）×100% 2 周转天数 周转天数=本月实际天数/周转率 3 平均库存金额 平均库存金额=（上月库存金额+
本月库存金额）/24 缺货率 缺货率=（缺货次数/请货次数）×100% 采用Excel 2019软件录入研究资料建立数据库，使用SPSS 20.0软件对资料进行统计学比较分析，组间资料采用两两比较，计量资料用（
$ \bar{x}\pm \mathrm{s} $ ）表示，采用t检验，计数资料用%表示，选择χ2检验，Ｐ<0.05表示差异具有统计学意义。 -
实施JMI后，3家医院试点药品的库存量及药品金额均小于实施前，占针剂库存量比例及占库存金额比例低于实施前（P<0.05），见表2。
表 2 实施JMI前后试点药品的库存量及药品金额比较
时间 库存量 药品金额 库存量（支） 占针剂总量
比例（%）平均库存
金额（万元）占库存
金额比例（%）实施前 12 790 12.68 345 19.57 实施后 8 706 9.26 289 16.36 -
实施JMI后，3家医院试点药品的周转天数比实施前均明显缩短（P<0.01），见表3。
表 3 实施JMI前后的试点药品医院周转天数比较（t/d，
$ \bar{x}\pm \mathrm{s} $ ）医院A 医院B 医院C 实施前 3.5±0.47 3.8±0.61 4.1±0.34 实施后 2.2±0.38 2.1±0.42 2.5±0.28 -
联合库存中心医院那屈肝素钙注射液、德谷门冬双胰岛素注射液、多柔比星脂质体注射液及伏立康唑注射液的调拨次数及缺货率见表4。实施JMI前后对比发现，缺货率明显下降（P<0.05，P<0.01）。
表 4 中心医院试点药品调拨次数及缺货率
那屈肝
素钙德谷门冬
双胰岛素多柔比星
脂质体伏立
康唑缺货率（%） 实施前 6.5 3.4 8.3 6.7 实施后 3.5 2.8 1.6 0.2 P <0.05 <0.05 <0.01 <0.01 调拨次数
（次/月）18 15 10 8 -
在多院区管理的视角下，院区药品库存管理是满足供需的连接点和调节器，既有一致的保障目标，又有灵活有序的调拨协作。为了尽可能减少风险并提高价值，参与联合库存的医院需要特别关注安全库存和再购买点的规划，这是医院能够成功实施JMI策略的根本保证。本研究在供需关系为一对多，需求随机波动的情况下，设定联合库存，并进行实施后系统的经济学研究和效果评价。就本次试点药品来看，冷链存储的德谷门冬双胰岛素及每日用量较大的那屈肝素钠调拨次数较多，缺货率改善程度不高，对于这种价值低用量大的药品可适当提高库存量，少批次多批量进货，以减少缺货风险及降低运输成本。伏立康唑注射液采用联合库存后缺货率得到显著改善，该类价高药品可多批次少批量进货，以降低医院资金占用。
周转率是判断库存管理高低效的指标，如果库存的月度周转率上升，标志着药品库存管理效率的增加。相反，则表示药品的储存花费和资金占用提升。从本研究结果来看，运用JMI药品后，既保证临床供应，又大幅降低了月库存金额及储存成本，盘活了流动资金，周转率得到显著的改善。在联合库存模式下，医院整体考量药品库存结构、数量、调拨机制和风险应对，可避免近效期药品积压、库存过量等带来的风险，提升医院资金使用的效率。
Analysis of drug procurement model of multiple areas based on joint inventory in public hospitals
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摘要:
目的 评价联合库存管理（JMI）方法在医院多院区药品采购与控制管理中的应用效果。 方法 基于JMI模式，运用合理的数据处理方法从某集团医院筛选出4种试点药品进行研究，从库存成本、周转情况、供应情况等方面对比、分析应用后的效果。 结果 某集团医院在应用中心医院主导的JMI模式后，3家分院试点药品库存量和库存金额显著降低，库存量较实施前减少31.93%，平均库存金额减少16.23%；库存周转天数显著减少，3家分院周转天数均减少1 d以上；药品缺货率显著降低，试点药品中变化最明显的多柔比星脂质体注射液，缺货率下降6.7%；各组数据的比较结果均具有统计学意义（P<0.05）。 结论 医院多院区采用中心医院主导的JMI模式，可以明显改善药品采购管理和库存管理的效果，从而提升医院资金的使用效率。 Abstract:Objective To evaluate the application effect of joint inventory management method in drug procurement and control management in multiple hospital areas. Methods Based on the joint inventory management model, four pilot drugs were selected from a certain group hospital by reasonable data processing methods for research. The effects of the model application were compared and analyzed from aspects such as inventory cost, turnover situation, and supply situation. Results After applying the joint inventory management model led by the central hospital, the inventory and amount of drugs in the three pilot hospitals were significantly reduced, with the inventory reduced by 31.93% and the average inventory amount decreased by 16.23%; The inventory turnover days had significantly decreased, with the turnover days of all three branches decreasing by more than one day; The drug shortage rate had significantly decreased, with the most significant change among the pilot drugs being the doxorubicin liposome injection, which had a 6.7% decrease in the shortage rate; The comparison results of each group of data showed statistical significance （P<0.05）. Conclusion Adopting a central hospital led joint inventory management model in multiple hospital areas could significantly improve the effectiveness of drug procurement management and inventory management, which enhanced the efficiency of hospital fund utilization. -
Key words:
- jointly managed inventory /
- multiple branches /
- drug procurement /
- mode evaluation
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结直肠癌（CC）发生率占所有肿瘤发生率的第3位，病死率仅次于肺癌，属于下消化系统恶性肿瘤[1]。目前，结肠癌的治疗主要采用多学科的综合治疗模式[2]。包括5-氟尿嘧啶、奥沙利铂与贝伐珠单抗等的组合[3-5]。然而，这些常规的化疗方案可能造成患者不耐受以及骨髓等的抑制。因此，寻找新的有效的药物对于现今结肠癌治疗具有重要意义。
紫杉醇（PTX）是一种广谱抗肿瘤活性的化疗药物，来源于太平洋紫杉树皮（红豆杉）[6,7]。临床试验结果表明，PTX在几种癌症治疗中有较好的活性，包括：乳腺癌、皮肤恶性肿瘤、非小细胞肺癌以及卵巢癌等[8,9]。然而，由于结肠癌中过表达的P糖蛋白（P-gp）引起了多重耐药性（MDR），导致PTX对结肠癌临床治疗效果不甚理想[10]。此外，PTX生物半衰期短，其一代药物Taxol以聚氧乙烯蓖麻油为表面活性剂，具有引起患者过敏反应的风险，从而限制了PTX临床疗效的发挥[11]。因此，迫切需要对PTX进行结构改进与剂型设计，改善其药物递送效率，提高生物利用度[12]。
脂肪酸作为生物膜和生物信号分子的重要成分，参与了细胞能量产生、代谢的过程。由于肿瘤细胞增殖快速，需要大量的细胞合成物质和能量的供应，因此，患有恶性肿瘤的患者其脂肪酸合成也较快。其中，肿瘤细胞因为迅速繁殖对含有16个碳原子的棕榈酸（PA）为主的脂肪酸需求量大，因此利用PA进行修饰有利于药物被肿瘤细胞摄取[13,14]。再者，研究发现，由PA修饰的紫杉醇，能降低其对P-gp的亲和力，避免了PTX进入肿瘤细胞后的外排，提高紫杉醇对于结肠癌治疗的有效性[15]。
此外，作为一种成熟的药物载体，脂质体（Lip）在体内可被降解、无毒性和免疫原性，能够增强药物在体内的稳定性，从而可以减少给药剂量、降低毒副作用，并且其表面具有可修饰性[16]，例如，采用聚乙二醇磷脂（PEG-DSPE）修饰的脂质体因其空间位阻效应可延长其在体内的循环时间[17]。同时结合肿瘤组织的增强通透性和滞留效应（EPR），使药物通过被动靶向递送到靶部位[18]。
结合以上背景，本研究首先通过棕榈酸酯与紫杉醇共价键结合构建紫杉醇棕榈酸酯（PTX-PA），并建立基于高效液相（HPLC）的定量分析方法，旨在降低其对P-gp的亲和力，避免PTX进入肿瘤细胞后被外排，从而改善紫杉醇毒性较大、生物半衰期短、成药性差等问题，提高紫杉醇对于结肠癌治疗的有效性。其次，我们将PTX-PA包载进PEG修饰的脂质体构建紫杉醇棕榈酸酯的脂质体（PTX-PA/Lip），以实现其长循环，增加PTX的疗效、降低其毒副作用。最后，采用工艺筛选与单因素处方优化的方法制备最佳PTX-PA/Lip，为PTX-PA的制剂学研究奠定基础[19]。
1. 仪器与材料
1.1 仪器
高效液相色谱仪（安捷伦科技有限公司，美国）；十万分之一电子天平（MS105DU，梅特勒托利多公司，瑞士）；超滤管（30 kD，密理博公司，美国）；低温高速离心机（Eppendorf-200，艾本德公司，德国）；高压均质机（NanoGenizer，美国）；Zeta-sizer Nano粒度仪（Nano-ZS，马尔文公司，英国）。
1.2 试剂与材料
紫杉醇购自江苏红豆杉生物科技股份有限公司，纯度≥98%；棕榈酸购自中国医药集团上海化学试剂公司，纯度≥99%；蛋黄卵磷脂（PC98-T）、胆固醇、DSPE-PEG 2000均购自上海艾韦特医药科技有限公司；1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺（EDC）、4-二甲氨基吡啶（DMAP）、乙酸乙酯、二氯甲烷、无水乙醇、石油醚均购自中国医药集团上海化学试剂公司，分析纯；乙酸乙酯、PC-98T蛋黄卵磷脂（上海艾韦特医药科技有限公司）；胆固醇（上海艾韦特医药科技有限公司）；二氯甲烷、DSPE-PEG 2000（上海艾韦特医药科技有限公司）；无水乙醇、石油醚购自中国医药集团上海化学试剂公司；甲醇购自美国默克公司，色谱纯。
2. 方法
2.1 PTX-PA的制备与纯化
PTX-PA前药由PTX与PA发生酯化反应合成，其合成过程如下[20,21]：精密称取PTX 0.85 g，加入无水二氯甲烷 30 ml。依次加入精密称取的EDC 0.19 g、DMAP 0.15 g和PA 0.31 g，在氮气保护下室温搅拌反应12 h。反应结束后，用5%柠檬酸水溶液、饱和食盐水洗涤3遍，旋蒸除去有机溶剂，即得PTX-PA粗品。采用石油醚和乙酸乙酯通过柱层析法对PTX-PA进行分离、纯化。洗脱完成后，将产物旋蒸去除有机溶剂，得到的白色固体即为PTX-PA，样品经核磁共振氢谱、碳谱确定为PTX-PA，样品纯度98.5%。
2.2 基于HPLC定量检测的方法学建立[22]
2.2.1 最大吸收波长测定与色谱条件设定
精密取适量的PTX-PA粉末，采用甲醇溶解，定容，通过全波长（190~400 nm）扫描测定其紫外最大吸收波长λmax。
本实验采用Agilent Eclipse plus C18色谱柱（4.6 mm×250 mm，5 μm），流动相采用甲醇/水（95∶5，V/V），进样量20 μl，流速1.0 ml/min。
2.2.2 样品溶液配制
空白溶液的配制：精密量取不含药的空白脂质体1 ml加入适量的甲醇溶液，超声，用甲醇定容至25 ml，0.45 μm的微孔滤膜过滤，滤液即为空白溶液。
对照品溶液的配制：精密称取PTX-PA 粉末50 mg，用甲醇溶解并定容至50 ml，过滤，即得PTX-PA对照品储备溶液。
供试品溶液的配制：精密量取1 ml PTX-PA/Lip，加入适量甲醇溶解、超声破乳、定容至25 ml，过滤，滤液即为供试品溶液。
2.2.3 专属性考察
分别取适量空白溶液、对照品溶液和供试品溶液，用流动相稀释至适当的浓度后，按照“色谱条件”中建立的高相液相参数进行进样分析。
2.2.4 线性关系考察
精密量取适量PTX-PA对照品储备液依次稀释为浓度1、5、10、25、50、100 μg/ml的PTX-PA系列浓度。按照“色谱条件”中的高效液相参数进行进样分析（n=5），并记录不同浓度的PTX-PA的色谱峰面积。以浓度（C）为X轴、峰面积（A）为Y轴进行回归。
2.2.5 精密度考察
日内精密度考察：精密吸取3种不同浓度（5、25、100 μg/ml）的 PTX-PA对照品溶液，对同一浓度溶液连续进样5次，每次10 µl，按照“2.2.1”项下色谱条件进行分析，记录各个浓度吸收峰面积。
日间精密度考察：精密吸取3种不同浓度（5、25、100 μg/ml）的 PTX-PA对照品溶液，对同一浓度溶液连续进样5 d，每天1次，每次10 µl，按照“2.2.1”项下色谱条件进行分析，记录第0、1、2、3、4天的吸收峰面积，计算样品浓度，考察仪器的日间精密度。
2.2.6 重复性与稳定性
空白脂质体超声破乳，配制成3种不同浓度（1、10、100 μg/ml），连续进样5次，每次10 µl，记录各吸收峰面积，考察重复性。精密吸取浓度为50 μg/ml的 PTX-PA供试品溶液，于0、2、4、6、8、12、24 h进样测定，每次进样10 µl，记录各紫外吸收峰面积，考察样品的稳定性。
2.2.7 加样回收率考察
空白脂质体超声破乳，分别加入浓度为1 mg/ml的PTX-PA溶液0.5、2.5、5 ml，采用流动相稀释定容至100 ml，分别进样，并结合PTX-PA的理论浓度（5、25、50 μg/ml）进行加样回收率的计算与分析。
2.3 紫杉醇棕榈酸酯脂质体PTX-PA/Lip的制备
2.3.1 PTX-PA/Lip的制备方法的选择
（1） 薄膜分散法
精密称取PTX-PA 20 mg、蛋黄卵磷脂350 mg、胆固醇5 mg和DSPE-PEG2000 25 mg，加入适量的二氯甲烷使其充分溶解。然后旋蒸除去有机溶剂，使圆底烧瓶底部形成一层均匀透明的薄膜，再加入预热至同等温度的重蒸水10 ml，震荡、水化，得PTX-PA/Lip粗品。将得到的粗品经探头超声（1 min）、过滤处理后，即得PTX-PA/Lip纳米给药系统[19]。
（2） 高压均质法
将薄膜分散法制得的PTX-PA/Lip粗品置于高压均质机中，经3次均质处理后（均质压力12 000 psi），即得PTX-PA/Lip纳米给药系统[23,24]。
（3）挤出法
将薄膜分散法制得的PTX-PA/Lip粗品置于挤出器中，使分别经过孔径为0.2、0.1、0.05 μm的聚碳酸酯膜，即得PTX-PA/Lip纳米给药系统[25-27]。
2.3.2 处方工艺筛选
（1）磷脂种类的选择
采用薄膜分散法考察不同磷脂制备的PTX-PA/Lip，包括：氢化磷脂（HSPC）、蛋黄卵磷脂（PC98-T）、蛋黄磷脂（EPCS）、二棕榈酸磷脂酰胆碱（DPPC），以形态、粒径、包封率为指标进行评价。
（2）磷脂和药物/胆固醇比例的考察
分别以磷脂和药物的质量比（5∶1、10∶1、20∶1、30∶1、40∶1）/PC98-T和胆固醇的质量比（4∶0.05、4∶0.1、4∶0.2、4∶0.3、4∶0.4、4∶0.5）为自变量制备PTX-PA/Lip脂质体，考察不同处方的粒径、粒径分布、包封率，确定处方中磷脂与药物/胆固醇的质量比。
（3）药物和DSPE-PEG2000比例的考察
以PTX-PA和DSPE-PEG2000的质量比（1∶0.5、1∶1、1∶1.5、1∶2、1∶2.5）为自变量，考察其用量对制剂的外观澄明度、纳米粒子大小等是否产生影响。
（4）薄膜蒸发法的温度考察
将旋转蒸发仪温度分别设置为35、40、45、50、55 ℃，考察薄膜蒸发过程中温度对PTX-PA/Lip形态、粒径、包封率等的影响。
（5）探头超声时间的考察
以探头超声PTX-PA/Lip粗品的时间为自变量，考察不同超声时间（30、60、90、180、240 s）对PTX-PA/Lip纳米制剂形态、纳米粒子大小的影响。
2.4 统计学分析
数据采用IBM SPSS Statistics 27.0进行统计分析，采用单因素方差分析ANOVA进行显著性检验与评价。
3. 结果与讨论
3.1 基于PTX-PA的HPLC定量检测方法学建立
3.1.1 最大吸收波长的选择
实验结果如图1所示，选用PTX-PA的最大吸收波长为228 nm为测定波长。
3.1.2 专属性考察
如图2所示，本章所建立的色谱条件对PTX-PA检测具有专属性，溶剂以及样品中的辅料对PTX-PA的检测不产生干扰。
3.1.3 线性关系考察
按照2.2.4方法进行回归，得PTX-PA的吸收峰面积-浓度在1~100 μg/ml的浓度范围内为线性方程：A=15.14 C+10.81（r=0.999 8）。
3.1.4 精密度考察
按照2.2.5方法进行精密度考察，结果如表1所示，日内与日间精密度各时间点峰面积的RSD均小于3%，表明仪器的日内与日间精密度符合测定要求。
表 1 PTX-PA的精密度考察结果（n=5）理论浓度（μg/ml） 实测浓度（μg/ml） RSD（%） 日内 5.00 4.98±0.13 2.65 25.00 25.30±0.55 2.18 100.00 99.66±1.11 1.11 日间 5.00 4.99±0.11 2.31 25.00 25.50±0.57 2.23 100.00 100.65±1.38 1.37 3.1.5 重复性与稳定性
按照2.2.6方法进行研究，精密吸取3种不同浓度的 PTX-PA溶液，连续进样5次并记录各吸收峰面积。各浓度峰面积RSD均<3%，表明仪器符合检测检测要求。此外，稳定性结果表明，样品溶液峰面积的RSD为0.81%，表明制备的PTX-PA溶液在24 h内稳定。
3.1.6 加样回收率
按照2.2.7方法计算加样回收率，结果如表2所示：低、中、高3个浓度的加样回收率均在95%~105%之间，且RSD分别为2.39%、1.80%、2.34%，表明本实验建立的高效液相色谱定量方法可用于PTX-PA的含量测定。
表 2 PTX-PA的加样回收率测试结果（n=5）理论浓度（μg/ml） 检测浓度（μg/ml） 回收率（%） RSD（%） 5 5.02±0.12 100.4 2.39 25 24.98±0.45 99.92 1.80 50 50.01±1.17 100.02 2.34 3.2 紫杉醇棕榈酸酯脂质体的制备及处方优化
3.2.1 PTX-PA/Lip制备方法的选择
采用不同方法制备的PTX-PA/Lip表征结果如表3所示，按照2.4方法进行统计学分析，3种制备方法的包封率无显著性差异，但采用薄膜分散法制备的PTX-PA/Lip粒径与PDI更小。因此，本研究优选薄膜分散法来构建PTX-PA/Lip。
表 3 3种常规制备方法对PTX-PA/Lip粒径、粒径分布、包封率的影响制备方法 粒径（l/nm） PDI 包封率（%） 薄膜分散法 76.76±3.39 0.104±0.02 79.38±2.00 高压均值法 125.11±5.32 0.139±0.03 78.87±2.00 挤出法 128.87±4.92 0.239±0.05 81.38±1.11 3.2.2 处方工艺筛选
（1）磷脂种类的选择
按照2.3.2（1）制备的PTX-PA/Lip表征结果如表4所示，以PC98-T为膜材制备的纳米给药系统粒径小、外观澄明、粒径分布均匀、包封率较高，因此选择PC98-T作为本研究中的磷脂。
表 4 磷脂种类对脂质体的外观形态、颗粒大小、药物包封率的影响磷脂种类 外观 粒径（l/nm） PDI 包封率（%） PC98-T 半透明 76.76±3.39 0.104±0.02 79.38±2.00 HSPC 有沉淀 177.86±5.39 0.532±0.08 59.06±1.32 EPCS 半透明 135.12±5.65 0.108±0.03 73.23±1.15 DPPC 有沉淀 158.26±4.11 0.669±0.05 53.27±2.68 （2）磷脂和药物比例的考察
按照2.3.2（2）项下确定处方中药物和磷脂的用量，其结果如表5所示，磷脂PC98-T和药物的质量比大于10时，制备的PTX-PA/Lip外观澄明度、粒子大小、粒径分散系数等参数无显著性差别。随着磷脂浓度不断增加，药物的包封率不断增加，当PC98-T和PTX-PA的质量比为20∶1时，脂质体对药物的包封率最高，后期考虑到经济成本，将PC98-T和PTX-PA的质量比定为20∶1。
表 5 磷脂和药物质量比对脂质体的外观澄明度、颗粒大小、对药物包封率的影响磷脂∶药物 外观 粒径（l/nm） PDI 包封率（%） 5∶1 略透明 134.62±2.95 0.364±0.04 58.15±1.73 10∶1 有沉淀 90.29±4.66 0.151±0.04 71.56±1.60 20∶1 半透明 84.58±1.33 0.11±0.02 83.50±0.92 30∶1 半透明 86.06±2.71 0.09±0.05 73.44±4.44 40∶1 有沉淀 88.86±1.91 0.199±0.05 68.37±11.08 （3）磷脂和胆固醇比例的考察
按照2.3.2（2）方法研究，结果如表6所示，随着胆固醇用量增多，制剂变浑浊，粒径增大，载药量显著降低。因此，胆固醇不加入本制剂的处方中。
表 6 磷脂和胆固醇质量比对脂质体外观澄明度、颗粒大小、对药物包封率的影响磷脂∶胆固醇 外观 粒径（l/nm） PDI 包封率（%） 4∶0.05 半透明 115.37±4.48 0.200±0.07 71.57±1.28 4∶0.1 半透明 160.16±3.15 0.251±0.01 61.08±3.13 4∶0.2 半透明 182.75±2.43 0.217±0.04 54.97±0.95 4∶0.3 乳白色 241.90±12.09 0.697±0.12 54.11±1.64 4∶0.4 乳白色 255.33±8.27 0.700±0.138 48.84±0.78 （4）药物和DSPE-PEG2000比例的考察
按照2.3.2（3）方法研究，其结果如表7所示，DSPE-PEG2000对包封率没有显著性影响，但当DSPE-PEG2000含量不断增加时，纳米粒子的颗粒大小先降低，当药物与DSPE-PEG2000质量比小于1∶1.5时，粒径无显著性变化，因此，药物与DSPE-PEG2000的质量比选择1∶1.5。
表 7 PTX-PA和DSPE-PEG2000的质量比对脂质体外观、粒径、药物包封率的影响药物∶DSPE-
PEG2000外观 粒径（l/nm） PDI 包封率（%） 2∶1 半透明 82.86±2.15 0.107±0.01 90.48±0.49 1∶1 半透明 78.16±2.05 0.351±0.38 90.41±0.34 1∶1.5 半透明 72.23±2.60 0.110±0.02 89.66±1.25 1∶2 半透明 74.64±1.81 0.140±0.04 90.90±2.93 1∶2.5 半透明 75.38±2.10 0.097±0.04 89.48±0.67 （5）薄膜蒸发法的温度考察
按照2.3.2（4），采用不同温度制备纳米制剂表征结果如表8所示，在筛选的5个温度中，当温度为45 ℃时，脂质体粒径最小、粒径分散性好、包封率最高，因此，本研究选用45 ℃作为薄膜蒸发温度。
表 8 温度对PTX-PA/Lip外观、粒径、包封率的影响温度（T/ ℃） 外观 粒径（l/nm） PDI 包封率（%） 35 略透明 159.42±2.42 0.545±0.08 54.94±1.85 40 半透明 105.93±6.13 0.269±0.03 73.98±1.60 45 半透明 76.97±2.50 0.105±0.049 91.13±1.45 50 半透明 91.93±2.60 0.181±0.05 80.27±2.13 55 半透明 112.23±6.37 0.233±0.06 74.15±2.12 （6）探头超声时间的考察
按照2.3.2（5）方法进行研究，结果如表9所示：处理时间较短时，纳米粒径较大，颗粒大小分布不均匀；随着超声处理的延长，粒径减小，包封率也提高；超声时间过长，脂质体结构破坏，导致药物泄露、包封率降低。因此将探头超声处理时间定为90 s。
表 9 超声处理对脂质体的外观澄明度、颗粒大小、对药物包封率的影响超声时间（t/s） 外观 粒径（l/nm） PDI 包封率（%） 30 沉淀 278.09±4.73 0.857±0.10 42.83±2.76 60 半透明 113.21±11.16 0.485±0.04 54.96±2.41 90 半透明 78.13±2.78 0.055±0.02 92.74±0.77 180 半透明 123.17±8.39 0.430±0.08 76.29±1.76 240 沉淀 261.85±4.94 0.915±0.20 50.42±2.74 3.3 紫杉醇棕榈酸酯脂质体PTX-PA/Lip的理化性质表征
综上研究，采用的最优处方和制备工艺如下：精密称取PTX-PA 20 mg、PC98-T 400 mg、DSPE-PEG2000 30 mg，加入适量二氯甲烷溶解，接着45 ℃旋蒸去除有机溶剂，再向圆底烧瓶底部薄膜中加入10 ml重蒸水（预热至同等温度），震荡、水化，得PTX-PA/Lip粗品，最后粗品探头超声（90 s）、过滤（0.22 μm），得最终样品PTX-PA/Lip纳米给药系统。
采用Zeta-sizer Nano粒度仪测定最优PTX-PA/Lip的粒径、PDI与zeta电位。结果如图3所示，制备的PTX-PA/Lip脂质体粒径大小为（62.75±1.81） nm，PDI为（0.076±0.020），Zeta电位为（−15.9±0.21） mV，表明制备的PTX-PA/Lip纳米给药系统粒径较小、分布均匀、具有良好的分散性。
4. 总结
本实验合成紫杉醇前药——紫杉醇棕榈酸酯PTX-PA，建立PTX-PA的HPLC定量测定方法，经一系列方法学验证，表明其符合PTX-PA定量分析要求，为后续试验奠定了基础。本实验采用薄膜分散法制备PTX-PA脂质体，工艺简便，技术成熟，并通过单因素筛选对PTX-PA脂质体进行处方优化。本文基于纳米技术成功制备出棕榈酸修饰的紫杉醇脂质体，增强了紫杉醇在靶细胞的递送，为PTX-PA后续的药效学研究奠定基础。
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表 1 效果评价指标
序号 评价指标 计算公式 1 周转率 周转率=（出库总金额/平均库存金额）×100% 2 周转天数 周转天数=本月实际天数/周转率 3 平均库存金额 平均库存金额=（上月库存金额+
本月库存金额）/24 缺货率 缺货率=（缺货次数/请货次数）×100% 
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表 2 实施JMI前后试点药品的库存量及药品金额比较
时间 库存量 药品金额 库存量（支） 占针剂总量
比例（%）平均库存
金额（万元）占库存
金额比例（%）实施前 12 790 12.68 345 19.57 实施后 8 706 9.26 289 16.36
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表 3 实施JMI前后的试点药品医院周转天数比较（t/d，
$ \bar{x}\pm \mathrm{s} $ ）医院A 医院B 医院C 实施前 3.5±0.47 3.8±0.61 4.1±0.34 实施后 2.2±0.38 2.1±0.42 2.5±0.28
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表 4 中心医院试点药品调拨次数及缺货率
那屈肝
素钙德谷门冬
双胰岛素多柔比星
脂质体伏立
康唑缺货率（%） 实施前 6.5 3.4 8.3 6.7 实施后 3.5 2.8 1.6 0.2 P <0.05 <0.05 <0.01 <0.01 调拨次数
（次/月）18 15 10 8
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