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膝骨关节炎多发于老年患者,目前认为其发病机制在于患者膝关节软骨过度磨损、膝关节间隙骨质增生及膝关节间隙变窄等,可引起患者严重的关节功能障碍,随着我国逐渐进入老龄化社会,膝骨关节炎的临床发病率逐年增加[1-2]。全膝关节置换术被誉为21世纪医学领域三大贡献之一,是老年膝骨关节炎的最佳治疗手段,但术中患者失血量较多,术后隐性失血量较大,容易对患者术后恢复造成严重影响,尤其是对于机体功能恢复较差的老年患者,可引起患者深静脉血栓、肺栓塞等较为严重的术后并发症[3]。氨甲环酸是赖氨酸的衍生物,具有良好的抗纤溶效果,近年研究报道[4]显示,其具有较好的止血效果,但目前其应用于老年全膝关节置换术的止血机制尚未完全明确。基于此,本研究在全膝关节置换围手术期使用氨甲环酸,效果显著,现报道如下。
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以2018年12月至2020年3月定州市人民医院关节外科收治的老年膝骨关节炎患者120例为研究对象,采用随机数字表法分为对照组和观察组,各60例。对照组男30例,女30例;年龄57~68岁,平均(63.27±2.31)岁;全膝关节左侧置换28例,全膝关节右侧置换32例;术前Kllgren-Lawrence分级[5]Ⅱ级35例,Ⅲ级25例。观察组男34例,女26例;年龄57~68岁,平均(63.33±2.17)岁;左侧置换26例、右侧置换34例;术前Kllgren-Lawrence分级Ⅱ级37例,Ⅲ级23例。两组性别、年龄、左侧或右侧置换等一般资料均无统计学差异(P>0.05),具有可比性。本研究获本院医学伦理委员会审核批准。
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纳入标准:①符合《骨关节炎诊治指南(2007年版)》[6]中膝骨关节炎相关诊断标准者;②术前Kllgren-Lawrence分级为Ⅱ~Ⅲ级者;③术前无凝血功能异常且未使用抗凝血药物者;④无精神障碍、语言障碍、听力障碍者;⑤临床资料完整,对本研究知情同意者等。排除标准:①有膝关节手术史者;②合并骨髓炎、骨质疏松等骨关节疾病者;③合并严重脏器功能异常、严重感染性疾病者;④双侧膝关节功能病变者等。
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对照组采用全膝关节置换术进行治疗,患侧股神经阻滞联合全身麻醉后,经髌旁内侧入路,暴露膝关节腔,去除骨赘,切除前后十字韧带及内外侧半月板;股骨截骨采用髓内定位,胫骨截骨采用髓外定位,依据假体类型选择不同的后倾角度,内外侧软组织及后方关节囊松解,注意平衡屈伸间隙及内、外侧关节稳定性;采用后十字韧带替代型骨水泥固定人工膝关节假体(PFC-Sigma,国械注进20173460169,美国默克公司,材料代号:铸造钴铬钼合金);手术在止血带下完成,压力设定为收缩压150 mmHg,缝合切口并使用弹力绷带加压包扎后松止血带。术后于关节腔内放置引流管1根,术后12 h后拔除,术前术后常规预防感染,术后12 h开始使用肝素(深圳赛保尔生物药业有限公司,国药准字H20060190,1.0 ml:2 000 U)2 000 U,1次/d,抗凝至术后12 d。
观察组在对照组的基础上联合氨甲环酸注射液(江苏朗欧药业有限公司,国药准字H32022144,5 ml:0.5 g)进行治疗,于使用止血带前静脉滴注10 ml氨甲环酸溶液,手术完成后通过引流管向关节腔内注射40 ml氨甲环酸溶液。两组术后均随访6个月。
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统计两组术中失血量、隐性失血量、术后引流量、术后引流时间、创面干燥时间、创面愈合时间等。
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术前和术后48 h,抽取患者静脉血5 ml,采用Thermo Scientific HAAKE型血液流变仪(赛默飞世尔科技公司,型号:RheoStress6000)检测两组凝血酶原时间(PT)、部分凝血活酶时间(APTT)、全血纤维蛋白原(FIB)水平。
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采用美国特种外科医院提出的膝关节评分系统(HSS)[7],分别在术前和术后6个月对所有入选患者膝关节功能进行评价,包括疼痛程度(25分)、行走稳定情况(15分)、行走距离(15分)、行走辅助(15分)、伸屈情况(15分)、肌力水平(15分),总分100分,计算患者评价得分,总分越低说明患者膝关节功能越差。
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记录两组住院期间术后切口血肿、切口感染、下肢深静脉血栓等并发症发生情况。
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数据分析使用SPSS 21.0统计软件进行。计量资料使用(
$\;\bar x \pm s$ )来表示,组内比较和组间比较分别使用配对t检验和独立样本t检验。计数资料使用[n(%)]表示,卡方检验进行比较。以P<0.05表示差异具有统计学意义。 -
观察组患者术中失血量、隐性失血量、术后引流量均低于对照组(P<0.05),且术后引流时间、创面干燥时间、创面愈合时间均短于对照组(P<0.05),见表1。
表 1 两组手术相关指标比较(
$\;\bar x \pm s$ )组别 n 术中失血量(V/ml) 隐性失血量(V/ml) 术后引流量(V/ml) 术后引流时间(t/d) 创面干燥时间(t/d) 创面愈合时间(t/d) 对照组 60 188.38±21.75 600.36±60.37 310.43±47.38 5.62±1.03 2.86±0.55 16.35±2.35 观察组 60 173.27±19.05 417.43±53.28 250.36±39.28 3.26±0.26 2.01±0.41 14.26±2.71 t值 − 4.048 17.598 7.560 17.208 9.598 4.513 P − <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 -
与术前比较,术后48 h两组APTT、PT、FIB差异无统计学意义(P>0.05),组间比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表2。
表 2 两组手术前后凝血功能比较(
$\;\bar x \pm s$ )凝血功能指标 对照组(n=60) 观察组(n=60) 术前 术后48 h 术前 术后48 h APTT(t/s) 39.61±4.19 38.19±3.48 39.27±3.95 38.47±3.52 PT(t/s) 15.66±2.44 15.45±2.67 15.62±2.37 15.43±2.75 FIB(g/L) 3.96±0.27 3.69±0.29 3.98±0.36 3.74±0.32 -
术前两组患者疼痛情况、行走稳定情况、行走距离、行走辅助、伸屈情况、肌力水平无统计学差异(P>0.05),术后6月观察组患者疼痛情况、行走稳定情况、行走距离、行走辅助、伸屈情况、肌力水平均显著优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),见表3。
表 3 两组手术前后膝关节功能比较(
$\;\bar x \pm s$ )膝关节功能指标 对照组(n=60) 观察组(n=60) 术前 术后6月 术前 术后6月 疼痛程度 13.49±4.33 17.85±4.22* 13.42±4.23 21.03±3.26* 行走稳定情况 3.48±1.28 5.63±1.19* 3.44±1.22 7.84±2.03* 行走距离 3.25±1.33 6.49±2.33* 3.27±1.31 8.86±2.45* 行走辅助 4.49±1.24 7.16±2.02* 4.52±1.20 9.12±2.15* 伸屈状况 7.20±1.75 10.69±2.42* 7.16±1.86 13.15±1.04* 肌力水平 2.76±1.03 6.77±1.46* 2.74±0.92 8.84±1.93* *P<0.05,与术前比较。 -
治疗期间,观察组并发症总发生率为8.33%,对照组并发症总发生率为13.33%,组间比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表4。
表 4 两组并发症比较[n(%)]
组别 n 术后切口
血肿切口感染 下肢深
静脉血栓其他 并发症
总发生率对照组 60 2(3.33) 2(3.33) 0(0.00) 4(6.67) 8(13.33) 观察组 60 1(1.67) 0(0.00) 1(1.67) 3(5.00) 5(8.33) -
膝关节是人体结构较为复杂、承受杠杆作用力最强的关节,主要负责下肢屈伸运动,兼具旋转运动,其组成主要包括胫骨关节及髌骨关节,膝骨关节炎病情发展缓慢,但最终会破坏整个关节组织,对患者关节功能造成损伤,导致关节功能障碍,影响患者生活质量[8-9]。随着医疗科技的飞速发展,人工假体的改进以及技术的成熟,全膝关节置换术是治疗膝骨关节炎最重要的方法之一,其可明显降低患者膝关节疼痛,改善患者关节功能,提高患者生活质量[10],但由于膝关节特殊的生理结构,使得患者术中出血较多,不利于患者术后的恢复,如何减少患者术中失血和隐性失血已经成为临床亟待解决的问题。术中使用止血带是目前临床外科手术中最常用的止血方法,但松开止血带后会刺激纤维蛋白溶解,导致术后出血增加,同时使用止血带可加重患者术后疼痛程度[11]。
本研究结果显示,观察组患者术中失血量、隐性失血量、术后引流量均低于对照组,且术后引流时间、创面干燥时间、创面愈合时间均短于对照组,而术后48 h两组凝血功能比较,差异无统计学意义,住院期间两组并发症发生情况差异无统计学意义,说明在全膝关节置换术中和术后使用氨甲环酸可有效减少老年膝骨关节炎患者术中和术后出血,促进创面愈合,且不会影响患者凝血功能,同时术后并发症少,安全性好。分析原因在于,氨甲环酸具有与赖氨酸相似的化学结构,可通过竞争性抑制纤溶酶或纤溶酶原与纤维蛋白赖氨酸残基的结合,进而抑制纤溶酶原激活或纤溶酶的功能,抑制机体溶血,进而达到止血的效果,有效减少术中和术后出血,此外本研究结果显示与两组患者术前及术后APTT、PT、FIB差异无统计学意义,术后并发症总发生率亦无统计学意义,这充分说明静脉滴注、关节腔局部应用氨甲环酸充分发挥止血效果的同时,并不影响患者凝血功能,安全性较高,术后并发症也较少[12-13]。此外,氨甲环酸可通过减少术后出血和血液的渗出,抑制患者皮下血肿的形成,使局部组织张力降低,促进皮瓣及局部组织早期粘连,减少创面感染的风险,促进创面快速愈合[14]。
术后出血导致的肢体肿胀可影响患者术后创面愈合,增加感染的风险,进而影响患者膝关节功能恢复。本研究结果显示,术后6个月,观察组患者疼痛情况、行走稳定情况、行走距离、行走辅助、伸屈情况、肌力水平得分均高于对照组,说明氨甲环酸可有效促进老年膝骨关节炎患者术后膝关节功能的恢复。氨甲环酸可通过抗纤溶作用减少患者术中和术后出血,一方面减少术中失血可促进患者术后恢复,另一方面,减少术后失血可有效降低感染、切口周围血肿等并发症的发生,促进患者创面愈合,尽快进入术后康复阶段,进而有效促进患者术后膝关节功能的恢复[15]。
综上所述,氨甲环酸可有效减少老年膝骨关节炎患者全膝关节置换术中失血,降低术后引流量,缩短术后引流时间,促进创面愈合,同时改善患者膝关节功能,且对凝血功能影响小,术后并发症少。
The therapeutic effects of tranexamic acid in total knee arthroplasty during perioperative period
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摘要:
目的 分析氨甲环酸在全膝关节置换术围术期的应用效果。 方法 以2018年12月至2020年3月本院关节外科收治的老年膝骨关节炎患者120例为研究对象,采用随机数字表法分为对照组和观察组,各60例。对照组采用全膝关节置换术进行治疗,观察组在全膝关节置换术的术中和术后分别使用氨甲环酸注射液进行治疗,均使用1次,两组术后均随访6个月。比较两组手术相关指标,术前和术后48 h凝血功能,术前和术后6个月膝关节功能,统计两组住院期间并发症发生情况。 结果 观察组患者术中失血量、隐性失血量、术后引流量均低于对照组(P<0.05),且术后引流时间、创面干燥时间、创面愈合时间均短于对照组(P<0.05)。与术前比较,术后48 h两组凝血酶原时间(PT)、部分凝血活酶时间(APTT)和全血纤维蛋白原(FIB)比较,差异无统计学意义(P>0.05),组间比较,差异无统计学意义(P>0.05)。与术前比较,术后6个月两组疼痛情况、行走稳定情况、行走距离、行走辅助、伸屈情况、肌力水平得分均升高,观察组高于对照组(P<0.05)。观察组患者并发症总发生率为8.33%,对照组患者并发症总发生率为13.33%,组间比较,差异无统计学意义(P>0.05)。 结论 氨甲环酸可有效减少老年膝骨关节炎患者全膝关节置换术中失血,降低术后引流量,缩短术后引流时间,促进创面愈合,同时改善患者膝关节功能,且对凝血功能影响小,术后并发症少。 Abstract:Objective To evaluate the application value of tranexamic acid in total knee arthroplasty. Methods 120 elderly patients with knee osteoarthritis admitted to Department of Joint Surgery in our hospital from December 2018 to March 2020 were selected as study subjects. They were divided into the control group and the observation group by random number table method, with 60 patients in each group. The control group was treated with total knee arthroplasty. The observation group received one tranexamic acid injection during and after total knee arthroplasty. Both groups were followed up for 6 months after the operation. The operation-related indexes in two groups, preoperative and postoperative coagulation function 48 h after operation, preoperative and postoperative knee joint function 6 months after operation were compared. The incidence of complications during hospitalization in the two groups was counted. Results The intraoperative blood loss, hidden blood loss and postoperative drainage volume of the observation group were lower than those in the control group (P<0.05). The postoperative drainage time, drying time and wound healing time in the observation group were all shorter than those in the control group (P<0.05). There was no significant difference in prothrombin time (PT), partial thromboplastin time (APTT) and whole blood fibrinogen (FIB) between two groups before the surgery and 48 h after operation (P>0.05). No statistically significant difference was observed between the two groups (P>0.05). Compared with those before operation, the pain, walking stability, walking distance, walking assistance, flexor extension and muscle strength scores of the subjects in the two groups increased 6 months after the operation. The index scores in the observation group were higher than those in the control group (P<0.05). During the treatment, the total complication rate was 8.33% in the observation group and 13.33% in the control group, with no statistically significant difference between the two groups (P>0.05). Conclusion Tranexamic acid can effectively reduce blood loss, postoperative drainage volume, and postoperative drainage time in total knee arthroplasty for elderly patients with knee osteoarthritis. It promotes wound healing, improves knee joint function, and has little effect on coagulation function and less postoperative complications. -
Key words:
- knee osteoarthritis /
- tranexamic acid /
- total knee arthroplasty /
- elderly /
- coagulation function /
- knee joint function
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肠道菌群是定植在人体内复杂而庞大的微生物群落,成人肠道中有多达上千种的细菌,基因数超过人类100多倍[1]。在已确定的细菌门类中,厚壁菌门和拟杆菌门占95%以上,很大程度上影响着整个菌群的功能[2]。在漫长的生物共演化过程中,这些肠道菌群与人体形成了相互依存的共生关系。肠道菌群及其代谢产物具有协助消化吸收食物、合成维生素和能量、保护肠道黏膜屏障等功能,在参与人体重要代谢、抵御外来致病菌侵袭以及调节免疫机制等方面发挥重要作用[3]。多项研究表明,大量慢性疾病的发生与体内肠道菌群结构的改变有关,包括炎性肠病、代谢性疾病、肥胖或营养不良、神经系统疾病和心血管疾病等[4-5]。
成骨细胞和破骨细胞参与骨形成和吸收的过程称为骨代谢,成人的骨代谢活动处于动态平衡状态,一旦因各种原因导致骨吸收与骨形成失衡,就会引起局部或整体骨代谢异常,引发骨质疏松症、关节病、类风湿等一系列骨代谢疾病[6]。其中,骨质疏松症是由多种原因引起,以骨量降低、骨组织微结构损坏为特征,导致骨脆性增加、骨折风险增高的常见全身性骨代谢疾病。近年来,肠道菌群调控骨代谢的研究受到广泛关注,已有较多研究发现肠道菌群与骨量减少及骨质疏松症的发病关系密切[4],肠道中的微生物可通过影响营养吸收、产生代谢产物、调控宿主内分泌及免疫系统等途径影响骨代谢。中药具有多成分、多靶点的作用机制,目前中药干预肠道菌群调控骨代谢研究亦有较多报道。本文将对肠道菌群影响骨代谢机制及中药经此途径调控骨代谢相关研究进展进行综述。
1. 肠道菌群与骨代谢关系研究
1.1 肠道菌群通过营养吸收影响骨代谢
肠道菌群可通过影响机体对营养物质的吸收来调控骨代谢。肠道菌群结构发生变化可改变肠道局部环境的pH值,影响大分子物质和矿物质的吸收。其中,乳酸杆菌和双歧杆菌浓度升高可促进钙、镁和磷等矿物质的吸收,从而增加骨矿物质密度[7]。此外,肠道菌群可通过胆汁酸代谢途径来调控骨代谢,其不仅参与原代胆汁酸的转化,而且可以使之脱羟基化产生次级胆汁酸参与代谢,从而促进维生素D的吸收,影响成骨细胞和破骨细胞的形成[8]。同时,肠道菌群可影响肠道胆汁酸库的组成,并调控结肠Foxp3调节性T细胞(Tregs)群体,进而调控肠道免疫反应影响骨代谢[9-10]。另外,有研究显示胆汁酸对于肠道中钙离子的吸收也有一定的影响[11]。可见,肠道菌群对宿主营养物质的吸收、合成具有重要作用,菌群中的有益菌可对骨骼健康产生积极影响。
1.2 肠道菌群代谢物短链脂肪酸调控骨代谢
短链脂肪酸(SCFAs) 是膳食纤维经肠道菌群发酵产生的代谢产物,主要包含乙酸、丙酸和丁酸。SCFAs的产生依赖于肠道菌群,其中梭状杆菌、双歧杆菌、乳酸菌等是产生SCFAs的主要菌群。反之,SCFAs可通过降低肠道pH值,抑制各种致病菌生长等作用,来维持肠道菌群的平衡,影响肠道菌群结构。两者或单独或协同在宿主的营养吸收、免疫、内分泌等多方面发挥重要作用[4]。
SCFAs可直接作用于骨细胞调控骨代谢。Lucas等[12] 研究发现,外源补充丙酸和丁酸可降低小鼠破骨细胞相关基因TRAF6和NFATc1表达,调节破骨细胞分化,抑制体外和体内的骨吸收而不影响骨形成,从而显著增强骨量。而Martinis等[13] 研究发现,SCFAs中的丁酸盐,可能通过诱导组蛋白乙酰化,调控miRNA表达,发挥调控骨结构、骨重吸收和成骨细胞分化间平衡的作用。总之,在肠菌代谢物直接作用于骨细胞的过程中,肠内SCFAs浓度的增加可有效抑制骨吸收,减缓骨流失。
1.3 肠道菌群调控氧化应激影响骨代谢
肠道菌群可通过调控机体氧化应激对骨代谢产生影响。益生菌能通过多种途径降低机体的氧化应激,如与金属离子Fe2+、Cu2+等发生螯合反应,产生谷胱甘肽、丁酸盐、叶酸等具有抗氧化活性的代谢产物,介导Nrf2-Keap1-ARE、NFκB、MAPK、PKC等抗氧化信号通路,调控机体抗氧化酶反应等[14]。若有害菌过度增殖,则会诱导血液中的内毒素引起明显的氧化应激反应。已有研究证实,过度的氧化应激在骨重塑过程中,会促进骨形成相关细胞如骨髓间充质干细胞、成骨细胞,并促进骨细胞的凋亡和破骨细胞的增殖及分化,导致骨形成速率相对骨吸收速率滞后,打破骨代谢的动态平衡[15]。
1.4 肠道菌群调控免疫影响骨代谢
1.4.1 肠道菌群影响炎症因子调控免疫
肠道菌群可通过影响炎症因子表达诱导机体免疫调控骨代谢。肠菌失调可直接刺激炎性细胞因子表达,导致破骨细胞过度活跃,加速骨流失,影响骨稳态。研究显示,与普通小鼠相比,无菌小鼠炎症因子、B细胞和T细胞的表达均减少,而骨小梁数目、骨密度则明显增加[16]。另有研究显示,特定种类的梭状芽孢杆菌比例增高,会促进肠道中CD4 T细胞向 Th17 细胞和 Treg 细胞的分化[17]。其中,Th17细胞数量增加可导致IL-17、TNF-α和IL-1水平上升,从而诱导 RANKL的表达,加速破骨细胞生成[18];Treg细胞则通过促炎细胞因子IL-4、IL-10、TGF-β等,间接促进破骨细胞活化加速骨吸收[19]。值得注意的是,肠菌代谢物丁酸盐可直接调节CD4 T、CD8 T和Tc17细胞的基因表达,诱导小鼠结肠Treg细胞分化,并通过为肠黏膜上皮细胞提供能量、改善肠道屏障等多角度影响宿主免疫系统[20];双歧杆菌、嗜热链球菌等多种益生菌,同样参与诱导Th17 细胞和 Treg 细胞的分化[21]。
1.4.2 肠道菌群影响肠黏膜屏障功能
肠道菌群还能通过维持肠道上皮黏膜屏障功能调控机体免疫影响骨代谢。肠黏膜屏障是由杯状细胞分泌的黏蛋白形成的黏液层,是肠道菌群的能量来源。健康的黏液层可减少肠内菌群与内层上皮细胞接触,具有抑制细菌黏附、限制免疫反应等作用[22]。研究显示,肠菌结构和代谢物的变化可直接造成黏蛋白减少,肠道通透性增加,导致肠道中有害菌及代谢物进入机体,引发免疫应答,最终刺激破骨细胞的激活,促进骨吸收[23]。另外,Wang等[24]研究发现,将老年性骨质疏松大鼠的粪菌移植到幼龄大鼠体内可诱发年轻大鼠骨质疏松。粪菌移植后,模型大鼠肠道菌群组成和结构发生改变,影响了黏蛋白表达,导致肠结构损伤、绒毛缩短、肠通透性增加,肠屏障功能严重受损;而骨钙素、CTX和P1NP显著升高,骨体积、骨体积密度、骨小梁数显著降低。通过KEGG预测发现,引起骨质流失的主要原因可能与模型大鼠RIG-I样受体信号通路显著增加有关。
可见,在肠道菌群调控免疫影响骨代谢的过程中,有害菌过度增殖或过量益生菌均可使肠菌结构发生改变,导致机体炎症因子表达上调,肠黏膜屏障功能受损,加速骨吸收。
1.5 肠道菌群通过调节内分泌影响骨代谢
1.5.1 肠道菌群与雌激素相互作用
肠道菌群可通过与雌激素代谢间的相互作用调控骨代谢。雌激素戒断会增加肠道通透性致使肠道菌群结构发生变化,降低菌群多样性;同时肠道菌群结构改变,菌群将减少β-葡萄糖醛酸酶的分泌,继而降低肠内雌激素吸收[25]。雌激素可通过与雌激素受体结合直接作用骨细胞、改变转录因子活性、降低NF-κB活性、调节自噬等多种途径影响骨代谢,是维持骨代谢平衡的重要物质[26]。Ma等[27]研究发现,切除双侧卵巢(OVX)的大鼠肠道菌群严重失调,菌群中厚壁菌门与拟杆菌门比值显著增加;其中瘤胃球菌属、梭菌属和粪球菌属与破骨性指标呈正相关,且与OVX大鼠的骨量丢失趋势一致;拟杆菌属和丁酸弧菌属则与骨量丢失呈负相关。黄俊俊等[28]在对OVX小鼠骨折愈合效果的研究中发现,补充益生菌可升高血钙及骨钙素水平,增加骨小梁数量和骨密度,促进小鼠骨折部位愈合。该实验为改善肠道菌群可正向调节雌激素缺乏所引起的骨丢失提供了有力的依据。
1.5.2 肠道菌群诱导甲状旁腺激素的合成代谢
肠道菌群可通过多种方式调控甲状旁腺激素代谢,对骨代谢产生影响。甲状旁腺激素是细胞外钙和磷酸盐水平的主要内分泌调节剂,可促进骨骼形成和骨吸收[29]。研究发现,在原发性和继发性甲状旁腺功能亢进症小鼠模型中,肠内分节丝状细菌过度增殖,是引起肠道Th17细胞增高,刺激甲状旁腺激素诱导骨吸收的主要原因[30]。Li等[31]则从肠菌代谢物丁酸盐信号通路角度展开研究,发现丁酸盐可通过诱导甲状旁腺激素的合成代谢,增加Tregs细胞的数量,并通过CD8 T细胞刺激成骨Wnt配体Wnt10b的产生,进而激活Wnt信号传导促进骨形成。
1.5.3 肠道菌群及SCFAs调控IGF-1水平
肠道菌群及其代谢物SCFAs均可通过干预宿主体内胰岛素样生长因子-1(IGF-1)水平影响骨代谢[32]。有研究显示,相较于普通小鼠,无菌小鼠的IGF-1 水平更低[33]。Yan等[34]研究发现,抗生素治疗可降低小鼠血清IGF-1,并抑制骨形成。给抗生素治疗的小鼠补充SCFAs后,IGF-1和骨量均可恢复至抗生素治疗前水平。另外,该研究表明无菌小鼠定植SPF肠道菌群的初期,会出现急性骨吸收增加导致骨量减少。定植1个月后,骨吸收消退,骨形成占据主导,测得定植小鼠肠内SCFAs浓度、血清IGF-1相较无菌小鼠均显著升高,提示菌群定植的时长也是影响骨代谢的关键因素。
1.5.4 肠道菌群调节5-羟色胺合成
肠道菌群还可通过诱导肠嗜铬细胞(EC)中5-羟色胺(5-HT)的合成调控骨代谢[35]。肠菌代谢产生的SCFAs可增加TPH1 mRNA表达并与EC细胞合成5-HT[36] 。5-HT是机体重要的激素和神经递质,其信号转导在骨骼发育和维护中起着重要的调节作用。研究发现,口服5-HT合成初始酶Tph-1抑制剂6周可升高OVX小鼠成骨细胞数量、骨形成率和血清骨钙素水平,显著改善骨质疏松症状[37]。而转录因子FOXO1可能是5-HT抑制成骨细胞增殖、降低成骨细胞与破骨细胞的比例的关键因素[38] 。
2. 中药干预肠道菌群调控骨代谢
传统中医认为骨质疏松症以肾精亏虚、骨枯髓减为本,以淤血痹阻、骨络失荣为标。病位主要在肝、肾、脾,临床治疗以温补肝肾为主,辅以健脾活血[39]。现代药理研究表明,补益类中药如淫羊藿、杜仲、黄芪等富含黄酮类、多糖等有效成分,对骨质疏松具有显著的疗效。近年研究发现,补益类中药发挥抗骨质疏松症作用的同时,可以调节机体的肠菌结构,并且可能通过干预肠道菌群结构和丰度、调节机体脂质和胆汁酸代谢、保护肠黏膜屏障功能、减少炎症因子释放、调节自噬等方面对骨质疏松的治疗发挥积极的作用。与此同时,有研究发现,黄连、葛根、马齿苋等清热药在调节肠道菌群结构,发挥解热抗炎作用的过程中,可以缓解宿主骨质疏松的症状。提示清热药可能通过调节宿主的肠道菌群发挥抗骨质疏松的作用。以下列举部分中药及复方的相关研究。
2.1 清热类中药
2.1.1 黄连
黄连主要成分黄连素是异喹啉生物碱类化合物,具有广谱抑菌作用,临床常用于治疗胃肠炎、细菌性痢疾等肠道感染。Jia等[40]研究发现,OVX-牙周炎大鼠在给予黄连素后,肠道菌群结构发生改变,肠菌代谢物丁酸盐显著增加,肠屏障功能明显好转,相关炎症因子IL-17A表达显著降低,缓解了牙周骨质流失。这一实验表明,黄连素可能通过改变肠菌结构,调节宿主免疫等方面对改善骨代谢产生积极影响。
2.1.2 葛根
葛根在传统论著中多用于表征发热、脾虚泄泻、消渴等病症。而现代药理研究发现,葛根中黄酮、萜类、有机酸等成分均具有广泛的药理活性。其中异黄酮类化合物葛根素具雌激素样作用,可用于绝经后骨质疏松的治疗。Li等[41]研究发现,葛根素可扭转OVX大鼠雌激素缺乏导致的肠菌失调,增加肠道内SCFAs含量,修复损伤的肠黏膜,降低结肠上皮通透性,减少TNF-α、IL-6、IL-1β等相关炎症因子释放,从而改善骨微环境。提示葛根素通过干预肠道菌群调节宿主免疫可能是其改善骨质疏松的途径之一。
2.1.3 马齿苋
马齿苋性寒味酸,具有清热燥湿、凉血解毒的作用,临床常用于湿热、热毒引起的痢疾。冯澜等[42]研究发现,马齿苋多糖可以调节脂多糖诱导的结肠炎小鼠肠道菌群结构,上调双歧杆菌和乳杆菌丰度, 降低肠道炎症因子释放,发挥抗炎、调节免疫的作用。另有研究发现,马齿苋可降低脂多糖诱导的溶骨小鼠的促炎症因子,抑制其破骨细胞分化,发挥抗骨质疏松的疗效[43]。提示在脂多糖诱导的炎症模型中,马齿苋可能通过干预肠道菌群调控宿主的免疫,进而影响骨代谢。
2.2 补益类中药
2.2.1 淫羊藿
淫羊藿是传统的补肝肾、强筋骨中药,现代药理学证实其有效成分淫羊藿苷可通过诱导骨形成、抑制骨吸收等途径改善骨质疏松症状[44]。Wang等[45]研究发现,淫羊藿苷可以改变OVX大鼠肠道菌群结构及粪便代谢物组成。其中乳酸菌等关键菌群丰度的上升,可显著上调机体胆汁酸、氨基酸和脂肪酸的代谢,从而提高OVX大鼠雌激素水平,产生抗骨质疏松作用。提示通过调节肠道菌群影响雌激素代谢可能是淫羊藿苷干预、防治骨质疏松的潜在途径。
2.2.2 女贞子
女贞子具有滋补肝肾的功效,临床上常配伍淫羊藿等药物治疗骨质疏松[46]。Chen等[47]研究发现,女贞子水提物可通过改变肠道菌群结构和丰度、促进肠道SCFAs生成等途径,改善OVX大鼠十二指肠绒毛形态,增加肠隐窝深度和吸收面积,从而增强肠道中钙结合蛋白D9k的表达,促进钙离子吸收,发挥抗骨质疏松作用。
2.2.3 杜仲
中药杜仲以干燥树皮入药,具有补肝肾、强筋骨、安胎的作用。现代研究表明,杜仲枝干、叶、花具有与树皮相似的化学成分和药理作用[48]。Zhao等[49]研究发现,杜仲叶醇提物可以在体外促进保加利亚乳杆菌的生长,有效抑制破骨细胞生成。在体内研究中,杜仲叶醇提物能够调节快速衰老模型小鼠的肠道菌群,具体表现在丰富肠菌多样性,调控厚壁菌门/拟杆菌门比例,增加小鼠血清及粪便中SCFAs浓度等方面,对抑制破骨细胞生成,提高骨密度,改善骨质疏松具有潜在影响。
2.2.4 黄芪
中药黄芪长于健脾补中,治疗脾、肺气虚证。现代药理学研究证实黄芪中富含皂苷、多糖等多种活性成分,具有广泛的药理活性。Liu等[50]研究发现,黄芪多糖可以显著改善地塞米松模型大鼠的肠菌结构,通过上调乳杆菌属、经黏液真杆菌属等益生菌群,下调梭状芽孢杆菌、普雷沃氏菌属等致病菌,显著降低酸性磷酸酶5和促炎细胞因子IL-2和TNF-α的生成,抑制破骨细胞生成,改善骨质疏松。
另外,有研究显示,肠道菌群可通过合成和代谢维生素B和维生素K促进成骨细胞向骨细胞转化,抑制破骨细胞生成,介导骨钙素羧化过程等发挥抗骨质疏松作用 [51-52]。因此,在研究中药干预肠道菌群结构的同时,菌群对宿主体内药物的吸收和代谢效果,可能影响到药物抗骨质疏松的疗效,同样值得关注。
2.3 中药复方
2.3.1 仙灵骨葆胶囊
仙灵骨葆胶囊具有滋补肝肾,活血通络,强筋壮骨的功效,临床常用于治疗肝肾不足,瘀血阻络所致的骨质疏松症。Tang等[53]基于LC-MS和宏基因组测序的方法,对仙灵骨葆胶囊在肠道菌群作用下的代谢、转化进行了定量分析。研究发现,仙灵骨葆胶囊可以改变OVX大鼠的肠道菌群结构,加速药物脱糖基化反应,有利于活性成分淫羊藿苷、补骨脂素和异补骨脂素等的吸收代谢;同时,仙灵骨葆胶囊可以促进拟杆菌、普氏菌和益生菌乳酸杆菌的生长,帮助调节机体脂质和胆汁酸代谢,改善骨质疏松。可见,在仙灵骨葆胶囊吸收代谢的过程中,肠道菌群发挥了重要作用;同时,仙灵骨葆胶囊可能通过干预肠道菌群对宿主的骨代谢产生潜在的作用。
2.3.2 补肾化痰方
熊孟欣[54]在结合多样性和宏基因组测序发现,补肾化痰方在改善OVX大鼠骨质疏松的同时,纠正了OVX大鼠失调的肠道菌群。研究显示,给药组肠道菌群中厚壁菌门丰度增加,拟杆菌门、变形菌门丰度减少,肠菌结构与空白组趋于一致。该变化有助于升高粪便和血清中SCFAs浓度,从而影响AMPK/m TOR/ULK1自噬信号通路调控, 促进OVX大鼠体内自噬。
2.3.3 健骨颗粒
健骨颗粒由淫羊藿、骨碎补、山茱萸等10味药组成,是临床上治疗绝经后骨质疏松的常用方剂。Sun等[55]研究发现,健骨颗粒能够改善雌激素缺乏引起的肠菌紊乱,恢复肠道菌群丰度,并通过GM-SCFAs-Treg/Th17轴,调节骨免疫相关细胞因子,有效减少骨质流失,改善OVX大鼠骨质疏松。
2.3.4 葛根芩连汤
葛根芩连汤由葛根、黄芩、黄连、甘草四味药组成,具解表清里之功效,善治急性肠炎、细菌性痢疾等,在临床上对胃肠道疾病、糖尿病及脂代谢疾病均有良好的疗效。长期糖脂代谢异常往往伴随骨代谢失调,王雅婷等[56]在对糖尿病继发骨质疏松大鼠的研究中发现,葛根芩连汤在治疗糖尿病的同时,模型大鼠的骨密度、骨钙含量、极限载荷等均有所回升。而多项研究表明,葛根芩连汤可以通过改善肠道菌群的结构、多样性,抑制致病菌,增加肠内SCFAs浓度等方面干预肠道菌群调控宿主的糖脂代谢,对糖尿病继发骨质疏松症的治疗发挥积极的作用 [57-58]。
3. 小结与展望
肠道菌群与骨代谢之间存在着密切的关联,肠菌结构改变可诱发机体骨代谢异常,导致骨量降低,造成骨质疏松症患病风险增加,是原发性骨质疏松症的重要致病机制之一。目前,对于肠道菌群调控骨代谢的研究大多停留在16S rRNA菌群种属多样性差异分析以及表型的检测,以此来预测其潜在的途径和机制。随着微生物组学测序技术的不断发展,在未来的研究中,可以通过但不限于宏基因组学、靶向代谢组学等分析手段,深入探索肠道菌群中不同门类细菌对骨代谢的影响,确定与骨骼健康密切相关的关键菌种,挖掘相关靶点和分子机制,为肠道菌群调控骨代谢提供更多理论依据。
此外,越来越多的研究证实药物-微生物组的互作机制对菌群平衡和药物疗效有重要的影响,因此,深入研究传统抗骨质疏松中药及复方与肠道菌群的互作机制,发现药物干预肠道菌群调控骨代谢的潜在靶点和通路,通过调节肠道菌群组成,优化药物对骨代谢相关疾病的治疗效果;挖掘清热药通过干预肠道菌群调控宿主脂质代谢和炎症反应发挥抗骨质疏松作用的潜力,或将为改善骨骼健康、防治骨代谢相关疾病提供新思路,为骨质疏松症治疗药物的研究提供新的方向。
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表 1 两组手术相关指标比较(
$\;\bar x \pm s$ )组别 n 术中失血量(V/ml) 隐性失血量(V/ml) 术后引流量(V/ml) 术后引流时间(t/d) 创面干燥时间(t/d) 创面愈合时间(t/d) 对照组 60 188.38±21.75 600.36±60.37 310.43±47.38 5.62±1.03 2.86±0.55 16.35±2.35 观察组 60 173.27±19.05 417.43±53.28 250.36±39.28 3.26±0.26 2.01±0.41 14.26±2.71 t值 − 4.048 17.598 7.560 17.208 9.598 4.513 P − <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 表 2 两组手术前后凝血功能比较(
$\;\bar x \pm s$ )凝血功能指标 对照组(n=60) 观察组(n=60) 术前 术后48 h 术前 术后48 h APTT(t/s) 39.61±4.19 38.19±3.48 39.27±3.95 38.47±3.52 PT(t/s) 15.66±2.44 15.45±2.67 15.62±2.37 15.43±2.75 FIB(g/L) 3.96±0.27 3.69±0.29 3.98±0.36 3.74±0.32 表 3 两组手术前后膝关节功能比较(
$\;\bar x \pm s$ )膝关节功能指标 对照组(n=60) 观察组(n=60) 术前 术后6月 术前 术后6月 疼痛程度 13.49±4.33 17.85±4.22* 13.42±4.23 21.03±3.26* 行走稳定情况 3.48±1.28 5.63±1.19* 3.44±1.22 7.84±2.03* 行走距离 3.25±1.33 6.49±2.33* 3.27±1.31 8.86±2.45* 行走辅助 4.49±1.24 7.16±2.02* 4.52±1.20 9.12±2.15* 伸屈状况 7.20±1.75 10.69±2.42* 7.16±1.86 13.15±1.04* 肌力水平 2.76±1.03 6.77±1.46* 2.74±0.92 8.84±1.93* *P<0.05,与术前比较。 表 4 两组并发症比较[n(%)]
组别 n 术后切口
血肿切口感染 下肢深
静脉血栓其他 并发症
总发生率对照组 60 2(3.33) 2(3.33) 0(0.00) 4(6.67) 8(13.33) 观察组 60 1(1.67) 0(0.00) 1(1.67) 3(5.00) 5(8.33) -
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