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近年来,随着医疗水平和医疗技术的不断发展,越来越多的儿童侵袭性真菌感染被确诊,尤其在免疫缺陷、血液和肿瘤、器官移植以及需要重症和新生儿监护室的患儿中出现较高的发病率[1-3],引起较高的病死率,或产生严重的后遗症[4]。伏立康唑[5]是第二代三唑类抗真菌药物,有着较广谱的抗菌谱。主要推荐作为侵袭性曲霉菌、对氟康唑耐药的念珠菌及其他不常见的侵袭性病原菌的一线治疗药物。血液稳态谷浓度是对伏立康唑在体内药动学的评价指标,与临床疗效及不良反应有着密不可分的关系。监测伏立康唑在儿童患者的血药浓度,对指导临床安全有效用药具有重要意义。
本研究通过收集2019年1月至12月期间68例使用伏立康唑的住院儿童信息,进行血药谷浓度监测,并对临床有效性和安全性进行分析,以期为真菌感染患儿临床用药提供参考。本研究通过医院伦理委员会的审批(批准号:2019-LDYY-036),所有患儿家属均签署知情同意书。
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本研究收集2019年1月至12月上海市宝山区罗店医院、上海市儿童医院及上海市同济医院住院治疗的真菌感染患儿病例,共收集到有血药浓度监测的病例68例,其中,男38例(56%),女30例(44%),年龄17天至15岁,详见表1。68例患儿中,6例来自新生儿病区,30例PICU,32例血液病区。感染部位涉及肺部、血液、腹腔、中枢、肠道、泌尿道。按照侵袭性真菌感染诊断标准分为确诊、临床诊断和拟诊[6]。本资料中28例患儿为确诊病例,40例患儿为临床诊断病例。所有案例均存在高危因素,并具有影像学变化。确诊病例即连续3次培养检出同一种真菌,确诊为真菌感染。临床诊断病例的1,3-β-D葡聚糖抗原(G试验)和/(或)半乳甘露聚糖(GM试验)阳性。
表 1 患儿一般资料分布情况
年龄 性别 例数(%) 男(%) 女(%) 新生儿 4(11) 2(7) 6(9) 29天~2岁 4(11) 4(13) 8(12) 2~12岁 24(63) 22(73) 46(67) 12~15岁 6(15) 2(7) 8(12) 合计 38(56) 30(44) 68(100) -
纳入标准:诊断为侵袭性真菌感染的儿童;接受伏立康唑治疗或改变剂量后持续用药至少3 d;接受伏立康唑血浆稳态谷浓度监测。排除标准:接受伏立康唑治疗不足3 d;未进行伏立康唑血药浓度监测;肝肾功能不全;缺乏完整的实验室评价指标,不能进行疗效和安全性评价者。
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注射用伏立康唑(美国辉瑞制药有限公司、晋城海斯制药有限公司),规格:200 mg/瓶,生产批号:Z572301、20210501。应用参考指征:①根据实验室检测结果及药敏试验。②根据临床表现及(G试验)和/(或)(GM试验)阳性,经验性给予抗真菌药物。68例患儿均予以静脉给药,q12h,使用前均告知家长可能的风险并征得家长的同意。
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研究对象接受伏立康唑治疗或改变剂量后持续用药至少 3 d后检测血清谷浓度。使用全自动二维液相色谱耦合仪LC-100HP(湖南德米特仪器有限公司)进行HPLC法测定药物浓度:血样本采集后静置至自然凝固,4500 r/min离心 5 min,获取血清样本;取 300 μl 血清加入900 μl 乙腈去蛋白溶液,涡旋震荡1 min,15000 r/min离心8 min,待分层完全后,取 1000 μl 上清液加入100 μl 乙腈去蛋白溶液进样,在色谱条件下检测,记录峰面积并计算伏立康唑谷浓度。
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采用 SPSS 20.0 软件进行统计学分析,计数资料以百分比表示,符合正态分布的计量资料以(
$ \overline{\text{x}}\text{±}\text{s} $ )表示,两样本比较采用独立样本 t 检验,多组间比较采用单因素方差分析,非正态分布以中位数(四分位间距)表示,各组总体水平差异采用 Kruskal-Wallis 法检验,相关性分析采用 Spearman 相关分析,以P<0.05为差异有统计学意义。 -
本案例中28例明确检测到病原菌,其中,10例白色念珠菌,6例热带念珠菌,5例近平滑念珠菌,3例光滑念珠菌,2例曲霉菌,1例挪威假丝酵母菌,1例似平滑念珠菌。伏立康唑治疗真菌感染的患儿,有效58例,有效率85.3%(58/68例),无效10例,无效率14.7%(10/68例)(其中,死亡2例,4例放弃治疗自动出院,4例更换药物)。
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68 例患儿均静脉给药伏立康唑,使用疗程为7~38 d,平均为(13.2±9.0)d。患儿单次给药剂量3.6~8.0 mg/kg,平均(6.1±1.4) mg/kg。按单次不同给药剂量分为<4.0、4.0~7.0、>7.0 mg/kg 3组。其中,<4.0 mg/kg有6例,有效5例、无效1例;4.0~7.0 mg/kg有44例,有效37例、无效7例;>7.0 mg/kg有18例,有效16例、无效2例,具体见表2。
表 2 伏立康唑用药剂量和疗效的相关性
组别(μg/ml) 例数 有效(%) 无效(%) <4.0 6 5(83.3) 1(16.7) 4.0~7.0 44 37(84.1) 7(15.9) >7.0 18 16(88.9) 2(11.1) 合计 68 58(85.3) 10(14.7) -
根据稳态血清谷浓度值范围分为<1.0、1.0~5.5和>5.5 μg/ml 3组,其中,<1.0 μg/ml有14例,有效10例,无效4例;1.0~5.5 μg/ml有48例,有效44例,无效4例;>5.5 μg/ml有6例,有效4例,无效2例。采用单因素方差分析显示,3组间差异有统计学意义(χ2=5.360, P=0.039),见表3。
表 3 血清谷浓度值与疗效的相关性
组别(μg/ml) 例数 有效(%) 无效(%) χ2 P <1.0 14 10(71.4) 4(28.6) 5.360 0.039 1.0~5.5 48 44(91.7) 4(8.3) >5.5 6 4(66.7) 2(33.3) 合计 68 58(85.3) 10(14.7) -
对68例患儿进行78次谷浓度检测,其中复测10例。复测的病例中,7例为给药剂量上调后复测,3例为给药剂量下调后复测,本研究以第一次谷浓度值为准,复测值不计入其中。不同的给药剂量,检测出不同的谷浓度值。给药<4.0 mg/kg,谷浓度在0.4~3.31 μg/ml (r=0.613,P=0.195);4.0~7.0 mg/kg,谷浓度0.35~7.02 μg/ml (r=0.325,P=0.018);>7.0 mg/kg,谷浓度1.46~12.45 μg/ml (r=0.584,P=0.023),给药剂量与药物浓度之间有相关性,并且3组间谷浓度有统计学差异(F=7.270, P=0.026),见表4。
表 4 伏立康唑给药剂量与谷浓度的关系
组别(mg/kg) 例数 谷浓度(μg/ml)
中位数
(四分位间距)r P F P <4.0 6 1.59(0.40~2.76) 0.613 0.195 7.270 0.026 4.0~7.0 53 1.91(0.93~3.63) 0.325 0.018 >7.0 9 3.31(2.04~5.49) 0.738 0.023 -
给药后按照诺氏评估量表[7]评估患儿发生不良反应与伏立康唑的关联性,68例患儿中有10例存在与伏立康唑很可能有关的药物不良反应,主要表现为轻度肝功能损伤[8],其中,2例总胆红素升高,5例(其中,1例为<2岁)谷丙转氨酶(ALT)升高,3例(其中1例新生儿)谷草转氨酶(AST)升高。本案例中未发现神经毒性(视觉障碍、脑病、神经系统疾病)、皮疹等不良反应。其中,低血清谷浓度组中有1例(7.1%)发生ALT升高,2例(33.3%)发生在高谷浓度组中(1例为总胆红素升高,1例为ALT升高),其余7例(14.6%)发生在目标谷浓度组中。
Study on the relationship between blood concentration and efficacy of voriconazole in the treatment of pediatric invasive fungal infection
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摘要:
目的 探索伏立康唑治疗儿童侵袭性真菌感染的剂量、血药浓度与疗效的相关性。 方法 收集2019年1月至2019年12月,使用伏立康唑治疗的68例儿童侵袭性深部真菌感染病例,采用高效液相色谱法检测伏立康唑的血药谷浓度,统计分析伏立康唑的不同剂量与血药浓度和临床疗效的相关性。 结果 检测显示不同给药剂量的血药谷浓度分别为:<4.0 mg/kg(6例),谷浓度在0.4~3.31 μg/ml (r=0.613,P=0.195);4.0~7.0 mg/kg(44例),谷浓度在0.35~7.02 μg/ml(r=0.325,P=0.018);>7.0 mg/kg(18例),谷浓度在1.46~12.45 μg/ml (r=0.584,P<0.023),3组间差异有统计学意义(F=7.270, P=0.026)。68例患儿中总体有效58例(85.3%),无效10例(14.7%)。上述不同谷浓度的疗效分别为:<1.0 μg/ml组14例,有效10例(71.4%),无效4例;1.0~5.5 μg/ml组48例,有效44例(91.7%),无效4例;>5.5 μg/ml组6例,有效4例(66.7%),无效2例。3组间差异有统计学意义(χ2=5.360, P=0.039)。10例出现不良反应(14.7%),主要为轻度肝功能损伤,不影响治疗,保肝治疗后可恢复。 结论 研究显示伏立康唑治疗儿童侵袭性真菌感染总体安全有效,且存在明显的剂量-血药浓度与疗效的相关性。因此,进一步开展药动学与疗效相关研究,有利于实现理想的个体化治疗。 Abstract:Objective To explore the correlation between dose, blood concentration and efficacy of voriconazole in the treatment of invasive fungal infection in children. Methods 68 children treated with voriconazole during January 2019 to December 2019 were collected. The plasma concentration of voriconazole was assayed by high performance liquid chromatography (HPLC). The correlation between blood concentration and clinical efficacy was statistically analyzed. Results Different drug blood concentrations were obtained with different dosages: <4.0 mg/kg (6 cases) with the trough concentration ranged from 0.4 to 3.31 μg/ml (r=0.613, P=0.195). (4.0 - 7.0) mg/kg (44 cases), ranged from 0.35 to 7.02 μg/ml (r=0.325, P=0.018); >7.0 mg/kg (18 cases), ranged from 1.46 to 12.45 μg/ml (r=0.584, P<0.023). There was a difference between the three groups (F=7.270, P=0.026). The relationship between the drug blood concentration and the therapeutic effect was obvious. In the <1.0 μg/ml group of 14 cases, 10 cases (71.4%) were effective, and 4 cases were ineffective. In the 1.0 - 5.5 μg/ml group of 48 cases, 44 cases (91.7%) were effective, and 4 cases were ineffective. In the >5.5 μg/ml group of 6 cases, 4 cases (66.7%) were effective and 2 cases ineffective. The difference among the three groups was obvious (χ2=5.360, P=0.039). Among the 68 cases, 58 cases (85.3%) were effective, and 10 cases (14.7%) were ineffective. Adverse reactions occurred in 10 cases (14.7%) with mild liver function injury, which did not affect the treatment and recovered with liver protection treatment. Conclusion This study showed that voriconazole was generally safe and effective in the treatment of invasive fungal infections in children. There was a significant dose-blood concentration and efficacy correlation. Further studies on pharmacokinetics and efficacy should be carried out to optimize the individualized treatment. -
Key words:
- voriconazole /
- invasive fungal infection /
- children /
- drug concentration /
- clinical efficacy
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表 1 患儿一般资料分布情况
年龄 性别 例数(%) 男(%) 女(%) 新生儿 4(11) 2(7) 6(9) 29天~2岁 4(11) 4(13) 8(12) 2~12岁 24(63) 22(73) 46(67) 12~15岁 6(15) 2(7) 8(12) 合计 38(56) 30(44) 68(100) 表 2 伏立康唑用药剂量和疗效的相关性
组别(μg/ml) 例数 有效(%) 无效(%) <4.0 6 5(83.3) 1(16.7) 4.0~7.0 44 37(84.1) 7(15.9) >7.0 18 16(88.9) 2(11.1) 合计 68 58(85.3) 10(14.7) 表 3 血清谷浓度值与疗效的相关性
组别(μg/ml) 例数 有效(%) 无效(%) χ2 P <1.0 14 10(71.4) 4(28.6) 5.360 0.039 1.0~5.5 48 44(91.7) 4(8.3) >5.5 6 4(66.7) 2(33.3) 合计 68 58(85.3) 10(14.7) 表 4 伏立康唑给药剂量与谷浓度的关系
组别(mg/kg) 例数 谷浓度(μg/ml)
中位数
(四分位间距)r P F P <4.0 6 1.59(0.40~2.76) 0.613 0.195 7.270 0.026 4.0~7.0 53 1.91(0.93~3.63) 0.325 0.018 >7.0 9 3.31(2.04~5.49) 0.738 0.023 -
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