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纯阳正气胶囊是由广藿香、姜半夏、土木香、陈皮、丁香、肉桂、苍术、白术、茯苓等十七味中药制成的胶囊剂，主要用于治疗暑天感寒受湿、腹痛吐泻、胸膈胀痛、头痛恶寒、肢体酸重。纯阳正气胶囊是药典中收录的纯阳正气丸[1]的改良剂型，现代医学多用于改善肠胃功能、止泻等急性肠胃炎症状，其处方来源于晚清医书《饲鹤亭集方》，其中的陈皮理气健脾，活性成分橙皮苷可调节肠道菌群[2]、抑制肠道炎症[3]；肉桂能改善消化系统，活性成分桂皮醛抗溃疡、抗菌[4]；丁香温中、暖肾、降逆，活性成分丁香酚抑菌、镇痛[5]；各处方药材药性相辅相成。纯阳正气胶囊参照纯阳正气丸在质量标准的含量测定项下均只有橙皮苷的测定，不能全面评价该制剂的质量。多组分的定量分析已成为中成药质量控制的有效手段[6-7]。本研究采用高效液相色谱法（HPLC）同时对纯阳正气胶囊中的橙皮苷、桂皮醛和丁香酚这3个活性成分进行测定，完善其质量控制方法，为纯阳正气胶囊质量标准的提升提供了依据。
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Agilent1260 Infinity型高效液相色谱仪、DAD检测器（Agilent Technologies公司）；XS205DU型电子分析天平（梅特勒-托利多仪器有限公司）；KQ-600E型超声波清洗器（昆山市超声仪器有限公司）。
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纯阳正气胶囊（批号：200901、201201、210201、211001，八加一药业股份有限公司）；橙皮苷对照品（批号：110721-202019）、桂皮醛对照品（批号：110710-201821）、丁香酚对照品（批号：110725-201917）均购自中国食品药品检定研究院；乙腈（色谱纯，Merck公司）；其他试剂均为分析纯；水为去离子水。
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色谱柱为Agilent Poroshell 120 EC-C18（4.6 mm×150 mm,4 μm）；流动相为乙腈-水，梯度洗脱程序为0 ~5 min，15%乙腈；5 ~10 min，15%~25%乙腈；10 ~12 min，25%~ 50%乙腈；12 ~16 min，50%~15%乙腈；柱温为35 ℃；检测波长为284 nm；流速为1.0 ml/min，进样量为10 μl。
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取橙皮苷、桂皮醛和丁香酚对照品适量，精密称定，加甲醇分别制成浓度为1125、510、991 μg/ml的标准储备液。精密吸取橙皮苷储备液5 ml、桂皮醛储备液1.25 ml、丁香酚储备液4 ml置于同一25 ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，制成混合对照品储备液。精密吸取上述混合对照品储备液适量，加甲醇稀释制成含橙皮苷36 μg/ml、桂皮醛4.08 μg/ml和丁香酚25.37 μg/ml的混合对照品溶液。
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取本品10粒内容物研磨均匀，取粉末约0.2 g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25 ml，密塞，称定重量，超声20 min，放冷至室温，用甲醇补足减失重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
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按纯阳正气胶囊处方及制剂工艺，分别制成缺陈皮、缺肉桂和缺丁香的阴性样品，取阴性样品按“2.3”项下供试品溶液的制备方法制备阴性对照溶液。
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分别取混合对照品溶液、供试品溶液和阴性对照溶液，按“2.1”项下的色谱条件进样，记录色谱图及相关参数。橙皮苷、桂皮醛和丁香酚的保留时间依次为6.983、10.399、11.729 min，分离度均大于1.5，理论塔板数按橙皮苷、桂皮醛和丁香酚的峰计算分别为54733、59111和83997，且阴性样品在对照品相应位置没有吸收峰，表明其他成分对测定无干扰，结果见图1。
图 1 纯阳正气胶囊HPLC图
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分别精密吸取“2.2”项下的混合对照品储备液0.4、0.8、1.6、3.2、6.4 ml，置10 ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，按“2.1”项下的色谱条件进行测定。以峰面积Y对浓度X（μg/ml）进行线性回归，结果见表1。
表 1 线性关系考察结果
成分 回归方程 相关系数r 浓度范围（μg/ml） 橙皮苷 Y=17.995 X−8.5625 0.999 9 9.00～144.00 桂皮醛 Y=85.799 X−4.5451 0.999 9 1.02～ 16.32 丁香酚 Y=11.864 X−8.1321 0.999 9 6.34～101.48 -
取“2.2”项下制备的混合对照品溶液， 按“2.1”项下的色谱条件进行测定，橙皮苷、桂皮醛和丁香酚的峰面积RSD分别为1.21%、1.14%、0.96%(n=6)，表明该方法精密度良好。
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取“2.3”项下制备的供试品溶液（批号：210201），分别于0、2、4、6、8、12、24 h按“2.1”项下的色谱条件测定，记录峰面积。结果橙皮苷、桂皮醛和丁香酚峰面积的RSD分别为1.28%、1.38%、2.77%，表明供试品溶液在24 h内稳定性良好。
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取同一批次的纯阳正气胶囊（批号：210201）6份，按“2.3”项制备供试品溶液，按“2.1”项下的色谱条件测定，记录色谱峰面积并计算含量。结果橙皮苷、桂皮醛和丁香酚的平均含量分别为4.14、0.45、3.06 mg/g，RSD分别为1.43%、1.71%、1.63%（n=6），表明该方法的重复性良好。
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取已知含量的同一批次的纯阳正气胶囊9份（批号：210201），每份约0.1 g，分别精密加入混合对照品储备液适量，配制成低、中、高3个不同浓度的回收率溶液，每个浓度3份，按“2.3”项下供试品溶液的制备方法操作，按“2.1”项下的色谱条件测定，记录峰面积并计算回收率。结果显示，橙皮苷、桂皮醛和丁香酚的平均回收率分别为101.9%、98.0%、101.2%，RSD值分别为2.3%、1.6%、2.3%(n=9)。
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取4批样品，分别按“2.3”项下方法制备供试品溶液，按“2.1”项下色谱条件测定，记录色谱峰面积并计算含量，结果见表2。
表 2 4批次样品含量测定结果(mg/g，n=3)
批号 橙皮苷 桂皮醛 丁香酚 200901 5.04 0.63 3.62 201201 6.30 0.88 3.33 210201 4.14 0.45 3.06 211001 4.56 0.81 3.74 -
对于流动相的选择，本实验参考相关研究分别考察了乙腈-0.5%磷酸溶液[8]、甲醇-水[9]、乙腈-水[10]作为流动相时对橙皮苷、桂皮醛、丁香酚色谱峰的影响。其中，乙腈-0.5%磷酸流动相无法使3种成分分离；甲醇-水流动相峰形矮且不尖锐，基线不平稳；乙腈-水流动相效果最佳，3种成分分离度均大于1.5，峰形良好。对于检测波长的选择，DAD检测器全波长扫描显示橙皮苷、桂皮醛、丁香酚分别在282、290、284 nm波长处有最大吸收，3种成分最大吸收波长相近，故选择284 nm作为检测波长，不影响3种成分的吸收。
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纯阳正气丸对橙皮苷的含量测定采用了加热回流的方法，因此本实验分别考察了回流和超声两种提取方式。加热回流提取时桂皮醛含量的RSD较大，回收率差，考虑桂皮醛属于易挥发性物质[11]，受温度影响大，文献[12]报道也多以超声提取为主，最终选择以超声作为提取方式，分别考察了超声时间和提取溶剂。分别比较20、30、40 min超声的提取效果，20 min为最佳提取时间；考虑橙皮苷、桂皮醛和丁香酚在溶剂中的溶解度，分别比较了甲醇、乙醇、稀乙醇和50%乙醇的提取效果，结果显示甲醇提取时指标成分含量较高，且无峰干扰，提取效果好。最后确定以甲醇作为提取溶剂，超声提取20 min的提取方法，简单便捷、结果准确。
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对4批纯阳正气胶囊中橙皮苷、桂皮醛和丁香酚的含量进行分析，结果显示不同批次样品橙皮苷和桂皮醛的含量差异较大，丁香酚的含量波动较小，这有可能与不同来源和不同批次药材的质量有关，这提示我们在制订含量限度的时候除了要控制工艺，还要充分考虑药材对终产品的影响，本次试验只测定了4批不同批次的纯阳正气胶囊样品，后续将增加更多不同批次的样品进行测定研究，提升纯阳正气胶囊的质量标准。
Simultaneous determination of three constituents in Chunyang Zhengqi capsules by HPLC
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摘要:
目的 采用高效液相色谱法建立同时测定纯阳正气胶囊中橙皮苷、桂皮醛和丁香酚含量的方法。 方法 色谱柱为Agilent PorosheⅡ 120 EC-C18（4.6 mm×150 mm，4 μm），以乙腈-水为流动相梯度洗脱，柱温35 ℃，流速1.0 ml/min，检测波长284 nm。 结果 方法学验证表明，橙皮苷、桂皮醛和丁香酚3种成分线性关系良好（r≥0.999 9），精密度小于2.0%，平均加样回收率在98.0%~101.9%之间，稳定性和重复性的RSD均<3.0%，符合方法学要求。 结论 该方法简便、稳定、重复性好、准确可靠，可用于纯阳正气胶囊的质量控制。 Abstract:Objective To establish method for simultaneous determination of hesperidin, cinnamaldehyde and eugenol in Chunyang Zhengqi capsules by high performance liquid chromatography. Methods The column was Agilent PorosheⅡ 120 EC-C18 (4.6 mm×150 mm, 4 μm). The mobile phase was acetonitrile-water with gradient elution. The column temperature was 35℃. The flow rate was 1.0 ml/min, and the detection wavelength was 284 nm. Results The methodological verification showed that hesperidin, cinnamaldehyde and eugenol had a good linearity (r≥0.999 9). The precisions were less than 2.0%. The average recovery was between 98.0% and 101.9%. The stability and repeatability of RSD were also less than 3.0%, which met the requirements of method validation. Conclusion The method is simple, stable, reproducible and accurate, which could be used to the quality control of Chunyang Zhengqi capsules. -
Key words:
- Chunyang Zhengqi capsules /
- hesperidin /
- cinnamaldehyde /
- eugenol /
- content determination
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夏枯草消瘤合剂由中药夏枯草、牡蛎、生地黄、莪术、苍术、白术组成，是中医肿瘤学专家钱伯文教授的经验方。方中诸药配伍，以达化痰软坚，活血化瘀，补养气血的功效。其临床实验研究已证实，该药配合一线化疗方案治疗中晚期非小细胞肺癌患者，有助于提高患者的生存治疗和减少化疗所产生的毒副作用[1]。由该方制成的合剂在我院临床使用多年，前期研究对于组方中化学成分的研究仍限于迷迭香酸、咖啡酸的稳定性研究[2]。尽管方中一些单味药的化学成分已有报道[3-18]，但是整个复方制剂的化学成分未见报道。由于组分的复杂性，复方的成分分析比单味药更具有挑战性，明确夏枯草消瘤方色谱图中各个色谱峰归属对于该复方的质量控制及体内深入研究具有重要意义。
高效液相-高分辨飞行时间质谱（HPLC-TOF/MS）串联技术对于中药复杂体系中化学成分分析和鉴定非常有效。其灵敏度高、操作简便、耗时短，可以在短时间获得化合物准确的相对分子质量，通过与所建立的已知化学成分数据库比对，可以快速的对被测成分进行分析鉴别[19-20]。因此，本文采用HPLC-TOF/MS技术，首次对夏枯草消瘤方中化学成分进行鉴别，并且对各成分进行药材归属，以进一步阐明夏枯草消瘤方的化学物质基础。
1. 材料和方法
1.1 仪器
Agilent 1100系列高效液相色谱仪（美国安捷伦公司），配有在线脱气机、四元泵、自动进样器、柱温箱和二级管阵列检测器；Agilent 6220高分辨飞行时间质谱仪（美国安捷伦公司），配有标准电子喷雾离子源（ESI）；分析软件为 MassHunter 数据采集在线工作站和Qualiative Analysis 离线分析软件。
1.2 药品与试剂
咖啡酸（批号：110885-200102，纯度>98.5%）、迷迭香酸（批号：111871-201505，纯度>98.5%）对照品，均购自中国食品药品检定研究院，甲醇和甲酸为色谱纯（Fisher，USA），其余试剂均为分析纯，水为纯水。
夏枯草、生地黄、莪术、麸炒苍术、麸炒莪术、牡蛎、煅牡蛎均由上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院中药房提供（见表1）。药材及饮片均经第二军医大学药学院生药学教研室黄宝康教授鉴定。
表 1 药材信息药材名称 批号 药材来源 夏枯草 180207 上海康桥药业有限公司 生地黄 180302 上海同济堂药业有限公司 莪术 180306 上海虹桥中药饮片有限公司 麸炒白术 2018031001 上海上药华宇药业有限公司 麸炒苍术 180407 上海虹桥中药饮片有限公司 牡蛎 2017102006 上海上药华宇药业有限公司 煅牡蛎 180301 上海同济堂药业有限公司 2. 方法
2.1 对照品溶液的制备
分别精密称取咖啡酸、迷迭香酸对照品3.22、5.68 mg置10 ml量瓶中，加甲醇稀释定容，配成浓度分别为322、568 μg/ml的母液，精密吸取母液 1 ml 置于 10 ml 量瓶，加甲醇定容后，即得对照品溶液。
2.2 供试品溶液的制备
精密称取夏枯草4.2 g、牡蛎8.4 g、煅牡蛎8.4 g、地黄4.2 g、莪术4.2 g、白术（麸炒）2.1 g、苍术（麸炒）2.1 g，以上七味，充分润湿，分别加8倍量与4倍量水煎煮两次，每次煮沸后于85 ℃保温20 min，煎液滤过，合并滤液，滤液浓缩至相对密度1.10以上（80 ℃），离心，取上清液；精密吸取夏枯草消瘤方溶液上清液5 ml，置于50 ml容量瓶中，加甲醇定溶，摇匀，经0.22 μm微孔滤膜滤过，取续滤液，即得夏枯草消瘤方样品溶液。
2.3 色谱条件
色谱柱：ACE C18（3.0 mm×150 mm），流动相A相为甲醇，B相为水（含0.1%甲酸），梯度洗脱：0~5 min：5%A，5~10 min：5%~15%A，10~30 min：15%~45%A，30~40 min：45%~70%B，40~50 min：70%~90%B；进样量2 μl，流速为0.4 ml/min；柱温为25 ℃；运行时间为50 min。
2.4 质谱条件
采用ESI离子源，正、负离子模式均进行检测，雾化器为高纯氮气，具体参数如下：正离子模式：毛细管电压3500 V，干燥器温度350 ℃，干燥器流速10L/min，雾化器压力40 psig，碎片电压160 V；参比离子m/z121.9856，1033.9881；扫描范围m/z100-1200。测定样品之前，使用调谐液校准质量轴，以保证质量精度误差小于1×10-6。
2.5 夏枯草消瘤方化学成分数据库的建立
根据国内外专业数据库中科院化学专业数据库、Pubmed、Chemspider等，以及国内外相关研究文献，收集了夏枯草消瘤合剂方中六味中药化学成分名称及分子式共760个。采用安捷伦“formula-database generator”软件（含各元素精确质量数），根据各成分碳、氢、氧的个数，计算精确相对分子质量、M+H和M-H准分子离子峰相对分子质量的相应的化学成分数据库。
3. 结果和讨论
3.1 夏枯草消瘤合剂的相关图谱
夏枯草消瘤方样品溶液的总离子流图见图1。其中图1A为正离子160 V模式，图1B为负离子160 V模式，图1C为负离子260 V模式。
3.2 利用对照品鉴别化合物
实验中利用已有的2个对照品，在负离子模式、碎片电压160 V条件下，无偏差的鉴别出咖啡酸、迷迭香酸，对照品总离子流图见图2。
3.3 利用精确质量数和同位素分布鉴别化合物
正离子模式下以图1中2号峰疣孢酚为例，说明夏枯草消瘤方色谱峰的鉴别过程。保留时间为24.032 min，色谱图中的准分子离子为267.1591。利用Qualiative Analysis数据分析软件的计算功能计算精确质量数的可能元素组成（5×10−6），并比对数据库中已知化合物的质荷比，初步确定元素组成为C15H22O4，为疣孢酚的(M+H)+。计算该准分子离子的核素分布情况，从图3A可以看出同位素分布的理论值（方框所示）与实际值（方框内峰所示）吻合良好，确定此峰为疣孢酚。同理可得负离子模式下图1中18号峰，地黄苷D的解析过程（图3B）。
3.4 夏枯草消瘤合剂化学成分鉴别结果
根据飞行时间质谱测得精确的相对分子质量，比对所建立的数据库，应用Qualiative Analysis 质谱分析软件计算分子组成，将理论值与实测值进行比对，结合上述对照品鉴别结果及相关文献报道，对夏枯草消瘤合剂中药材在正、负离子模式下所得色谱图中色谱峰进行分析，初步鉴别出37个化学成分，结果见表2、表3。对于部分未见区分的同分异构体，后期可考虑调节碎片电压获得化合物的裂解规律进行区分。
表 2 夏枯草消瘤合剂中化学成分的正离子模式鉴别结果序号 相对时间（min） 化合物 分子式 M+H 实验值（m/z） 理论值（m/z） 误差（×10–6） 来源 1 19.174 7-羟基异喹啉 C9H7NO [M+H]+ 146.060 8 146.052 8 –0.72 地黄. 2 24.032 Verrucarol C15H22O4 [M+H]+ 267.159 1 267.151 8 0.06 莪术 3 28.388 白术内酯Ⅱ C15H20O2 [M+H]+ 233.153 3 233.146 3 1.49 白术. 41) 30.653 芦丁 C27H30O16 [M+H]+ 611.160 8 611.153 4 –0.27 夏枯草 51) 30.703 槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷 C21H20O12 [M+H]+ 465.102 9 465.095 5 –0.25 夏枯草 61) 33.713 伞形酮 C9 H6 O3 [M+H]+ 163.038 7 163.031 7 1.54 夏枯草 7 38.337 白术内酯Ⅲ C15H20O3 [M+H]+ 249.148 2 249.141 2 2.05 白术 81) 41.969 十四烷基柠檬酸 C20H36O7 [M+H]+ 389.252 9 389.246 1 1.31 白术 注：1)表示正负模式下测得 表 3 夏枯草消瘤合剂中化学成分的负离子模式鉴别结果序号 相对时间（min） 化合物 分子式 M+H 实验值（m/z） 理论值（m/z） 误差（×10–6） 来源 91) 1.999 精氨酸 C6H14N4O2 (M-H)– 173.104 3 173.111 7 0.56 地黄 101) 2.109 葡萄糖酸 C6H12O7 (M-H)– 195.051 1 195.058 3 –0.23 夏枯草 11 2.789 苹果酸 C4H6O5 (M-H)– 133.014 3 133.021 5 –0.61 夏枯草 12 2.842 柠檬酸 C7H12O6 (M-H)– 191.019 5 191.027 0 1.04 夏枯草 13 3.305 二氢梓醇 C15H24O10 (M+CHO2)– 409.134 8 409.136 9 0.88 地黄 141) 4.441 梓醇 C15H22O10 (M+CHO2)– 407.118 8 407.121 2 2.01 地黄 15 4.724 尿嘧啶核苷 C9H12N2O6 (M-H)– 243.062 2 243.069 5 0.43 地黄 16 5.869 络氨酸 C9H11NO3 (M-H)– 180.066 4 180.073 9 1.28 地黄 17 9.186 鸟苷 C10H13N5O5 (M-H)– 282.084 1 282.091 7 1.12 地黄 181) 12.586 地黄苷D C27H42O20 (M+CHO2)– 731.225 6 731.226 9 –0.57 地黄 191) 14.46 丁香酸 C9H10O5 (M-H)– 197.045 3 197.052 8 1.48 地黄 20 14.562 益母草苷 C15H24O9 (M+Cl)– 383.111 1 383.642 0.88 地黄 21 18.189 原儿茶酸 C7H6O3 (M-H)– 137.024 5 137.031 7 –0.75 夏枯草 22 19.253 2, 3-二氢 -7-甲氧基-4 -甲基 -1H-1,
5 -苯并二氮卓 -2-酮C11H12N2O2 (M-H)– 203.082 5 203.089 9 0.52 苍术 23 21.839 地黄苦苷 C16H26O8 (M-H)– 345.155 3 345.162 8 0.41 地黄 24 22.327 咖啡酸 C9H8O4 (M-H)– 179.035 1 180.049 5 –0.9 白术 251) 27.255 异迷迭香酸苷 C24H26O13 (M-H)– 521.130 8 521.137 3 –1.42 夏枯草 42) 28.487 芦丁 C27H30O16 (M-H)– 609.146 1 609.153 4 0.08 夏枯草 52) 28.61 槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷 C21H20O12 (M-H)– 463.088 1 463.095 5 0.26 夏枯草 261) 30.296 迷迭香酸 C18H16O8 (M-H)– 359.077 2 359.084 5 0.18 夏枯草 271) 38.237 异地黄苷 C31H40O15 (M-H)– 651.229 1 651.236 7 0.59 地黄 281) 52.394 表莪术酮 C15H28O2 (M-H)– 239.201 4 239.208 9 1.07 莪术 291) 52.687 肉豆蔻酸 C14H28O2 (M-H)– 227.201 7 227.208 9 –0.12 夏枯草 301) 52.748 熊果酸 C30H48O3 (M-H)– 455.353 455.306 3 0.17 夏枯草 311) 53.606 亚油酸 C18H32O2 (M-H)– 279.232 8 279.240 2 0.55 夏枯草 321) 53.911 软脂酸 C16H32O2 (M-H)– 255.233 4 255.240 2 –1.71 夏枯草 33 54.095 油酸 C18H34O2 (M-H)– 281.249 0 281.255 9 –1.43 夏枯草 341) 54.92 硬脂酸 C18H36O2 (M-H)- 283.264 5 283.271 5 –0.93 苍术 35 33.114 6-0-E阿魏酰基筋骨草醇 C25H32O12 (M-H)– 523.181 7 523.189 4 0.73 地黄 36 51.355 麝香草酚 C10H14O (M-H)– 149.097 1 149.104 5 0.28 夏枯草 37 54.305 11-十八烯酸- C18H34O2 (M-H)– 281.248 6 282.225 9 0.09 夏枯草 注：1)表示负模式下碎片电压160V和260V测得；2)表示正负模式下测得。 3.5 讨论
对色谱条件的摸索，考察了甲醇-水、乙腈-水系统，发现甲醇的洗脱效果优于乙腈，且各色谱峰分离效果更好，加入0.1%甲酸可以改善峰型，并提高质谱响应，故采用甲醇-0.1%甲酸水为流动相。由于本组方含有药材较多，组方内所含成分比较复杂，因此选择大梯度洗脱，以期最大程度地得到其中的化合物保留。质谱检测比较了正、负离子两种扫描模式，由于组方中所含多种化合物响应模式各有不同，因此，选择正、负离子两种扫描模式同时进行监测。对于碎片电压的选择，本方中大部分化学成分在160 V时以准分子离子峰形式稳定存在，有少量化学成分在负离子模式下260V时以准分子离子峰形式稳定存在，图谱本底较低，因此选择160 V、260 V的碎片电压可以最大限度地对复方中的成分进行鉴别。
4. 结论
本研究运用 HPLC-TOF/MS 技术快速鉴别夏枯草消瘤合剂中37种化学成分，其中正离子模式碎片电压160 V条件下8个；负离子模式碎片电压160 V条件下28个，碎片电压260 V条件下19个；正负离子均有响应4个，负离子模式两种碎片电压下均有响应16个，并对成分进行了药材归属。该方法在传统的植物化学分离提取基础上对色谱峰进一步明确化，为夏枯草消瘤方的质量控制、体内的深入研究及临床应用奠定了良好的基础。
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表 1 线性关系考察结果
成分 回归方程 相关系数r 浓度范围（μg/ml） 橙皮苷 Y=17.995 X−8.5625 0.999 9 9.00～144.00 桂皮醛 Y=85.799 X−4.5451 0.999 9 1.02～ 16.32 丁香酚 Y=11.864 X−8.1321 0.999 9 6.34～101.48 
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表 2 4批次样品含量测定结果(mg/g，n=3)
批号 橙皮苷 桂皮醛 丁香酚 200901 5.04 0.63 3.62 201201 6.30 0.88 3.33 210201 4.14 0.45 3.06 211001 4.56 0.81 3.74
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