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多拉司琼是第一代5-HT3受体拮抗剂，可用于预防和治疗手术引起的恶心呕吐（PONV）和预防化学抗肿瘤治疗引起的恶心呕吐（CINV）。多拉司琼的代谢产物具有可阻滞钠通道和5-HT3受体的活性，在手术和化疗过程中常作为预防和治疗恶心呕吐的主要药物，指南中推荐根据抗肿瘤药物的致吐级别调整止吐用药的剂量和疗程[1]。但是在临床使用过程中存在着不合理使用情况，我们参照美国医院药师协会（ASHP）制定的药物利用评价（DUE）方法[2-4]，建立多拉司琼药物利用评价标准，对我院多拉司琼的使用情况进行回顾性分析，以期为规范多拉司琼的临床用药提供参考。
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我院2021年1月至2021年6月使用多拉司琼的出院患者共2 382例，根据院内处方审核软件SQL SERVER 2008数据库自带随机生成数字序列随机抽取900例，剔除患者信息及病历记录不全者，共收集有效病例794例。其中男性374例（占比47.1%）；女性420例（占比52.9%）；特殊人群235例，包括老年人182例，肾功能不全患者17例，肝功能不全36例。
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参照ASHP对DUE标准操作指南为标准基础，根据多拉司琼药品说明书、《NCCN止吐指南》（2020.V1版）、《新编药物学》（2017版）、《临床用药须知》（2010版）及其它相关文献资料[5-6]草拟多拉司琼DUE标准及预期目标值，经我院药事管理和药物治疗学委员会合理用药组成员（由高级职称的临床医生和药学专家组成）逐条从科学性、实用性、可行性方面进行讨论，并结合医院实际情况修订后，确立多拉司琼DUE标准。
多拉司琼DUE标准中的评价项目包括用药指征、用药过程、用药结果和管理指标等4个一级指标，下设适应证、禁忌证、用法用量、给药时间、溶媒、特殊人群、疗程、联合用药、相互作用、不良反应、疗效、病程记录等12个二级指标。本文中用于评价多拉司琼DUE评价标准的各因素均为相同重要，因此未予以权重比例的区分。多拉司琼DUE标准见表1。
表 1 多拉司琼DUE标准
评价指标 标准内容 预期目标值（%） 一级指标 二级指标 用药指征 适应证 适用于：①预防初次和重复使用致吐性肿瘤化疗（包括高剂量顺铂）引起的恶心和呕吐；②预防或治疗手术后恶心和/或呕吐。 100 禁忌证 已知对本品过敏的患者禁用。 100 用药过程 用法用量 ①预防和治疗化疗引起的恶心呕吐：1.8 mg/kg 或是固定剂量100 mg；②预防或治疗手术后恶心和/或呕吐：12.5 mg。 80 给药时间 ①预防和治疗化疗引起的恶心呕吐：化疗前30 min给药；②预防手术后恶心和/或呕吐；麻醉停止前15 min；③治疗手术后恶心和/或呕吐：刚出现恶心、呕吐时。 100 溶媒 预防和治疗化疗引起的恶心呕吐：溶于50 ml 溶媒（0.9%氯化钠注射液或是5%葡萄糖注射液）静脉输注15 min 以上。 80 特殊人群 ①儿童：尚无2岁以下患儿使用本品经验，2～17岁患儿耐受性好；
②妊娠期：尚缺乏在怀孕妇女中的充分的良好对照的研究；
③哺乳期：本品是否乳汁排泄尚不清楚，慎用；
④65岁以上患者不需要调整剂量，但用药仍须谨慎；
⑤肾功能不全：无需调整剂量；
⑥肝功能不全：无需调整剂量。100 疗程 化疗期间或是化疗后，存在恶心呕吐感即可。 100 联合用药 单药不能控制的恶心呕吐，可联合使用激素地塞米松，严重的可再联合NK-1抑制剂阿瑞吡坦。 100 相互作用 本品不能与其它药物混合使用，输注后要冲洗输液管道。 100 用药结果 不良反应 发生本品不良反应停用本品并对症处理，上报不良反应相关信息至ADR监测系统和药剂科。 100 疗效 恶心呕吐次数减少或消失。 90 管理指标 病程记录 ①病程录中有相关的用药指证；
②联合用药以及对患者恶心呕吐严重程度的描述。90 -
多拉司琼DUE评价结果（表2）显示，随机抽取的794例病例中，105例完全符合标准，占比13.23%。主要存在的不合理用药情况有：适应证不符24例（占比3.0%）；用于治疗和预防PONV用法用量不符合标准要求258例，治疗和预防CINV用法用量不符合标准要求186例。794例全部选择使用0.9%氯化钠注射液，其中188例（23.7%）溶媒体积选择50 ml，符合标准。在调查期间，未见关于多拉司琼的不良反应报告，病历中也未有不良反应记录；无相互作用；治疗有效符合标准率100%；病程记录符合标准率68.0%。
表 2 多拉司琼DUE评价结果
评价指标 标准符合率% 一级指标 二级指标 用药指征 适应证 96.9 禁忌证 100.0 用药过程 用法用量 43.3 给药时间 100.0 溶媒 23.7 特殊人群 100.0 疗程 100.0 联合用药 86.6 相互作用 100.0 用药结果 不良反应 100.0 疗效 100.0 管理指标 病程记录 68.0 -
多拉司琼的适应证明确，794份病例中符合用药指征标准的有770例（占比为96.9%），不符合标准的24例中，有10例是手术日前两日开始使用多拉司琼1剂，9例患者是既未进行手术治疗也未进行化疗便使用多拉司琼1剂，5例是手术后4d～5d使用多拉司琼1剂，且上述24例患者病程中均未记录恶性、呕吐症状。在抽取的病例中不存在禁忌证用药。
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在抽取的病例中，有113例用药过程完全符合标准，占比仅14.2%；在用法用量方面，258例用于术后治疗恶心呕吐的病例存在超剂量使用情况，标准剂量应为12.5 mg，56例使用25 mg，130例使用50 mg，72例使用100 mg；在预防和治疗CINV中，186例存在用药剂量不足的情况，标准剂量应为100 mg或是1.8 mg/kg，8例使用87.5 mg，17例使用62.5 mg，这25例患者体重均超过50 kg，161例使用50 mg；溶媒选择的标准符合率只有23.7%，其中33例选择250 ml 0.9%氯化钠注射液，566例选择100 ml 0.9%氯化钠注射液，均不符合要求；只有195例是选择加入50 ml 0.9%氯化钠注射液静脉输注或是直接静脉推注给药，符合要求；用药时间、特殊人群和相互作用的符合标准率是100%，联合用药符合标准率是86.6%，不符合联合用药标准的有105例，在化疗中预防和治疗CINV时，不仅使用多拉司琼，还联合使用8 mg昂丹司琼注射液。
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本研究中，使用多拉司琼症状好转的有效率为100%，在这些病例的病史记录中，术后或是化疗后，在使用多拉司琼后未出现明显的恶心呕吐症状，并且也没有升级使用第二代5-HT3抑制剂或是神经激肽1（NK-1）抑制剂。
在抽取的病例中，病程记录中未记录发生多拉司琼相关药品不良反应，也不排除有发生的不良反应未记录在病程记录中。在抽取病例期间，药剂科没有接收到该药品相关不良反应事件的上报信息。
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在抽取的病例中，不符合标准的病程记录254份，主要问题是没有写明是用于预防或是治疗PONV或是CINV。
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我院正在不断地加强药品合理使用管理，加强对辅助用药合理使用的评价。在对抽取病例进行评价中发现，我院在使用多拉司琼的临床治疗过程中存在多处不合理现象，包括用药指征中的无适应证用药、用药剂量不符等。在此次抽取病例中存在超剂量使用的情况中，尚未出现不良反应，但根据文献报道，超剂量使用多拉司琼后患者可出现QT间期延长的不良反应[7]。在不足剂量使用的情况下，会影响药物的疗效，降低患者的生活质量，需要延长给药时间或是换用二代5-HT3抑制剂或是联合其他药理作用的止吐药物，这将会增加患者的经济负担和医保支出[8]。
研究中发现的严重不合理用药问题，是联合使用两种5-HT3拮抗剂，如多拉司琼联合昂丹司琼，两者同属第一代5-HT3拮抗剂，属于重复用药。在临床实际用药中，尤其是对于抗肿瘤治疗，存在单一的5-HT3拮抗剂不能有效控制的CINV，临床上根据化疗方案的致吐级别和患者的耐受能力，联合使用其他药理作用机制的药物，如NK-1抑制剂阿瑞匹坦、地塞米松，PPI制剂或是多巴胺受体拮抗剂甲氧氯普胺等。
其次的不合理问题是溶媒体积的选择。根据多拉司琼的药物动力学参数[9]，在手术麻醉结束前15 min或是化疗前30 min给药，可以较好的发挥止吐作用。一般建议静脉推注或是加入50 ml 0.9%氯化钠注射液静脉输注，输注时间为10 min左右。目前临床医生大多数选择100 ml的溶媒，主要是因为100 ml溶媒常规输注时间是30 min，在多拉司琼注射结束后就可以更换至化疗药物输注，正好符合预防止吐药物在化疗前30 min使用的时间窗口。如果输液体积是250 ml，则延长了5倍的输注时间，这就改变多拉司琼在体内的药动学特征，影响药物的疗效[10]。
通过使用DUE合理用药标准，抽样分析点评多拉司琼的用药情况，掌握具体科室和医生的不合理用药情况，做到及时发现问题，分析问题，将问题反馈至临床和行政管理部门，可以针对性地进行沟通交流，更好地协调处理用药不合理问题，减少不合理用药的发生。将DUE作为一种用药评价模式，成为临床药师评价临床药物治疗的工具，分析并解决问题，提高临床用药合格率，以保证药物使用合理、安全和有效，减少患者不必要的经济负担和医保支出。目前住院系统药物医嘱审核存在滞后问题，是采用回顾性评价住院药物医嘱，根据药品使用数据异常筛查并针对性点评药品，根据药品点评结果和行政部门与临床使用科室进行沟通，后续对相同药品进行再次点评，复核整改效果。针对审核滞后问题。我院正在考虑上线实时住院医嘱审核，可将以上DUE标准转化至智能审核系统，将不合理用药情况在医生开具医嘱时进行提醒和拦截，提高药品的规范合理使用。但因受限于技术和人力原因，暂时未能上线。
临床药师作为临床药物治疗合理用药工作的成员之一，在使用该评价标准对多拉司琼进行评价分析时，存在疗效不能通过辅助检查的数字化指标量化对比分析的问题，只能将患者的疗效反馈通过病程记录的内容反馈在病历中，在以后的指标设计中，应采取更为可靠、客观的综合评价方法对指标进行验证，设计更科学合理的评价方法，可以更好的推广药物合理使用评价标准的方法。
Establishment and application of DUE criteria of Dolasetron
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摘要:
目的 通过药物利用评价（DUE）方法评价复旦大学附属华东医院多拉司琼临床应用情况，为促进临床合理使用多拉司琼提供参考。 方法 随机抽取医院2021年1月至2021年6月使用多拉司琼的病例794例，依据建立的DUE标准进行回顾性分析。 结果 建立了多拉司琼DUE标准，包括用药指征、用药过程、用药结果和管理指标4个部分。 结论 建立的多拉司琼DUE标准具有较好的实用性，在临床实践应用中可发现临床用药过程中存在的问题或不足，对促进临床合理用药具有重要指导意义。 Abstract:Objective To establish the drug use evaluation ( DUE) of Dolasetron, evaluate the rationality of the clinical use of Dolasetron and provide a reference for the rationally clinical use of Dolasetron． Methods On the basis of Dolasetron DUE criteria, a retrospective analysis was made in 794 hospitalized patients from January 2021 to June 2021. Results The drug use evaluation criterion on Dolasetron consisted of drug indications, drug use process, the result of drug use and indication management. Conclusion There are some inappropriate medication problems in Dolasetron utilization in the hospital. The DUE criterion is very practical which could be used to standardize the clinical utilization of Dolasetron. -
Key words:
- Dolasetron /
- drug use evolution /
- drug use evaluation criteria /
- rational use of drug
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多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育龄期女性最常见的一种生殖内分泌疾病，其特征以生化或临床高雄激素血症、无排卵和卵巢多囊样改变等为主要表现[1-2]。流行病学显示PCOS在全世界范围内的总体发病率约为6%~20%[3]，而由PCOS引发的排卵障碍所致的不孕症占40%[4]。PCOS不仅影响女性的正常生殖功能，还会导致女性发生代谢系统方面的障碍，如高胰岛素血症、胰岛素抵抗，增加女性继发糖尿病、心血管疾病及子宫内膜癌的风险，对女性健康造成严重不良影响[2]。肥胖是PCOS发生的重要危险因素之一[5]。研究数据表明，28.3%的超重或肥胖的女性患有PCOS[6]，多达42%的PCOS患者超重或肥胖[7]。肥胖对PCOS的发展和进展产生显著影响，研究发现，脂肪细胞主要通过分泌脂肪因子，如IL-1、IL-6、瘦素、脂联素等，作用于相应的靶器官、靶组织、靶细胞，如卵巢、肾上腺等，刺激机体产生较多的雄激素，而雄激素又可通过抑制肾上腺素受体等导致体内脂肪分解减少，脂肪大量堆积在体内，导致体内高雄激素水平与肥胖之间形成恶性循环，严重影响PCOS患者的健康状况[3]。与普通女性相比，PCOS患者具有更高的肥胖倾向，且更容易出现腹部脂肪堆积[8]；而这种由于腹部脂肪堆积造成的中心性肥胖反过来又可加重PCOS患者的临床或生化表现，导致胰岛素抵抗、高雄激素血症、生殖功能异常等[9]。临床试验结果显示，若患者体质量减轻初始体质量的5%，其体内激素水平、血糖水平得以改善，同时，月经周期和排卵情况趋于正常化，这表明体质量减轻可增加患者排卵和妊娠的可能性[10]。
青蒿素（artemisinin，ART）是一种天然倍半萜内酯化合物，最初由2015年诺贝尔生理学或医学奖获得者屠呦呦从青蒿植物中提取出来并广泛用于抗疟疾治疗[11]；青蒿素还用于抗癌、抗炎药物等[12]。近年研究发现，青蒿素及其衍生物还具有预防肥胖的功效：在啮齿动物模型中，青蒿素及其衍生物通过调节p38MAPK/ATF2轴和Akt/mTOR途径等在脂肪生成过程中诱导脂肪细胞褐变，从而预防肥胖并改善肥胖相关的代谢紊乱[13]。Lee等[14]和Jang[15]体外实验数据表明，青蒿素及其衍生物可通过PPARγ途径抑制脂肪生成和脂肪因子的表达。本研究通过网络药理学方法和分子对接方法分析预测青蒿素可用于治疗PCOS的潜在靶点，旨在为深入研究其治疗的作用机制提供参考。
1. 材料和方法
1.1 青蒿素及PCOS靶点预测
通过Pubchem数据库[16]（
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ ）获得天然产物青蒿素的SMILES号，并将其输入Swiss TargetPrediction数据库[17]（http://www.swisstargetprediction.ch/ ）进行靶点预测，导出分析结果并保存；结合PharmMapper数据库[18]（http://www.lilab-ecust.cn/pharmmapper/ ）预测的靶点，二者共同作为青蒿素的药物靶点，并将靶点导入Uniprot数据库[19]（https://www.uniprot.org/）进行靶点蛋白与基因名称转换。以“polycystic ovary syndrome”作为关键词检索，通过DisGeNET数据库[20]（https://www.disgenet.org/ ）、GeneCard数据库[21]（https://www.genecards.org/ ）进行疾病靶点预测。将搜集的青蒿素靶点和PCOS靶点分别导入Venny在线作图软件（https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/ ）绘制韦恩图，从而得到二者的共同靶点。1.2 PPI网络构建及核心靶点筛选
将共同靶点导入STRING数据库[22]（
https://cn.string-db.org/ ），物种选择“homo sapiens”，最低相互作用分数设置为“0.9”，隐藏游离点，其他保持默认设置，得到蛋白相互作用网络图（protein-protein interaction，PPI），将PPI网络图导入Cytoscape 3.9.1软件[23]，进行核心靶点筛选。1.3 富集分析
将共同靶点导入DAVID数据库[24]（
https://david.ncifcrf.gov/ ），分别进行基因本体（gene ontology，GO）功能、京都基因与基因组百科全书（kyotoencyclopodia of genes and genomes，KEGG）通路分析，其中GO功能富集内容从分子功能（molecular function，MF）、生物学过程(biological process，BP)、细胞组分(cellular component，CC)三部分进行逐一分析，并利用微生信在线作图软件（http://www.bioinformatics.com.cn/ ）将分析结果进行可视化。1.4 药物-疾病-靶点-通路网络图构建
将所获得的青蒿素、PCOS作用靶点及信号通路分别导入Cytoscape软件构建药物-疾病-靶点-通路网络图。
1.5 分子对接
从Pubchem数据库中下载青蒿素的2D结构，在RCSB PDB数据库[25]（
https://www.rcsb.org/ ）中下载核心靶蛋白结构。利用Chem3D软件对青蒿素的2D结构进行转化，用Pymol软件对核心靶蛋白结构进行初步处理，再用Auto Dock Tools软件做进一步加氢等处理，并将处理的核心靶蛋白保存为“pdbqt”格式进行分子对接，最后利用Pymol软件对分子对接结果进行可视化处理[26-27]。2. 结果
2.1 青蒿素及PCOS作用靶点
通过数据库检索共得到青蒿素潜在作用靶点229个，PCOS疾病靶点1292个。利用在线作图软件将青蒿素作用靶点与PCOS疾病靶点进行韦恩图分析，得到二者的交集靶点90个，如图1所示。
2.2 PPI网络构建及核心靶点筛选
将交集靶点导入String数据库，绘制PPI网络关系图，如图2所示，其中包括网络节点90个，边235条。将共同靶点导入Cytoscape 软件进行核心靶蛋白筛选。如图3所示。综合节点度值及本研究相关度排名靠前的分别为AKT1、ESR1、MMP9、PPARγ、MMP2（见表1）。
图 2 蛋白互作网络图注：图中节点代表蛋白质，其中红色节点表示查询蛋白质，其他颜色节点表示与查询蛋白只有相互作用的其他蛋白质，空白节点表示未知3D结构的蛋白质，填充节点表示已知3D结构，连线代表蛋白与蛋白之间的相互作用关系表 1 青蒿素作用于PCOS的核心靶点基因名称 节点度值 排名 ALB 66 1 AKT1 60 2 CASP3 53 3 SRC 51 4 EGFR 50 5 HSP90AA1 49 6 MMP9 48 7 ESR1 48 8 HRAS 47 9 PPARγ 43 10 ERBB2 41 11 MMP2 37 12 2.3 富集分析
将得到的90个交集靶点导入DAVID数据库进行GO富集分析，富集结果分别根据基因富集程度进行排序，其中BP前10个条目主要涉及细胞增殖调控、蛋白质磷酸化和RNA聚合酶Ⅱ启动子转录的正调控等生物学过程，MF前10个条目主要与蛋白酪氨酸激酶活性、蛋白激酶活性、蛋白结合和酶结合等分子功能有关，CC前10个条目主要在细胞膜、胞质和胞核等部位富集，如图4所示。KEGG富集分析共筛选到162条信号通路，根据基因富集程度排序，前20个条目主要涉及PI3K/Akt、MAPK、Ras、内分泌抵抗等信号通路，如图5所示。
2.4 药物-疾病-靶点-通路网络图构建
将相关靶点及通路文件导入Cytoscape 3.9.1软件，得到药物、疾病、靶点和通路之间的关系图（见图6）。
2.5 分子对接
分子对接结果显示，青蒿素与核心靶蛋白AKT1、MMP9、ESR1、PPARγ、MMP2之间均存在结合位点。青蒿素与核心靶蛋白的最低结合能分数见表2，结合能越低表示结合活性越高，化合物越容易与该靶点结合。其中青蒿素与核心靶蛋白之间的氢键连接可视化情况如图7所示。
表 2 青蒿素与核心靶点分子对接结果化合物 核心靶点 最低结合能（kJ/mol） 结合位点 青蒿素 MMP9 −8.2 ARG-143 AKT1 −7.9 HIS-152 ESR1 −7.9 THR-460 PPARγ −7.7 PRO-426、GLN-430、
LEU-431、PHE-432MMP2 −6.4 HIS-190 3. 讨论
PCOS主要通过卵巢病变、机体内分泌紊乱等方式影响女性的生育能力[28]。目前关于PCOS的发病机制和病因尚未具体阐明，多认为是遗传和环境因素相互作用的结果；由于病因机制不明，临床治疗尚无统一方案，多采用对症治疗，如基础生活方式调整，通过控制饮食、增加体育运动以降低体质量和缩小腰围，增加机体胰岛素敏感性，降低胰岛素及雄激素水平，同时辅以相应的药物治疗，以减轻症状。
本研究基于临床发现，PCOS患者多伴有肥胖表现，遂以肥胖与PCOS之间的潜在联系为出发点，同时基于课题组现有天然活性物质进行药物筛选，经文献调研发现青蒿素有抗肥胖效果，继而通过网络药理学方法分析预测青蒿素可能用于治疗PCOS的潜在作用靶点，并探讨其可能用于临床治疗PCOS的可行性。
本研究根据PPI网络拓扑属性分析筛选出核心靶点AKT1、MMP9、ESR1、PPARγ、MMP2等，推测这些可能是青蒿素用于治疗PCOS的潜在作用靶点。有研究表明[29]，AKT1在颗粒细胞增殖中起关键作用，而其表达量的高低主要与机体雄激素水平异常有关，这会导致PCOS患者卵巢颗粒细胞正常功能受损。此外，AKT1还具有组织特异性，Song等[30]通过小鼠实验发现脂肪组织中AKT1的选择性抑制可以刺激白色脂肪组织发生褐变，从而可增加机体能量消耗发挥抗肥胖的效果。基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）是一种锌依赖性酶，可由卵巢产生，在卵泡发育和PCOS的发病机制中起重要作用[31]；研究发现PCOS女性患者MMPs活性增加，其血液、卵泡液和颗粒细胞中MMP9、MMP2水平升高，高水平的MMPs会通过改变细胞外基质重塑，引起异常卵泡闭锁和卵巢基质组织增加，从而对患者的排卵和生育能力产生不良影响[32]。Barbara等[33]在对正常女性和肥胖女性血清样本中的MMP浓度对比发现，体质量增加可影响女性血清中的MMP浓度。ESR是维持卵巢颗粒细胞分化、卵泡和卵母细胞生长发育以及排卵功能的关键受体[34]；ESR1是一种核激素受体，作为转录因子的激活剂发挥作用[35]；Schomberg等[36]在ESR基因敲除的小鼠模型中发现ESR基因缺失会导致卵泡发育受阻，以致卵泡闭锁及无排卵现象发生。Artimani等[37]在评估PCOS患者颗粒细胞中ESR基因表达时发现，ESR mRNA的表达显著低于排卵功能正常女性，认为ESR基因的显著减少可作为颗粒细胞成熟缺陷或卵泡发育停滞的指标。ESR1也是一种与线粒体功能相关的基因，研究发现其在肥胖女性脂肪组织中有减少，Zhou等[38]在人类和啮齿动物实验中证实，脂肪组织中ESR1的表达与脂肪量呈负相关，同时ESR-α作用的降低还会损害线粒体功能，促进肥胖增加，破坏机体代谢稳态。PPARγ是一种调节脂肪细胞发育和葡萄糖稳态的核受体，主要在脂肪组织中表达[39]；此外在发育阶段的卵巢颗粒细胞中表达，并可受黄体生成素（luteinizing hormone，LH）水平的影响来调节机体雌激素分泌和卵巢功能[40]。此外，Lee等[41]在PCOS患者颗粒细胞中发现PPARγ mRNA表达水平下调。胡卫红等[42]研究发现PPARγ 在PCOS患者的卵巢颗粒细胞的表达异常可能与PCOS的高雄激素血症有关。
GO生物学过程富集分析表明，青蒿素治疗PCOS的生物学功能可能与细胞增殖调控、蛋白质磷酸化和RNA聚合酶Ⅱ启动子转录的正调控等生物过程有关。KEGG通路富集分析表明，青蒿素可能通过作用于PI3K/Akt、MAPK、Ras、癌症等信号通路发挥治疗作用。有研究表明，PI3K/Akt信号通路参与调节细胞增殖分化和迁移，在卵泡发育过程中对卵巢颗粒细胞的生长和凋亡起着关键作用[43]，在PCOS患者颗粒细胞中与氧化应激相关的凋亡多伴随PI3K/Akt信号下调[44]。此外，研究表明PI3K/Akt信号通路还可以调节脂肪细胞的脂解与分化，从而参与机体脂质代谢[45]。MAPK信号通路参与调节多种细胞过程，如增殖、分化、转录调控等，且该通路与卵巢颗粒细胞类固醇激素的合成有关[46]。研究发现，在PCOS女性中，异常的MAPK信号传导可导致代谢信号缺陷和卵巢雄激素分泌异常增多[47]。
为进一步探索青蒿素在PCOS治疗中的潜在分子机制，本研究将天然产物青蒿素和5个与PCOS密切相关的核心靶蛋白进行分子对接验证，寻找二者之间存在的最佳结合位点以及评估它们之间的结合能力。验证结果显示，青蒿素与核心靶蛋白之间能够较好结合。
综上所述，本研究采用网络药理学方法分析天然物青蒿素用于治疗PCOS的潜在作用靶点，其机制可能主要涉及PI3K/Akt、MAPK、内分泌抵抗等信号通路。这些信息为后续青蒿素用于治疗PCOS的实验验证提供了重要理论依据。
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表 1 多拉司琼DUE标准
评价指标 标准内容 预期目标值（%） 一级指标 二级指标 用药指征 适应证 适用于：①预防初次和重复使用致吐性肿瘤化疗（包括高剂量顺铂）引起的恶心和呕吐；②预防或治疗手术后恶心和/或呕吐。 100 禁忌证 已知对本品过敏的患者禁用。 100 用药过程 用法用量 ①预防和治疗化疗引起的恶心呕吐：1.8 mg/kg 或是固定剂量100 mg；②预防或治疗手术后恶心和/或呕吐：12.5 mg。 80 给药时间 ①预防和治疗化疗引起的恶心呕吐：化疗前30 min给药；②预防手术后恶心和/或呕吐；麻醉停止前15 min；③治疗手术后恶心和/或呕吐：刚出现恶心、呕吐时。 100 溶媒 预防和治疗化疗引起的恶心呕吐：溶于50 ml 溶媒（0.9%氯化钠注射液或是5%葡萄糖注射液）静脉输注15 min 以上。 80 特殊人群 ①儿童：尚无2岁以下患儿使用本品经验，2～17岁患儿耐受性好；
②妊娠期：尚缺乏在怀孕妇女中的充分的良好对照的研究；
③哺乳期：本品是否乳汁排泄尚不清楚，慎用；
④65岁以上患者不需要调整剂量，但用药仍须谨慎；
⑤肾功能不全：无需调整剂量；
⑥肝功能不全：无需调整剂量。100 疗程 化疗期间或是化疗后，存在恶心呕吐感即可。 100 联合用药 单药不能控制的恶心呕吐，可联合使用激素地塞米松，严重的可再联合NK-1抑制剂阿瑞吡坦。 100 相互作用 本品不能与其它药物混合使用，输注后要冲洗输液管道。 100 用药结果 不良反应 发生本品不良反应停用本品并对症处理，上报不良反应相关信息至ADR监测系统和药剂科。 100 疗效 恶心呕吐次数减少或消失。 90 管理指标 病程记录 ①病程录中有相关的用药指证；
②联合用药以及对患者恶心呕吐严重程度的描述。90 
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表 2 多拉司琼DUE评价结果
评价指标 标准符合率% 一级指标 二级指标 用药指征 适应证 96.9 禁忌证 100.0 用药过程 用法用量 43.3 给药时间 100.0 溶媒 23.7 特殊人群 100.0 疗程 100.0 联合用药 86.6 相互作用 100.0 用药结果 不良反应 100.0 疗效 100.0 管理指标 病程记录 68.0
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