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达雷妥尤单抗致3级输注相关反应1例

俞苏纯 毛亚佩 戴菲菲

张群群, 钱芳, 徐玲玲, 张若曦, 年华. 海派膏方历史发展浅析[J]. 药学实践与服务, 2023, 41(7): 408-410, 448. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202106033
引用本文: 俞苏纯, 毛亚佩, 戴菲菲. 达雷妥尤单抗致3级输注相关反应1例[J]. 药学实践与服务, 2024, 42(2): 86-88. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202304004

达雷妥尤单抗致3级输注相关反应1例

doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202304004
详细信息
    作者简介:

    俞苏纯,本科,主管药师,研究方向:肿瘤专科临床药师,肿瘤规范化治疗,Email:670740820@qq.com

  • 自1843年11月17日开埠以来,上海以其“开放包容、经济发达、生活精致、文化繁荣”等独特的地域特征,渐渐形成了独特的海派文化特质,即“海纳百川、兼容并蓄、开放创新、追求卓越”,而海派中医则是海派文化的重要组成之一[1]。海派著名老中医善用膏方,逐渐形成了独具特色的“海派膏方”。海派膏方因人、因时、因地制宜,越来越迎合现代人治病、食补或保健的需求,“海派膏方热”迅速蔓延。海派膏方的应用虽得到广泛推广,且效果良好,但其历史渊源未见详细报道,故笔者查阅相关文献,结合实际,浅析海派膏方的历史渊源,梳理其各个阶段的发展情况,并进行总结归纳[2],以期更全面地了解与掌握海派膏方,为人们提供更优质的服务。

    上海,地处吴越中心地带,地理位置优越,处于长江的入海口,是典型的冲积平原,经济发达,物产丰富,交通也比较便捷,各种物质、信息、人员在此汇聚,逐渐形成了特有的“海派文化”。海派文化的独特之处在于,它不像中国其他地区一样只有一种文化,它既有江南地区传统的吴越文化,又包含了自从开埠以后汇入的西方各国文化;它不注重功名和官衔,而看重实际利益和个人的奋斗。正是这种“海纳百川、开放包容”的“海派文化”,给了许多优秀、有才华、勇于拼搏的知识分子包括中医师汇聚上海的动力,为他们提供了发展的舞台[3]。同时,四季分明的气候特点让上海人十分注意遵循时令的变化而采取不同的养生保健措施,与中医的“天人合一”理论相合。俗话说“冬令进补,夏天打虎”,这样的传统在上海更是根深蒂固,除一般食补以外,人们提出了更高的医疗保健需求。

    “海派文化”对近现代的中国社会产生了一定的影响,而“海派中医”则是组成海派文化的一个无可替代的部分[1]。“海派中医”是以“海派文化”为滋生土壤,以中西医学兼容并蓄的名医群体为代表,尤其是许多享誉海内外的名医群体,在一种独特的地域环境下形成的医学文化现象[4]。“海派中医”中包含了不同的行医风格、不同的医学门派以及不同的学术见解的各科医家流派,共同组成了“海纳百川、有容乃大”的海派中医流派[5]

    海派著名老中医一直重视膏方,逐渐形成了“海派膏方”。彼时北方膏方仍以巩固宿疾、治疗为主,并无对时令的要求。至清代后期,南北差异日益显著。在上海这种独特的经济、文化和地理气候影响下,形成了自身独特的“海派膏方”特点,即“补中寓治,治中寓补,补治结合”。海派中医在开具海派膏方时,较少使用攻伐作用强的猛药,例如芒硝、大黄等,而是用药比较温和,阿胶、龟板、熟地、人参等补阳、补阴、补血、补气等性情温和的补虚之品较为常见。海派中医在组方时会辨证分型治疗,使得海派膏方并不局限于补益这一种形式。此外,海派膏方还首次提出了“开路方”的思想,意思就是若患者本来其体内就有湿、痰、瘀等淫邪或者有一定程度上的脾胃消化不良,则在服用海派膏方前,先使用化湿健脾的药物,使得脾胃健运,防止“闭门留寇”。“开路方”同时也是对患者的身体进行一次试探性的调补,以此来观察其用药后的反应,为膏方正式调补提供“开路”基础[6]。最终逐渐形成了先用“开路方”祛邪扶正、健脾开胃,再给予膏方滋肾固精、益寿延年的治法[7]

    据文献报道,“海派中医”始于清末民初[4],所以本文从清代开始浅析海派膏方的发展轨迹。

    江南地区是膏方文化的发源地,而上海则为江南地区膏方的中心[8]。上海地区原属江苏,还未开埠时,中医师就已经有了开膏方的习惯。清代早期,沪上名医沈鲁珍(1658—1738年)开具的膏方是典型的素膏,其用法也与现在的膏方无差[9]。在其《沈氏医案》一书中,记载了多个与膏方有关的医案,例如崇明范锡凡案,范氏患痰火之哮喘,除豁痰降气清火之煎剂外,沈氏处以膏方,即以煎方去桑皮、甘草、莱菔子,加梨汁、莱菔汁、地栗汁、竹沥、姜汁,用饴糖四两,烊入收贮,燉热不时挑化[9]。又如孙采邻提出:“煎膏加蜜成规:凡药一两,煎膏三钱。每膏一两,加白蜜二钱,此成规也。”这基本上成为了清代膏方的统一制作标准。这个时期的冬令膏方无论是在遣方布药上,还是在胶类和收膏的方法使用上几乎与现在的膏方没有差别[7]

    在清中后期时,冬令膏方已见端倪,但却是在诸案中星星点点的散落出现,在流传的一些名医的膏方手稿中可见。这一时期的海派名医张氏内科第八代传人张玉书(1822−1867年)善于给患者开膏方,上海历史博物馆收藏了其留存的上百份膏方处方原件,其后人张骧云留存的膏方手稿收藏于上海中医药博物馆[6]

    在清代晚期,膏方走向民间,冬令膏方开始在江浙一带兴盛起来,这个时期的膏方很大一部分都是在冬季服用,其中夹杂的一些传统膏方的应用已较少,而且胶类、糖类等的使用方法也与现代相似[10]

    此时期的“孟河四大家”之一,海派名医丁甘仁(1865−1926年)在其撰写的《丁甘仁医案·膏方》中出现了“膏方”专章[10]

    民国时期(1912−1949年左右),膏方发展已经比较成熟,而且在人民群众中拥有了良好的根基,成为了人们治病养生的首选[10],尤其是冬令膏方,成为一种冬令进补膏方的潮流。这个时期的北京同仁堂、上海雷允上等很多老字号的中药堂店推出了自制的成品膏方,例如葆春膏、八仙民寿膏等,发展前景十分广阔[2]

    民国时期,沪上名医大家秦伯未(1901−1969年)撰写了《膏方大全》和《谦斋膏方案》,这两本书被看作是最早的膏方方面的专著,为膏方的未来发展奠定了理论基础以及临床应用规范[9]。其中,《膏方大全》对膏方的发展的贡献尤为巨大,总结为以下三点:第一,对膏方的名称下了定义。“膏方者,盖煎熬药汁成脂液而所以营养五脏六腑之枯燥虚弱者也,故俗亦称膏滋药”。第二,明确了膏方的性质和用途。“润泽、滋补”是膏方的主要性质,“膏方并非单纯之补剂,乃包含救偏却病之义”。第三,创立了膏方施治的法则。“须视各个之体质而施以平补、温补、清补、涩补;亦须视各个之病根,而施以生津、益气、固精、养血”[11]。即:膏方在选药时要辩不同的体质、不同的病因而不同施治。膏方是以治疗疾病为主,不能把膏方看作是唯一进补之品而盲目进补[12]。这本书已经成为了中医师开膏方的准绳,更是一些年轻的中医师们学习、借鉴膏方的书籍首选[10],甚至现代膏方的药材选配、制作方法等也以该书中的内容为规范[2]。而《谦斋膏方案》则是记载了其本人运用膏方的临证验案[2]

    此外,民国时期还有很多其他海派中医,如李平书、张骧云、夏应堂、余伯陶、张山雷等[13]亦为海派膏方的发展起到了推动作用。

    近现代时期海派膏方进入了迅猛发展阶段。在大量使用海派膏方的同时,冬令膏方的理论体系也初步建立。上海名医既继承了以前的膏方传统,又结合理论和实践做了进一步的探索和研究,使得膏方上了一个新台阶。

    1984年,上海中医药大学附属龙华医院首次开设膏方门诊,并且形成了一套规范、全面的炮制流程和标准[2]。随后,江苏、浙江等地模仿上海地区也陆续开设了膏方门诊。一些中药名店也开始推广膏方的应用,例如上海雷允上、杭州胡庆余堂、北京同仁堂等。伴随着膏方门诊数量的增加以及膏方专著的面世,膏方的发展越来越受到医学界的关注和重视,也越来越体现了膏方的临床应用价值[14]

    这个时期对膏方的发展起了重要作用的海派中医有:祝味菊、黄文东、蔡香荪、陈道隆、程门雪、严苍山等名家,并且有膏方医案流传[9]

    进入新世纪,海派膏方的发展也进入了新的阶段。上海掀起了一股“海派膏方热”,老百姓们趋之若鹜,尤其是冬令时节,各个中医医院的膏方门诊都排起了长队。数量上的大幅增长催生出了膏方的工业化大生产,逐渐取代了作坊式的膏方生产[9],这一点从海派膏方的包装上可以看出:所用瓷罐越来越漂亮、精美,而且出现了由包装机器生产的真空袋装膏方,既定量,又密封,服用、携带也方便。伴随着一系列生产管理、经营规范的出台,膏方的发展一直保持在健康向上的轨道上,同时,膏方的生产制作方面也上升了新台阶,例如在卫生条件、质量控制等方面[9]。高效液相色谱法、气相色谱法及薄层色谱法等是在膏方质量控制中运用最多的检测手段,而高效液相色谱法是其中的重要检测方法[15]

    最早采用海派膏方制备传统工艺制作的医疗机构——上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院,独立制作加工古法炮制海派膏方,是目前上海地区唯一一家具备自制膏方能力的医院。其在传统中医膏方熬制技艺的基础上,形成了独一无二的“海派中医膏方熬制技艺”——主要包括审方、配方、煎熬前期准备、中药饮片的煎煮、中药药汁的浓缩、收膏、装膏、凉膏、成膏,每个步骤均有特定的规程。最终制备而成的“岳阳膏方”可以达到“其黑如漆,其亮如镜,入口即化”的最优质量。海派中医膏方熬制技艺的主要传承人是郭庆标、鲍忠华、徐玲玲、年华等。其中,徐玲玲作为海派中医膏方熬制技艺的领军人物,在膏方的制备中继承了海派中医膏方熬制技艺学说,并在制膏中广泛应用“海派中医膏方熬制技艺”得到了较好的继承与发展,推动了海派膏方的传播与发扬。

    师从张氏第十二代传人张伯讷及七代中医世家刘树农教授的朱抗美,是上海中医药大学附属曙光医院教授,她对海派膏方的贡献可谓是开创性的,从海派膏方的最初发掘、整理,到后续的推广、应用等方面都有她忙碌的身影。

    此外,上海目前有15项海派中医流派传承研究基地建设项目,包括丁氏内科、顾氏外科、石氏伤科、陆氏针灸、徐氏儿科、张氏内科、颜氏内科、朱氏妇科、蔡氏妇科、魏氏伤科、丁氏推拿、夏氏外科、董氏儿科、杨氏针灸和恽氏中西医汇通[16]。这些项目将会持续推动海派中医流派的传承,大力促进海派中医流派特色的发扬,同时也为海派膏方的传承与发展做了基础铺垫。

    海派膏方文化的影响力越来越大,其衍生的相关文化产物也越来越普及,例如膏方节、开炉仪式等活动[6],而“海派膏方”也越来越被推崇为“膏方之首”。

      综上所述,海派膏方从清代到民国再到当代,逐渐走向兴盛[10]。时至今日,服用膏方不仅仅是治病,人们对其提出了更高的医疗保健需求,而海派膏方正好满足了这一需求。2009年,上海全市开出了大约15万料膏方,此后,该数字保持每年10%以上的增长速度,膏方热成为了一种流行趋势。自上世纪80年代中期起,上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院恢复开展由中医专家主持的膏方门诊,并设立专用场地,以传统工艺自制加工膏方。每年都有许多专程上门请中医专家把脉、定制服用“岳阳膏方”者,在上海、浙江、江苏、北京和港澳台地区都能看到“岳阳膏方”的“身影”,岳阳医院已成为中医膏方研究和应用的主要基地之一。岳阳医院的“海派中医膏方熬制技艺”已经获得了上海市虹口区非物质文化遗产的批准,同时“岳阳膏方”的研究基地也成为了长三角膏方联盟的副会长单位。目前,全国各地的膏方都有海派膏方的痕迹。在当前广阔的市场和发展前景下,海派膏方的未来发展既有“大显身手”的机遇,也有“披荆斩棘”的挑战,我们要在保持传统中医传承与根本的基础上,推陈出新,使海派膏方的海派中医特色更“传统”,借助现代科技手段的发展更“新颖”,向着更加有利于现代膏方的可持续方向发展,像熠熠生辉的太阳源源不断绽放新光芒。

  • 图  1  患者发生输注反应及救治过程

    图  2  患者发生第2次输注反应及救治过程

  • [1] 国家卫生健康委办公厅. 关于印发新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2022年版)的通知国卫办医函(2022)465号[EB/OL]. [2022-12-30]. http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/202212/8df034c9afb44a9d95cd986d4e12fbd8.shtml.
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出版历程
  • 收稿日期:  2023-04-04
  • 修回日期:  2023-10-04
  • 网络出版日期:  2024-02-20
  • 刊出日期:  2024-02-25

达雷妥尤单抗致3级输注相关反应1例

doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202304004
    作者简介:

    俞苏纯,本科,主管药师,研究方向:肿瘤专科临床药师,肿瘤规范化治疗,Email:670740820@qq.com

English Abstract

张群群, 钱芳, 徐玲玲, 张若曦, 年华. 海派膏方历史发展浅析[J]. 药学实践与服务, 2023, 41(7): 408-410, 448. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202106033
引用本文: 俞苏纯, 毛亚佩, 戴菲菲. 达雷妥尤单抗致3级输注相关反应1例[J]. 药学实践与服务, 2024, 42(2): 86-88. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202304004
    • 患者,男,74岁,患多发性骨髓瘤4年余。2018年3月起发病至2022年1月先后进行BDT、PADT、RCAD、IRD、PD和BD方案治疗,2022年1月11日拟“多发性骨髓瘤(IgAκ型)ISS分期Ⅲ期,DS分期ⅢB期”收治入上海市杨浦区市东医院(本院)。体格检查:神志清,全身皮肤可见散在疱疹,伴色素沉着,下肢尤为明显,双肺呼吸音粗,未闻及干湿啰音,大小便正常,此次病程中一般状况良好。2022-01-14上午10:00给予0.9%氯化钠注射液500 ml+达雷妥尤单抗400 mg(商品名兆珂,规格400 mg/20 ml,批号LGS2G07,Janssen-CilagInternationalNV,Cilag AG)静滴治疗,床边心电监护,氧气吸入,控制补液速率初始速度(第1个小时)50 ml/h滴注,后以50 ml/h逐渐增加滴注速率。用药1.5 h后患者突感发冷、发抖,呼吸急促,肢体末梢循环差。立刻停药,更换输液皮条,调高氧流量5 L/min,抬高床头,进行心电监护,同时给予异丙嗪12.5 mg肌内注射抗过敏。3 min后患者症状仍未缓解,呼吸急促,肢体末梢循环差,立即给予布地奈德1 mg雾化吸入,喘定0.25 g+0.9%氯化钠注射液10 ml静脉推注对症处理,同时给予地塞米松5 mg+0.9%氯化钠注射液10 ml静脉推注抗过敏。心电监护显示:血压160/96 mmHg,心率140次/min,氧饱和度(SPO2)81%~95%,呼吸36次/min。10 min后患者仍呼吸急促,感胸闷,给予连接常规输液,0.9%氯化钠注射液100 ml+甲强龙80 mg缓慢泵入维持,双腔鼻导管吸氧,氧流量:8 L/min。15 min后患者逐渐好转,呼吸平稳,血氧饱和度(SPO2)升至98%~100%,血压恢复至130/70 mmHg,心率101次/min,呼吸25次/min(图1)。综合分析考虑后为3级输注相关反应(IRRs),1 h后重新开始使用达雷妥尤单抗,密切监测患者情况,控制补液速率初始速度(第1个小时)50 ml/h滴注,后以5 ml/h缓慢增加滴注速率,最终速率控制在75 ml/h。后继续使用达雷妥尤单抗1.2 g/qw×5次并联合激素抗肿瘤,期间补液速度最快120 ml/h,患者未再次出现输注反应。2022-11-09患者因病情恶化再次入本院治疗,伴有带状疱疹再激活。重启化疗方案期间,患者于2022-11-10下午14:30予0.9%氯化钠注射液500 ml+达雷妥尤单抗400 mg静滴治疗,床边心电监护,氧气吸入,控制补液速率初始速度(第1个小时)50 ml/h滴注,后以10 ml/h逐渐增加滴注速率。用药1.25 h后患者突感发冷、发抖,呼吸急促。立刻停药,更换输液皮条,调高氧流量5 L/min,抬高床头,进行心电监护。心电监护显示:血压158/74 mmHg,心率95次/min,SPO2 95%,呼吸24次/min。给予连接常规输液,0.9%氯化钠注射液100 ml+甲强龙80 mg缓慢泵入维持,双腔鼻导管吸氧,氧流量:8 L/min。15 min后患者逐渐好转,呼吸平稳,SPO2升至98%~100%,血压恢复至138/75 mmHg,心率78次/min,呼吸20次/min(图2)。综合分析考虑后为2级IRRs,15 min后重新开始使用达雷妥尤单抗,密切监测患者情况,控制补液速率初始速度(第1个小时)30 ml/h滴注,后以10 ml/h缓慢增加滴注速率,最终速率控制在120 ml/h。该患者此前无药物、食物过敏史,但曾多次多方案化疗,身体状况尚可,使用靶向药物期间适当减少剂量治疗。且根据指南进行相关预处理,于化疗前1 h予静脉注射100 mg甲泼尼龙琥珀酸钠降低药品不良反应(ADRs)的发生;口服0.3 g布洛芬缓释胶囊防止发热;口服20 mg盐酸西替利嗪片预防过敏降低IRRs风险。化疗后2 d每日口服25 mg醋酸泼尼松片降低迟发性IRRs的风险。还有水化碱化、预防呕吐、保护粘膜、保肝保肾,利尿减轻心脏负荷等功能;监测血压及生命体征。

      图  1  患者发生输注反应及救治过程

      图  2  患者发生第2次输注反应及救治过程

    • 达雷妥尤单抗是全球首个获批的靶向药物(anti-CD38),其适应证为:①单药治疗复发和难治性多发性骨髓瘤成年患者,患者既往接受过包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的治疗且最后一次治疗时出现疾病进展。②与来那度胺和地塞米松联合使用或与硼替佐米和地塞米松联合使用治疗既往至少接受过一线治疗的多发性骨髓瘤成年患者。③与来那度胺和地塞米松联合用药或与硼替佐米、美法仑和泼尼松联合用药治疗不适合自体干细胞移植的新诊断的多发性骨髓瘤成年患者[1]。它的获批使多发性骨髓瘤(MM)治疗迈入免疫治疗时代,其具有直接作用于骨髓瘤细胞使其死亡、激活免疫间接辅助杀死骨髓瘤细胞的双重机制。它是一种人源化、抗CD38Ig1的单克隆抗体,以高亲和力的方式,特异性识别在MM恶性浆细胞上高表达的CD38,并与之结合,通过补体依赖的细胞毒作用、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用和抗体依赖性细胞吞噬作用,以及Fcy受体等多种免疫相关机制诱导肿瘤细胞凋亡[2-4]

      根据说明书及相关指导原则,达雷妥尤单抗最常见的ADRs为IRRs [1]。本例患者首次用药1.5 h后出现3级IRRs,立即停药,对症处理,后逐渐好转,症状消失,前后持续30 min。此次治疗为该患者首次使用达雷妥尤单抗注射液,静脉滴注过程中未与其他药物配伍,且使用过程预处理、剂量调整,以及滴速均按照相关说明书以及实际情况调整。根据患者过敏史,排除预处理相关药物过敏,故排除其他药物所致。本院同期其他患者应用同一批号的达雷妥尤单抗注射液后未出现类似反应,因此排除药物的质量问题。从该患者发生ADRs的时间及症状,以及结合相关指南说明书上分析,怀疑为达雷妥尤单抗注射液导致的速发型过敏反应。第一个化疗周期结束后,时隔8个月该患者再次启用该化疗方案,首次用药1.25 h后再次发生2级IRRs,立即停药,予对症处理,15 min后症状消失, ADRs发生快,消失也快。分析该患者两次发生达雷妥尤单抗注射液过敏反应的原因可能有以下几方面:①肿瘤晚期患者本身免疫功能较差,对药物引起的ADRs敏感性较高。该患者为晚期多发性骨髓瘤患者,身体状况一般,年龄较大,病程较长,免疫功能相对较差,心脏和肝肾功能均较差,对此类药物相关ADRs敏感性相对更高。②IRRs是达雷妥尤单抗最常见的ADRs,主要表现为鼻塞、咳嗽、咽喉部刺激感、寒战、恶心和呕吐,严重的IRRs表现为支气管痉挛、呼吸困难、喉头水肿、肺水肿和高血压,且一般IRRs多仅发生在初次使用达雷妥尤单抗期间。结合该患者综合情况考虑,其自身免疫功能较差,第一次用药1.5 h发生3级IRRs,时隔8个月再次使用该药时亦发生带状疱疹再激活状况,同时亦有相对概率发生较轻微的1~2级IRRs。③由于相关药物采购影响,本院同期无说明书和指南指定的退热剂对乙酰氨基酚,故输注前用布洛芬缓释胶囊替代。对乙酰氨基酚口服后吸收迅速而完全,0.5~2 h达血药峰浓度,而布洛芬常释制剂达峰时间为1.2~2.1 h,且缓释制剂达峰时间更长,亦有可能增加发生IRRs的风险。

      目前本院在用的达雷妥尤单抗注射液剂型为静脉输液剂型,第一次用药时0.9%氯化钠注射液1000 ml稀释,仅在前次给药后无输液反应的情况下,后续才可使用500 ml稀释体积。按患者体质量16 mg/kg计算用药量,由医务人员在配有复苏设备的条件下静脉给药。稀释后的溶液应在15 h内(包括输注时间)输注。如不能立即使用,可以在给药前经稀释后溶液在2~8 ℃下避光保存不超过24 h,禁止冷冻。根据本例患者情况警示临床医师,临床用药需注意以下几点:①输注前1~3 h合并使用皮质激素、抗组胺药、退热剂(对乙酰氨基酚)以降低发生IRRs的风险,可合并使用孟鲁司特钠预防气管痉挛。②严格控制滴速,以更好降低IRRs发生风险。③密切监控,出现任何等级的IRRs,立即中断本药输注,对症处理。如发生1~2级IRRs,待症状消退后方可重新输注,控制滴速不可大于发生时输注速度的一半,如未再发生,可递增输注速度。如发生3级IRRs时,处理方式开始同1~2级;如3次发生≥3级症状,永久终止本品治疗;如发生4级IRRs,则立即并永久终止本品治疗[5-6]。④建议加强用药监护,密切观察和询问患者有无异常反应,尤其是开始滴注的1.5 h内,一旦发现异常,要立即停药,积极采取救治措施。同时,纵观病史,该患者同期有肺部感染情况,应考虑配合使用包括短效和长效支气管扩张剂以及吸入性皮质类固醇在内的药物。同时,对于前4次输注后,若患者曾发生3级IRRs,则在继续使用前予对乙酰氨基酚、法莫替丁和苯海拉明进行预处理[7]。此外,应考虑使用抗病毒预防性治疗以预防带状疱疹病毒再激活。

参考文献 (7)

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