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铁死亡（ferroptosis）是一种铁依赖性，区别于细胞凋亡、细胞坏死和细胞自噬新型细胞程序性死亡方式[1]。细胞中铁过量时，可通过芬顿反应产生羟自由基，这些自由基直接会与细胞膜中多不饱和脂肪酸反应，产生大量脂质活性氧，从而诱导细胞死亡。铁死亡在细胞内受到多种代谢途径调控。其中就包括一个重要的抗氧化系统——谷胱甘肽系统。谷胱甘肽可以在还原态（G-SH）和氧化态（G-S-S-G）之间循环，使其能够参与细胞内的氧化还原生物化学反应。正常情况下，细胞内谷胱甘肽以还原态为主[2]。谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4），分子量约为19 000，由170个氨基酸组成，是含硒GPx家族第4位成员。目前已在哺乳动物中发现GPX1-GPX8等多个GPx家族成员，然而仅有GPX4表现出对于膜脂过氧化氢产物的清除能力，这与GPX4独特的氨基酸序列以及空间结构相关。GPX4能够以谷胱甘肽或其他硫氧化还原蛋白作为电子供体，将氢过氧化物（R-OOH）还原为对应的醇（R-OH），从而限制铁离子依赖的毒性自由基生成，抑制脂质过氧化，使得细胞膜免受氧化损伤，是铁死亡的重要调节蛋白[3]。
近年来，大量研究表明通过抑制GPX4蛋白来诱导细胞发生铁死亡，在克服肿瘤细胞耐药、治疗脂质过氧化相关神经退行性疾病等方面极具前景[4]。本文介绍了GPX4蛋白结构及其功能，并重点综述了目前GPX4小分子抑制剂最新研究进展，为开发基于GXP4蛋白功能抑制的铁死亡诱导剂提供研究基础。
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GPX4是一种由170个氨基酸组成的单体蛋白质，显示出典型的硫氧还蛋白基序，由四个定位在蛋白质表面α螺旋和七条β链组成。GPX4含有在其他GPX硒酶中存在的保守催化活性四分体，由硒代半胱氨酸（Sec46）、谷氨酰胺（Gln81）、色氨酸（Trp136）和天冬酰胺（Asn137）组成，见图1A。Sec46，Gln81和Trp136三个氨基酸残基之间可以发生氢键相互作用和静电相互作用，这种相对牢固的空间排列对GPX4催化活性至关重要[5]。其中，Sec46是催化活性必需的，Sec46突变为半胱氨酸会使GPX4催化活性大幅降低。Sec46催化氧化还原反应是由3个连续反应组成的循环反应，见图1B：第一步，过氧化物与离子化的GPX4反应，产生GPX4硒酸衍生物；第二步，GPX4硒酸衍生物与还原型谷胱甘肽反应，还原型谷胱甘肽通过硫与GPX4的硒共价结合形成GPX4-谷胱甘肽复合物；催化循环最后一步，GPX4-谷胱甘肽复合物通过与另一个还原型谷胱甘肽反应分离为GPX4和一分子氧化型谷胱甘肽[2]。与其他GPx同工酶相比，GPX4表现出3种特性：一是该酶具有广泛的底物，即使是在高度结构化脂质蛋白组装体中，如生物膜和脂蛋白中，GPX4也能够减少复杂的脂质过氧化物；二是GPX4不仅可以将还原型谷胱甘肽作为氢供体，也可以接受蛋白质硫醇和其他还原等价蛋白；三是GPX4除了以单体形式存在以外，在精子细胞中还能以蛋白质聚集体的形式存在，这一特性影响了精子发育过程中线粒体膜的形成[6]。
图 1 GPX4蛋白结构及其功能
GPX4主要功能是利用谷胱甘肽作为辅助因子来降低脂质过氧化，从而保护细胞膜的完整性。GPX4作为一种关键的抗过氧化物酶，可还原膜和脂蛋白中的磷脂氢过氧化物（PLOOH）。GPX4不仅可以利用谷胱甘肽消除毒性PLOOH，还可以通过减少胸腺嘧啶氢过氧化物、胆固醇氢过氧化物和脂肪酸氢过氧化物，保护细胞免受氧化损伤。除了还原氢过氧化物以外，GPX4还具有抑制花生四烯酸脂氧合酶（ALOX）活性的功能[6]。此外，与其他GPx家族成员相比，GPX4另一个独特功能是调节哺乳动物的胚胎发育[2]：在GPX4基因敲除小鼠模型中，小鼠胚胎在妊娠中期就在子宫内死亡，与此相反，GPX1、GPX2或GPX3敲除小鼠不会产生胚胎致死性。
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迄今为止，已报道的GPX4小分子抑制剂大部分都包含与催化晒代半胱氨酸发生共价结合的反应弹头，其中最早发现的抑制剂就是以氯乙酰胺为共价结合弹头的化合物。RSL3（图2，化合物1）是最具有代表性的GPX4小分子抑制剂，最初被Yang[7]等人从47725种化合物中筛选出来，发现其具有抑制RAS突变肿瘤细胞增殖的效果。该团队发现RSL3诱导的细胞死亡与凋亡、坏死和自噬均不同。该研究团队进一步开展研究[8]，通过化学蛋白质组学来筛选鉴定RSL3靶标蛋白，确定了GPX4是其作用的靶蛋白，并发现RSL3氯乙酰胺部分对其活性至关重要，即1.0 μmol/L浓度下，GPX4抑制率为（17.08 ± 0.40）%，更换为其他亲电弹头取代时，会导致活性丧失。Hengrui团队从晶体结构角度进一步阐述了GPX4和RSL3的结合方式，发现RSL3结合位点是半胱氨酸66（Cys66）而不是GPX4的催化活性位点Sec46[9]。
图 2 氯乙酰胺弹头共价抑制剂的化学结构
Michel团队[10]对
303282 种化合物进行了高通量筛选，得到了对RAS突变细胞具有优秀抑制活性的化合物ML162（图2，化合物2）。该化合物同样含有氯乙酰胺基团，与RSL3相比显示出更好抑制率，其在1.0 μmol/L浓度下，GPX4抑制率为（27.0±0.9）%。Chen的团队[11]在ML162和RSL3的基础上，设计得到了一系列新型GPX4共价抑制剂，其中，化合物C18（图2，化合物3）表现出优于RSL3和ML162的GPX4抑制率[1.0 μmol/L浓度下，GPX抑制率为（98.8±1.5）%]，能抑制三阴性乳腺癌细胞生长（IC50=0.012 μmol/L）。Xu的团队[12]以RSL3多环的刚性骨架为切入点，以RSL3为先导化合物，将分子骨架中的哌啶环打开，并基于此继续进行结构优化，设计合成了一系列衍生物（图3）。其中化合物26a（图2，化合物4）表现出优秀的GPX4蛋白抑制活性[1.0 μmol/L浓度下，GPX抑制率为（71.7±1.7）%]，能诱导三阴性乳腺癌细胞死亡（IC50=0.78 μmol/L）。
图 3 化合物26a的设计思路
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目前报道GPX4抑制剂主要是通过氯乙酰胺基团与GPX4进行共价结合来抑制其活性。然而，这些化合物中的氯乙酰胺基团不仅与GPX4的半胱氨酸残基共价结合，还可能与其他氨基酸残基发生结合，从而降低了它们对GPX4的特异性。鉴于此，研究人员正致力于寻找能够更特异性地与GPX4结合的化学结构。Michel[10]团队发现，不含亲电弹头的化合物ML210（图4，化合物5）在1.0 μmol/L浓度下对GPX4的抑制率高达（34.8±0.5）%。Eaton[13]等研究者揭示了ML210的作用机制（图4）：ML210中的硝基异噁唑基团在细胞内转化为氧化腈基团，进而与GPX4中的半胱氨酸残基形成共价结合。同样的机制也在化合物二酰基呋咱（图4，化合物6）中观察到[14]，其结构中的噁二唑基团能在细胞内转化为氧化腈基团，从而抑制GPX4，1.0 μmol/L浓度下抑制率为（34.8±0.5）%。不同于RSL3和ML162这类作用于多种蛋白质的抑制剂，ML210和二酰基呋咱可专一性地作用于GPX4，说明掩蔽腈氧化物是一种高特异性的GPX4靶向结构。
图 4 掩蔽氧化腈共价抑制剂的化学结构及其在细胞的转化过程
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除了直接与GPX4发生共价结合外，某些化合物可通过非直接途径抑制GPX4蛋白。例如Shimada[15]团队从
3169 种化合物中筛选出FIN56（图5，化合物7），该化合物并不具有亲电弹头，但能导致GPX4失活。FIN56会增加细胞内活性氧的含量，但其作用速度明显慢于直接作用于GPX4的抑制剂RSL3。研究表明，经FIN56处理的细胞中GPX4丰度显著下降，但是其转录水平却显著增加，这种现象在RSL3处理的细胞中并未观察到。因此，研究者推测FIN56可能通过促进GPX4的降解来发挥作用，但具体机制尚不明确。另一种由Micheal[16]报道的非共价GPX4抑制剂是FINO2（图5，化合物8），其结构中的过氧键能直接氧化亚铁离子，导致GPX4失活。这些分子的发现为GPX4小分子抑制剂的开发提供了新的视角。
图 5 GPX4间接抑制剂的化学结构
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近年来，随着对铁死亡相关研究的进一步深入，人们发现铁死亡与多种癌症以及神经性疾病等病理过程相关，为治疗这些疾病提供了新的解决策略。在铁死亡的发生过程中，GPX4是关键的调控因子，它能够分解脂质过氧化物，维持脂质双分子层的稳定，反之，抑制GPX4可以诱导细胞发生铁死亡。目前，大多数已报道的GPX4小分子抑制剂为含有氯乙酰胺基团的共价抑制剂，这些化合物由于其强大的亲电性，可以与多种蛋白质结合，从而导致它们与GPX4结合的特异性不高。为解决这一问题，研究者们设计了含掩蔽氧化腈弹头的化合物，这种设计旨在通过减少细胞与高亲电性弹头的接触时间，提高靶向GPX4的特异性。这两类GPX4小分子抑制剂虽然具有较好的蛋白及细胞水平活性，但尚无候选分子进入临床试验。此外，还发现了一些非共价的GPX4小分子抑制剂，这些分子显示出抑制GPX4活性并能诱导细胞发生铁死亡，但其与GPX4具体的作用机制尚不清楚。因此，无论是基于关键调控蛋白GPX4探索高特异性的共价抑制剂，还是揭示GPX4非共价抑制剂的作用机制，都是铁死亡相关研究领域的热点问题，克服这些挑战是未来铁死亡诱导剂进入临床应用的关键一步。
Research progress on small-molecule inhibitors of ferroptosis regulatory protein GPX4
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摘要: 铁死亡（ferroptosis）是2012年新发现的一种非凋亡坏死的细胞死亡方式，其主要特征为脂质活性氧增多以及细胞内亚铁离子累积。谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）是含硒GPx家族第4位成员，是细胞清除脂质过氧化物的重要蛋白，也是铁死亡的重要调节因子。靶向GPX4小分子抑制剂能诱导铁死亡发生，为治疗耐药性癌症和神经退行性疾病提供了新的策略。主要介绍GPX4蛋白的结构和功能，并综述GPX4小分子抑制剂最新前沿进展，为开发基于GXP4抑制的铁死亡诱导剂提供研究基础。Abstract: Ferroptosis, discovered in 2012, is a newly form of non-apoptotic and non-necrotic cell death, which is characterized by an increasement in lipid peroxidation and accumulation of intracellular iron ions. Glutathione peroxidase 4（GPX4）is the fourth member of the selenoprotein GPx family and plays a crucial role in clearing lipid peroxides in cells, making it an important regulator of ferroptosis. Small molecule inhibitors targeting GPX4 can induce ferroptosis, offering a new strategy for treating drug-resistant cancers and neurodegenerative diseases. The protein structure and function of GPX4 were primarily discusseed, and the latest advances in small molecule inhibitors of GPX4 were summarized, which provided a research foundation for developing ferroptosis inducers based on GPX4 inhibition.
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Key words:
- ferroptosis /
- GPX4 /
- small molecule inhibitors /
- glutathione /
- lipid peroxidation
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胃癌作为一种发病率和致死率均不容忽视的恶性肿瘤，给国家和人民带来了沉重的经济负担[1]。随着科技的进步，腹腔镜用于胃癌根治手术的有效性和安全性也逐渐得到临床研究的证实。
术后并发症的控制是腹腔镜下胃癌根治术质量控制的核心之一，目前围手术期并发症的发生率约为20%，腹腔感染是腹部外科手术的常见并发症之一，是住院患者中常见的感染性疾病，严重影响人类的公共卫生安全[2]。
本文讨论的病例为一例胃癌术后腹腔感染合并蜂窝组织炎感染的患者，经临床医生、药师、护士等共同努力，患者病情得到有效控制，现已出院。
1. 病例资料
1.1 基本情况
患者，男，66岁，身高170 cm，体重79 kg，15 d前无明显诱因下出现腹部不适，为间歇性隐痛；伴呕吐，为咖啡色液体，约25 ml；少量黑便。经胃镜及PET-CT检查：符合胃窦癌表现，门诊拟以“胃恶性肿瘤”入院（2020-09-17）。患者既往有高血压、糖尿病史多年，自行服药，血压血糖控制可。6年前因肝癌，行肝脏部分切除术。否认青霉素、磺胺类等药物和食物过敏史。
患者入院时神志清楚，营养良好，T 36.5 ℃，P 80次/min，R 15次/min，BP 120/78 mmHg，其余无殊。入院诊断为：①胃恶性肿瘤（腺癌）；②肝恶性肿瘤（术后）；③高血压；④糖尿病。在完善各项检查及综合评估患者身体状况后，于9月22日在腹腔镜下行胃癌根治术。
1.2 诊疗经过
患者术后第1天，血象升高，经验性给予患者头孢他啶2 g, bid联合左奥硝唑100 ml, bid联合抗感染。术后第2天，患者一般情况可，未排气排便，右侧引流出40 ml深绿色液体，全腹平软，右侧腰部、中下腹部压痛，左侧腹痛，血常规检查较前明显升高，怀疑有严重感染可能，抗菌药物调整至美罗培南0.5 g，q8h。急查全腹部CT示：①胃癌术后改变，腹腔少量积液、引流中，请结合临床；②两肺底散在炎症，两侧胸腔少量积液；③右侧腹壁皮下渗出，积液积气。术后第3天，血象较昨日明显降低，患者主诉右侧腰背部、侧腹部疼痛，T 38.0 ℃。查体发现：患者右腰部皮肤肿胀，局部有压痛、皮温升高，在原有治疗基础上，给予局部硫酸镁外敷，皮硝外敷。
术后第6天，T 38.6 ℃，患者临床体征无明显好转，皮肤科医生会诊后诊断为蜂窝组织炎，在原有抗菌药物基础上，加用青霉素320万U，q12h，并邀请临床药师会诊。临床药师推测患者发热的可能原因有：①腹腔感染；②蜂窝组织炎；③患者术后可能存在导管相关的血流感染。建议临床医生更换深静脉置管，并将引流液和血液进行微生物培养，增加降钙素原的检测，调整青霉素给药间隔为q8h。
2. 药学监护及用药教育
2.1 抗感染初始方案的选择
蜂窝组织炎的两种常见病原菌是化脓性链球菌和金黄色葡萄球菌，也会涉及到其他一些不常见的病原菌，如铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌等[3]，对于非复杂性的蜂窝组织炎常选用β-内酰胺类抗菌药经验治疗，对于复杂性的蜂窝组织炎，如果青霉素类或者头孢菌素治疗效果不佳，或者怀疑患者有耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）感染，建议选用万古霉素、利奈唑胺等抗菌药物进行治疗。尽管美罗培南的抗菌谱覆盖了金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌[4]，临床医生考虑其对化脓性链球菌的作用不如青霉素强，遂在此基础上加用了青霉素(q12h)。由于青霉素属于时间依赖性抗菌药物，为获得更好的治疗效果，我们建议调整给药频次为q8h[5]，并检测降钙素原的水平辅助评估抗菌药物的治疗效果；此外加用金黄膏外敷右侧腰部辅助治疗，必要时取患处组织培养明确病原菌。
腹腔感染的病原菌以G−菌和厌氧菌为主，美罗培南的抗菌谱可覆盖这些病原菌，可用于医院获得性腹腔感染的经验治疗[6]。对于医院获得性腹腔感染而言，葡萄球菌属、链球菌属、肠球菌属阳性率较社区获得性腹腔感染高，特别是在术后病例中肠球菌属阳性率更高，常见的是粪肠球菌和屎肠球菌[2]。大部分肠球菌感染是由于患者本身的定植菌引起的，多见于免疫功能低下、长期使用抗菌药物的住院患者[7]。我们推测给予美罗培南抗感染治疗后，患者血象、体温仍有反复的原因可能是美罗培南未覆盖到肠球菌所致，因此,建议临床医生对引流液进行微生物培养以明确病原菌。
2.2 抗感染方案调整
更改治疗方案3 d后，体温高峰略有降低，最高温为38.0 ℃；右腰部软组织炎症有所缓解；但血象指标略有上升，血培养无细菌、真菌生长，降钙素原正常（0.18 pg/ml），排除血流感染。引流液微生物培养检出：恶臭假单胞菌（药敏报告见表1）和屎肠球菌（药敏报告见表2）。目前使用的抗菌药物对屎肠球菌效果不佳或无效，而患者血象有进展，建议临床医生更换抗菌药物为：美罗培南0.5 g，q8h +万古霉素1 g，q12h，同时注意监测患者肾功能。患者继续治疗7 d后，体温及血象逐渐趋于正常，右侧腰背部皮肤肿痛逐渐缓解，无明显腹胀腹痛，引流液明显减少，最终康复出院。住院期间重要的临床信息和治疗经过见图1。
表 1 术后第11天检出的恶臭假单胞菌药敏报告抗菌药物 敏感度 抗菌药物 敏感度 头孢他啶 S 妥布霉素 S 头孢哌酮钠舒巴坦 I 环丙沙星 S 头孢吡肟 S 左氧氟沙星 S 亚胺培南 S 多西环素 S 美罗培南 S 米诺环素 S 阿米卡星 S 复方新诺明 R 注：S 敏感；I 中介；R 耐药。 表 2 术后第11天检出的屎肠球菌药敏报告抗菌药物 敏感度 抗菌药物 敏感度 氨苄西林 R 利奈唑胺 S 环丙沙星 R 青霉素G R 达托霉素 S 利福平 R 红霉素 R 链霉素高浓度 S 庆大霉素高浓度 S 四环素 S 左氧氟沙星 R 万古霉素 S 注：S 敏感；R 耐药。 2.3 用药教育
金黄散治疗清热解毒，消肿止痛，治疗热毒瘀滞肌肤所致疮疖肿痛，是中医治疗“红、肿、热、痛”的要药，不同的溶剂调和成的贴敷药适用于不同的临床症状，能起到事半功倍的效果。蜂蜜清润解毒，可以促进局部微循环、促进渗液吸收及组织细胞再生，起到消炎止痛作用[8]。患者腹壁肿胀、局部皮温高及压痛，但未成脓，结合药品说明书用法，临床药师交代患者使用清茶与蜂蜜混合调敷金黄散敷于患处，一日多次，以提高治疗效果。
3. 讨论
腹腔感染是胃肠道术后最常见的并发症之一，发热、血象升高、局部腹痛是典型表现，同时需结合影像学检查等[2]，本病例讨论的患者术后发生腹腔感染可能，使用美罗培南3 d后未见好转，临床药师建议医生行引流液培养以明确病原菌。蜂窝组织炎起病急，好发于脸部、腿部，因很少能明确病原菌，蜂窝组织炎一般无需皮肤或创面培养，但是对于免疫力低下患者和有全身感染症状（如发热、血象升高）的患者，血培养可及时排除或发现菌血症，当经验治疗效果不佳时，需进行患处组织培养[9]。综上所述，临床药师结合指南及实际情况建议医生进行相关病原学送检，同时经验性覆盖常见病原菌。
本病例中，患者发热及血象升高的根本原因始终无法明确，临床医生考虑蜂窝组织炎可能性大，但腹腔感染不能排除，临床药师协助临床医生优化治疗方案，并对患者进行用药教育及药学监护，及时根据病原学依据调整方案，促使临床用药的安全、有效，促进患者早康复。笔者分析1例胃癌术后腹腔感染合并蜂窝组织炎患者的抗感染治疗方案，总结用药经验，以期为临床药师参与临床诊疗提供思路和参考。
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[1] FORCINA G C, DIXON S J. GPX4 at the crossroads of lipid homeostasis and ferroptosis[J]. Proteomics, 2019, 19(18):e1800311. doi: 10.1002/pmic.201800311 [2] XIE Y C, KANG R, KLIONSKY D J, et al. GPX4 in cell death, autophagy, and disease[J]. Autophagy, 2023, 19(10):2621-2638. doi: 10.1080/15548627.2023.2218764 [3] GALLUZZI L, VITALE I, AARONSON S A, et al. Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018[J]. Cell Death Differ, 2018, 25(3):486-541. doi: 10.1038/s41418-017-0012-4 [4] ZHAO Y C, LI Y Q, ZHANG R F, et al. The role of erastin in ferroptosis and its prospects in cancer therapy[J]. Onco Targets Ther, 2020, 13:5429-5441. doi: 10.2147/OTT.S254995 [5] SCHEERER P, BORCHERT A, KRAUSS N, et al. Structural basis for catalytic activity and enzyme polymerization of phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase-4(GPx4)[J]. Biochemistry, 2007, 46(31):9041-9049. doi: 10.1021/bi700840d [6] SAVASKAN N E, UFER C, KÜHN H, et al. Molecular biology of glutathione peroxidase 4: from genomic structure to developmental expression and neural function[J]. Biol Chem, 2007, 388(10):1007-1017. doi: 10.1515/BC.2007.126 [7] YANG W S, STOCKWELL B R. Synthetic lethal screening identifies compounds activating iron-dependent, nonapoptotic cell death in oncogenic-RAS-harboring cancer cells[J]. Chem Biol, 2008, 15(3):234-245. doi: 10.1016/j.chembiol.2008.02.010 [8] YANG W S, SRIRAMARATNAM R, WELSCH M E, et al. Regulation of ferroptotic cancer cell death by GPX4[J]. Cell, 2014, 156(1-2):317-331. doi: 10.1016/j.cell.2013.12.010 [9] LIU H, FOROUHAR F, LIN A J, et al. Small-molecule allosteric inhibitors of GPX4[J]. Cell Chemical Biology, 2022, 29(12):1680-93. doi: 10.1016/j.chembiol.2022.11.003 [10] WEÏWER M, BITTKER J A, LEWIS T A, et al. Development of small-molecule probes that selectively kill cells induced to express mutant RAS[J]. Bioorg Med Chem Lett, 2012, 22(4):1822-1826. doi: 10.1016/j.bmcl.2011.09.047 [11] CHEN T T, LENG J F, TAN J, et al. Discovery of novel potent covalent glutathione peroxidase 4 inhibitors as highly selective ferroptosis inducers for the treatment of triple-negative breast cancer[J]. J Med Chem, 2023, 66(14):10036-10059. doi: 10.1021/acs.jmedchem.3c00967 [12] XU C J, XIAO Z H, WANG J, et al. Discovery of a potent glutathione peroxidase 4 inhibitor as a selective ferroptosis inducer[J]. J Med Chem, 2021, 64(18):13312-13326. doi: 10.1021/acs.jmedchem.1c00569 [13] EATON J K, RUBERTO R A, KRAMM A, et al. Diacylfuroxans are masked nitrile oxides that inhibit GPX4 covalently[J]. J Am Chem Soc, 2019, 141(51):20407-20415. doi: 10.1021/jacs.9b10769 [14] EATON J K, FURST L, RUBERTO R A, et al. Selective covalent targeting of GPX4 using masked nitrile-oxide electrophiles[J]. Nat Chem Biol, 2020, 16(5):497-506. doi: 10.1038/s41589-020-0501-5 [15] SHIMADA K, SKOUTA R, KAPLAN A, et al. Global survey of cell death mechanisms reveals metabolic regulation of ferroptosis[J]. Nat Chem Biol, 2016, 12(7):497-503. doi: 10.1038/nchembio.2079 [16] GASCHLER M M, ANDIA A A, LIU H R, et al. FINO2 initiates ferroptosis through GPX4 inactivation and iron oxidation[J]. Nat Chem Biol, 2018, 14(5):507-515. doi: 10.1038/s41589-018-0031-6 期刊类型引用(1)
1. 王经纬，陈晓颙，袁怡，刘晨曦，胡敏. 基于流变学研究外用半固体制剂质量等同性的应用进展. 药学前沿. 2024(10): 300-309 . 
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