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肾移植患者中19%~35%出现了肌肉骨骼疼痛,其中由钙调神经磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitors,CNIs)导致的一种双侧、对称性、难治性疼痛被称为钙调神经磷酸酶抑制剂致疼痛综合征(calcineurin inhibitor-induced pain syndrome,CIPS),最常累及双下肢。CIPS由Bouteiller等首次描述,并于1991年由Lucas等在肾移植患者中首次报道[1],最终由Grotz等在2001年命名为CIPS[2]。近20年来,有关移植后疼痛综合征的报道不断出现,包括CIPS、无血管性坏死(AVN)以及反射性交感神经营养不良综合征(RSDS)等,其中CIPS越来越受到人们的关注。该综合征影响了1%~17%的肾、心脏、肺、肝脏、胰腺或骨髓移植患者[3],且均报道与他克莫司或环孢素有关,移植受者中环孢素致CIPS的发生率为1.5%~14%,而他克莫司致CIPS的发生率为2.2%[4]。为了解肾移植受者中CIPS的临床特征及其治疗方法,本研究对目前已发表的病例报告进行了汇总和统计分析。
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对所纳入的11篇文章(均为外文文章)中的15例肾移植受者进行了定性和定量分析。表1总结了肾移植受者中CIPS的研究[5-15]。诊断时患者的平均年龄为(44.6±8.31)岁(范围为23~59岁)。在这些患者中,有8名(53.3%)男性,7名(46.7%)女性。肾移植的类型包括:尸体肾移植(n=10,66.7%),活体供体(n=3,20%)和数据缺乏(n=2,13.3%)。导致肾脏移植的原发病包括:IgA肾病(n=3,20%),肾小球肾炎(n=1,6.7%),高血压肾病(n=2,13.3%),自身免疫性疾病(类风湿关节炎、系统性红斑狼疮,n=3,20%),镇痛性肾病(n=1,6.7%),左侧肾脏发育不全(n=1,6.7%),伯杰病(n=1,6.7%),病因不明的终末期肾脏疾病(ESRD)(n=2,13.3%)和数据缺乏(n=1,6.7%)。
表 1 肾移植受者中发生CIPS的患者特征
病例 年龄 性别 肾移植类型 原发病 参考文献 1 41 男 尸肾移植 不明原因的慢性肾功能衰竭 [5] 2 59 女 第二次活体肾脏移植 病因不明的ESRD [6] 3 44 男 左肾发育不全致终末期肾病的肾移植 左肾发育不全 [7] 4 53 女 原发性ABO不相容的活体肾脏移植 控制良好的类风湿性关节炎和慢性肾脏疾病 [8] 5 37 男 活体肾脏移植 伯杰病 [9] 6 48 女 尸肾移植 镇痛性肾病 [10] 7 49 男 尸肾移植 IgA肾病 [10] 8 50 男 尸肾移植 IgA肾病 [10] 9 40 女 尸肾移植 系统性红斑狼疮 [10] 10 50 女 尸肾移植 未提及 [11] 11 49 男 尸肾移植 高血压肾病 [12] 12 42 男 尸肾移植 动脉高血压 [12] 13 23 女 从一名41岁的头部外伤捐赠者那里接受了肾脏同种异体移植 狼疮性肾炎 [13] 14 43 女 第二次尸肾移植 肾小球肾炎 [14] 15 41 男 第二次尸肾移植 IgA肾病和高血压 [15] -
受累的关节表现包括: 双侧膝盖疼痛(n = 4, 26.7%), 双足对称性疼痛(n = 3, 20%), 双侧膝盖和双足疼痛(n = 2, 13.3%), 双足和脚踝疼痛(n = 1, 6.7%), 双侧膝盖和脚踝疼痛(n = 1, 6.7%), 双侧腕、肘、手和膝盖疼痛(n = 1, 6.7%), 双侧手、膝盖、脚踝和双足疼痛(n = 1, 6.7%), 双侧手、肘、膝盖、脚踝和双足疼痛(n = 1, 6.7%), 后背疼痛(n = 1, 6.7%)。肾移植后CIPS出现的平均时间为(2.42±3.07)个月(1例描述为肾移植后不久, 具体时间不详), 中位数为1.22个月, IQR为1~2个月。具体详见表 2。
表 2 发生CIPS的患者症状、累及关节和发生时间
病例 症状表现 累及关节 症状出现时间 1 双足对称性的严重疼痛 双足 过去的9年 (发生在肾移植后不久) 2 双侧踝关节和膝盖疼痛,双侧下肢左下踝外侧踝乏力 膝盖,脚踝 第2次肾移植后6周 3 首先是左脚疼痛,然后是双脚(在脚趾两侧)和膝盖(在两个膝盖的外侧)进行性疼痛,患处伴有水肿 膝盖,双足 移植后2个月 4 高热,疲劳和关节疼痛 手肘,手腕,膝盖 移植后14 d 5 双脚突发严重的对称性疼痛,行走受限 双足 肾移植后1年 6 突发严重的双侧膝关节疼痛 膝盖 移植后第1个月 7 突发严重的双侧膝关节疼痛 膝盖 移植后第1个月 8 突发严重的双侧膝关节疼痛 膝盖 移植后第1个月 9 突发严重的双侧膝关节疼痛,双足严重的骨痛 膝盖,双足 移植后第1个月 10 膝部进行性双侧对称性疼痛且行走困难 膝盖 移植后2个月 11 运动时多个关节剧烈疼痛,并在移植后2个月使用拐杖走路 双手,膝盖,脚踝和双足 移植后1个月 12 双足疼痛,无法行走 双足 移植后6个月 13 从胸腔到腰骶的严重后背钝痛,疼痛评分为10/10。背部伸展使疼痛加重,背部弯曲和躺下缓解。坐位时,尾骨区疼痛加重;背部中线以外无疼痛辐射 后背 移植后43 d 14 双足和脚踝进行性疼痛 双足和脚踝 术后1个月 15 双侧足部疼痛和轻微的脚踝疼痛,最后延伸至膝盖;4个月后,疼痛变得难以忍受,手和肘部出现轻微疼痛 双足,脚踝,膝盖,手和肘部 肾移植后73 d -
CNIs水平的影响在此研究中是无法估计的, 原因在于缺少实际治疗水平(谷浓度范围)的数据。CIPS发生时, CNIs水平升高或正常。7名(46.7%)患者使用环孢素作为初始免疫抑制药物, 其中6名(40%)测量了环孢素水平, 环孢素的平均全血谷浓度为(194.5±92.9) ng/ml(范围为38~278 ng/ml)。其中3名患者的环孢素谷浓度较高, 平均谷浓度为(268±12.5)ng/ml(范围为254~278 ng/ml)。8名(53.3%)患者使用他克莫司作为初始免疫抑制药物, 其中6名(40%)测量了他克莫司水平, 其平均全血谷浓度为(21.6±9.3) ng/ml(范围为5~28.2 ng/ml)。3名(20%)患者的碱性磷酸酶水平升高, 1名(6.7%)患者的碱性磷酸酶水平正常, 而11名(73.3%)患者的数据缺乏。4名(26.7%)患者的甲状旁腺激素(PTH)水平增加, 平均水平为(260±383)ng/L(范围为26~833 ng/L), 4名(26.7%)患者的PTH水平正常, 7名(46.7%)患者的数据缺乏。3名(20%)患者出现了高钙血症, 1名(6.7%)患者的血清钙水平正常, 11名(73.3%)患者的数据缺乏。2名(13.3%)患者出现低磷血症, 1名(6.7%)患者出现高磷血症, 1名(6.7%)患者血磷水平正常, 11名(73.3%)患者的数据缺乏。1名患者(6.7%)的C反应蛋白升高, 8名患者(53.3%)的C反应蛋白正常, 6名(40%)患者的数据缺乏。2名(13.3%)患者类风湿因子水平正常, 13名(86.7%)患者的数据缺乏。4名(26.7%)患者的尿酸水平正常, 11名(73.3%)患者的数据缺乏。
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在本研究纳入的15名患者中, 4名(26.7%)患者调整了环孢素剂量, 治疗后3个月症状缓解。1名(6.7%)患者将环孢素更换为依维莫司, 出院后两周和随访4个月后, 疼痛有所改善, 后给予降钙素治疗4周后无临床获益。1名(6.7%)患者开始使用氨氯地平并不能改善其症状, 但将小剂量环孢素更换为依维莫司后, 疼痛得到明显改善。6个月后, MRI显示骨髓水肿消失, 关节周围轻度积液缓解。2名(13.3%)患者在他克莫司减量后症状改善。1名(6.7%)患者在停用他克莫司并更换为CsA1周内其症状消失, 且血清肌酐水平正常, 肾移植术后无急性排斥反应和疼痛。2名患者(13.3%)将他克莫司更换为西罗莫司后症状均改善, 但其中1例在几周后由于华法林引起的脑出血而死亡。将依维莫司更换为小剂量环孢素后2个月, 1名(6.7%)患者的症状改善, 并且未采用任何特殊治疗, 发病后7个月其疼痛症状消失。1名(6.7%)患者在开始静脉注射帕米膦酸后其活动能力有所改善。1名(6.7%)患者在合用克霉唑2 d后出现背部疼痛, 考虑克霉唑导致他克莫司水平升高, 故停用克霉唑, 并给予硝苯地平治疗, 患者背部疼痛无缓解, 但在普瑞巴林首次给药后30 min内患者疼痛评分明显降低, 并在发病后3周疼痛症状消失。1名(6.7%)患者将他克莫司更换为依维莫司后疼痛未缓解, 给予曲马多、氨酚氢可酮、芬太尼、度洛西汀、西那卡塞和双膦酸盐后患者疼痛亦无明显缓解, 但在将硝苯地平更换为尼卡地平后患者疼痛缓解, 最终在移植后9个月症状完全缓解。13名患者的症状好转时间平均为(4.43±3.31)个月, 另外2名患者未描述。CIPS有效治疗方式的分布见图 1。
Clinical features and treatment of calcineurin inhibitor-induced pain syndrome in renal transplant recipients
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摘要:
目的 了解肾移植受者中钙调神经磷酸酶抑制剂致疼痛综合征(calcineurin inhibitor induced pain syndrome,CIPS)的临床特征及其治疗方法。 方法 通过检索1991年1月至2020年12月PubMed、Google学术、中国知网、万方、维普等获得可能相关的全文或摘要,剔除综述、非肾移植受者以及重复的文献。最终纳入11篇文章,共包括15例病例报告。 结果 诊断CIPS时患者的平均年龄为(44.6±8.31)岁,男性患者比例为53.3%。CIPS出现的平均时间为肾移植后(2.42±3.07)个月。受累的部位主要包括双侧手、肘、腕、膝盖、脚踝、双足以及后背。实验室检查提示:发生CIPS时钙调神经磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitors,CNIs)的谷浓度升高或正常,部分患者的碱性磷酸酶、甲状旁腺激素、血钙、C反应蛋白水平升高,血磷水平异常,而类风湿因子、尿酸水平正常。通过减少CNIs剂量或更换CNIs种类,静脉注射帕米膦酸,加用普瑞巴林、钙通道拮抗剂等,多数患者CIPS症状消失,症状好转时间为(4.43±3.31)个月。 结论 CIPS的最有效治疗方法是减少CNIs的剂量和更换免疫抑制剂,其他治疗方式包括给予GABA类似物、帕米膦酸钠、钙通道阻滞剂和保守疗法。 -
关键词:
- 肾移植 /
- 钙调神经磷酸酶抑制剂 /
- 疼痛综合征 /
- 临床特征 /
- 治疗
Abstract:Objective To understand the clinical features and therapeutic methods for calcineurin inhibitor-induced pain syndrome (CIPS) in kidney transplant recipients. Methods The related articles or abstracts from January 1991 to December 2020 were obtained by searching PubMed, Google Scholar, CNKI, Wanfang and VIP databases. The reviews, duplicate literatures and the articles involved in non-kidney transplant recipients were excluded. 11 full papers were included with 15 case reports. Results The average age of patients at the time of diagnosis of CIPS was (44.6±8.31) years, and the 53.3% of the patients was male. The average appearance time of CIPS was (2.42±3.07) months after kidney transplantation. CIPS mainly affected bilateral hands, elbows, wrists, knees, ankles, feet and back. The patients had normal or elevated trough concentrations of calcineurin inhibitors (CNIs) when CIPS occurred. Some patients had elevated alkaline phosphatase, parathyroid hormone, blood calcium, C-reactive protein levels, and abnormal phosphorus levels, while rheumatoid factor and uric acid levels were normal. CIPS symptoms in most patients disappeared with dose reduction of CNIs, change to different class of CNIs, pamidronate IV injection, pregabalin, calcium channel antagonists, etc. The average recovery time was (4.43±3.31) months. Conclusion The most effective treatment for CIPS is to reduce the dose of CNIs and replace immunosuppressants. Other treatments include GABA analogs, intravenous pamidronate, calcium channel blockers and conservative therapy. -
Key words:
- renal transplantation /
- calcineurin inhibitors /
- pain syndrome /
- clinical features /
- treatment
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表 1 肾移植受者中发生CIPS的患者特征
病例 年龄 性别 肾移植类型 原发病 参考文献 1 41 男 尸肾移植 不明原因的慢性肾功能衰竭 [5] 2 59 女 第二次活体肾脏移植 病因不明的ESRD [6] 3 44 男 左肾发育不全致终末期肾病的肾移植 左肾发育不全 [7] 4 53 女 原发性ABO不相容的活体肾脏移植 控制良好的类风湿性关节炎和慢性肾脏疾病 [8] 5 37 男 活体肾脏移植 伯杰病 [9] 6 48 女 尸肾移植 镇痛性肾病 [10] 7 49 男 尸肾移植 IgA肾病 [10] 8 50 男 尸肾移植 IgA肾病 [10] 9 40 女 尸肾移植 系统性红斑狼疮 [10] 10 50 女 尸肾移植 未提及 [11] 11 49 男 尸肾移植 高血压肾病 [12] 12 42 男 尸肾移植 动脉高血压 [12] 13 23 女 从一名41岁的头部外伤捐赠者那里接受了肾脏同种异体移植 狼疮性肾炎 [13] 14 43 女 第二次尸肾移植 肾小球肾炎 [14] 15 41 男 第二次尸肾移植 IgA肾病和高血压 [15] 表 2 发生CIPS的患者症状、累及关节和发生时间
病例 症状表现 累及关节 症状出现时间 1 双足对称性的严重疼痛 双足 过去的9年 (发生在肾移植后不久) 2 双侧踝关节和膝盖疼痛,双侧下肢左下踝外侧踝乏力 膝盖,脚踝 第2次肾移植后6周 3 首先是左脚疼痛,然后是双脚(在脚趾两侧)和膝盖(在两个膝盖的外侧)进行性疼痛,患处伴有水肿 膝盖,双足 移植后2个月 4 高热,疲劳和关节疼痛 手肘,手腕,膝盖 移植后14 d 5 双脚突发严重的对称性疼痛,行走受限 双足 肾移植后1年 6 突发严重的双侧膝关节疼痛 膝盖 移植后第1个月 7 突发严重的双侧膝关节疼痛 膝盖 移植后第1个月 8 突发严重的双侧膝关节疼痛 膝盖 移植后第1个月 9 突发严重的双侧膝关节疼痛,双足严重的骨痛 膝盖,双足 移植后第1个月 10 膝部进行性双侧对称性疼痛且行走困难 膝盖 移植后2个月 11 运动时多个关节剧烈疼痛,并在移植后2个月使用拐杖走路 双手,膝盖,脚踝和双足 移植后1个月 12 双足疼痛,无法行走 双足 移植后6个月 13 从胸腔到腰骶的严重后背钝痛,疼痛评分为10/10。背部伸展使疼痛加重,背部弯曲和躺下缓解。坐位时,尾骨区疼痛加重;背部中线以外无疼痛辐射 后背 移植后43 d 14 双足和脚踝进行性疼痛 双足和脚踝 术后1个月 15 双侧足部疼痛和轻微的脚踝疼痛,最后延伸至膝盖;4个月后,疼痛变得难以忍受,手和肘部出现轻微疼痛 双足,脚踝,膝盖,手和肘部 肾移植后73 d -
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