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患者，男，58岁，体重58 kg。因背部不适数月，自行贴膏药治疗效果欠佳，外院胸部CT平扫示右肺下叶恶性肿瘤（24mm×18mm）伴左侧第10肋骨转移可能，为进一步诊治收住我院血液肿瘤科。患者无咳嗽咳痰、无咯血疼痛、无头晕头痛、无恶心呕吐；既往无高血压、糖尿病等慢性疾病史，无肝炎、结核等传染病史，无手术外伤史，无药物及食物过敏史；有吸烟、无饮酒史，无特殊家族史。
入院后经胸部CT增强、颅脑MRI增强、支气管镜涂片细胞学检查，以及CT引导下左侧第10肋转移灶穿刺活检，临床诊断为右肺恶性肿瘤中分化鳞癌cT1cNxM1 IV期，肋骨、脑转移，PD-L1 TPS>1%。完善全身检查，经知情同意后于2021年3月22日行第1周期紫杉醇+卡铂化疗联合卡瑞丽珠单抗(SHR-1210,Cam)免疫治疗，具体为：Cam （苏州盛迪亚生物医药有限公司，200 mg/瓶，批号：202011007F）200 mg，ivgtt，d0；紫杉醇注射液240 mg，ivgtt，d1；卡铂注射液405 mg，ivgtt，d1，q3w。2021年4月12日，患者行第2周期化疗入院时，自述2021年3月25日开始大腿及背部皮肤多发皮疹形成，伴瘙痒，医师考虑为紫杉醇注射液引起的过敏反应，即更改化疗方案，将紫杉醇注射液替换为注射用紫杉醇脂质体，其余药物和剂量不变，并给予盐酸西替利嗪片10 mg，qn，口服抗过敏治疗。经抗过敏治疗20 d后，皮疹和瘙痒治愈，在之后的治疗中也未再出现。同时查体发现，患者头皮、面部、颈部和胸腹部有散在的血管痣，大小不等，直径大约1～3 mm，凸起于皮肤表面，呈鲜红色。医师考虑为Cam导致的反应性皮肤毛细血管增生症(RCCEP），但因病情需要，继续按疗程行化疗+ Cam免疫治疗。2021年5月30日患者第4次入院治疗，头皮和面部的血管痣无明显增多，但有增大；胸腹部血管痣较之前明显增大、增多，并发展为“珍珠样”节，颜色随出现时间长短由鲜红色到暗红色，均为散在型，触之易破出血；颈后有一直径6 mm左右带蒂的结节，为“瘤样型”，呈咖啡色，皱缩状态。医师医嘱沙利度胺片50 mg，po，bid，抑制血管生成，并嘱避免搔抓、摩擦或强力揉搓，适当保护，穿宽松柔软的棉质衣物；破裂出血时可用云南白药胶囊粉末涂抹，并用纱布按压3～5 min至出血停止。患者服用沙利度胺10 d后因无法耐受嗜睡自行停药。在服用沙利度胺后随访的4个月中，血管痣的增长速度明显减慢，新发的减少，并逐渐自行破溃后结痂脱落，但是免疫治疗情况下胸腹部仍有新的血管痣出现，背部和大腿部也逐渐新发较小的血管痣，其他部位无明显增多。
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本例患者血管痣的出现与Cam的使用有时间相关性。首次使用Cam后3 d即出现血管痣，且随着免疫治疗次数增加，血管痣的相关病情进展符合Cam药品说明书和文献报道[1-2]中对RCCEP的描述，但出现的时间比已报道文献中的早。并用药品舒肝宁注射液、鸦胆子油乳注射液、盐酸帕洛诺司琼注射液、卡铂注射液和紫杉醇注射液的说明书和相关文献中均未有导致血管痣的报道，基本可排除并用药品的影响。患者第1周期使用后即出现血管痣，根据临床表现和RCCEP的分级处理原则，该不良反应分级为Ⅰ级，遂继续Cam原剂量使用，并再次出现血管痣。根据药品不良反应评价标准，该不良反应的关联性评价结果为“很可能”。
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Cam是程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)抑制剂，系一种人源性IgG4单克隆抗体。与其他的PD-1抑制剂一样，在提高抗恶性肿瘤疗效的同时，可能引起机体免疫功能的过度激活，从而导致全身多个系统的免疫相关不良事件(irAEs)发生，其中RCCEP是Cam最常见的irAEs，发生率高达77.6%。王锋等[1]报道Cam引起的RCCEP按形态大致分为“红痣型” “珍珠型” “桑椹型” “斑片型”和“瘤样型”，以“红痣型”和“珍珠型”最为多见。最早发生在面部、头皮、颈部和上胸壁，逐渐出现在腹壁、背部、四肢等部位皮肤。大多数在首次用药后2～4周内出现，颜色比较鲜亮，随着用药频次增加，结节逐渐增大、增多，范围逐渐扩大。至3～4个月时就不再增大，部分结节开始逐渐皱缩、干燥，颜色变黑，形成带蒂的结节，可自行脱落且不留明显瘢痕。
RCCEP的发生机制[3]可能为PD-1抑制剂阻断免疫抑制通路，重新激活免疫应答，破坏了促血管生长因子与抑制血管生长因子之间的动态平衡，刺激CD4+Th2细胞分泌白细胞介素-4(IL-4)和巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，促进皮肤内常驻M0型巨噬细胞向M2型分化扩增，且释放血管内皮生长因子-A(VEGF-A)，刺激皮肤毛细血管内皮细胞发生良性增生，属于免疫应激性反应。有报道称[4]，Cam联用抗血管生成药物时，RCCEP发生率明显降低，可能是因为抗血管生成药物可以阻断VEGF-VEGFR信号通路，抑制血管细胞，导致毛细血管的密度降低。
据林美珍等[5]报道沙利度胺可通过抑制IΚB激酶的活性来阻断NF-ΚB的活化，抑制VEGF和β-成纤维细胞生长因子(β-FGF)的分泌，降低细胞迁移和黏附，从而发挥抗血管生成作用。而该例患者在第4周期Cam治疗后口服沙利度胺片，血管痣的增长速度明显减慢，新发也有所减少，大多在刚发展为“珍珠型”时即逐渐破溃脱落，减少了大量出血的风险。
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RCCEP是Cam引起的最常见的irAEs，具有独特的形态学表现，并呈动态变化，大多为1～2级，无需停药，可用纱布保护，出血时可局部压迫止血，或用云南白药粉末涂抹止血；对于较大的结节可进行激光或手术切除。根据本例患者RCCEP的临床表现，按照《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2021》[6]分级为G1级，因此告知患者加强自我保护，并继续按疗程进行化疗+免疫治疗。
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RCCEP是Cam最常见的皮肤不良反应，其发生机制可能与VEGF的过度释放有关，因此，推测抗血管生成的靶向药物可减轻Cam所致RCCEP的不良反应。临床上也观察到沙利度胺对RCCEP的治疗有效，但应注意，沙利度胺有致畸的严重不良反应，对于有生育能力的患者，医师应告知患者在用药期间采取避孕措施。同时，医师和药师应注意监测其治疗疗效和副作用，以免发生不利于疾病治疗的不良反应。药师也要对Cam引起的RCCEP的临床表现、病理特征、治疗措施及转归情况加以关注，指导患者对RCCEP的自我管理，以及对沙利度胺的服用方法和可能发生的不良反应进行用药教育，以保证患者的用药安全。
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关键词:
- 注射用卡瑞利珠单抗 /
- 反应性皮肤毛细血管增生症 /
- 血管内皮生长因子 /
- 沙利度胺
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近年来，有研究证实胰高血糖素样多肽-1（GLP-1）受体激动剂和钠-葡萄糖共转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂对2型糖尿病患者具有心血管保护作用[1-12]。中华医学会糖尿病分会第二十四次全国学术会议发布了《中国糖尿病防治指南（2020版）》，指南建议确诊动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或伴有ASCVD高危因素的2型糖尿病患者，不论其糖化血红蛋白（HbA1c）是否达标，只要没有禁忌证都应在二甲双胍的基础上加用具有ASCVD获益证据的GLP-1受体激动剂或SGLT-2抑制剂；合并心衰（HF）的2型糖尿病患者，不论其HbA1c是否达标，只要没有禁忌证都应在二甲双胍的基础上加用SGLT-2抑制剂[13]。根据大型心血管安全性试验的结果，具有ASCVD获益的SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂有：恩格列净、卡格列净、利拉鲁肽、索马鲁肽、度拉糖肽和阿必鲁肽，其他SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂是否具有ASCVD获益还需进一步研究；具有心衰获益的仅有SGLT-2抑制剂：恩格列净、卡格列净、达格列净和艾托格列净，GLP-1受体激动剂是否具有心衰获益还需进一步研究[14]。本研究基于现有的证据进行系统回顾和网络Meta分析(NMA)，评价已上市的SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂对T2DM患者心血管保护作用的疗效差异，对其进行概率排序，形成推荐等级，为我国2型糖尿病临床治疗方案的选择提供循证依据。
1. 资料与方法
1.1 文献检索
检索Medline、Embase和Cochrane Library数据库，检索日期为建库至2020年7月18日。采用主题词结合自由词的方式制定检索策略。检索词包括“diabetes mellitus, type 2” “randomized controlled trial” “empagliflozin” “canagliflozin” “dapagliflozin” “ertugliflozin” “albiglutide” “dulaglutide” “exenatide” “liraglutide” “lixisenatide” “semaglutide” “oral se-maglutide”。
1.2 纳入标准
①随机对照试验；②年龄≥18岁，2型糖尿病患者；③试验组：恩格列净、卡格列净、达格列净、艾托格列净、度拉糖肽、索马鲁肽、利拉鲁肽、利司那肽、艾塞那肽、阿必鲁肽、口服索马鲁肽；对照组：安慰剂或以上SGLT-2抑制剂、GLP-1受体激动剂中除试验组外的任意一种或多种；④干预时长≥24周；⑤结局指标：主要心血管不良事件、全因死亡、心血管死亡、心力衰竭事件。
1.3 研究选择及资料提取
使用Endnote软件进行文献管理，由2名作者独立阅读文献，按照纳入标准提取研究的一般资料、患者基本特征、结局事件等。如意见不一致，通过讨论或第3名作者介入的方式解决。
1.4 偏倚评估
由2名作者根据Cochrane偏倚风险评估工具2.0独立对纳入研究进行质量评价[15]，如意见不一致，通过讨论或第3名作者介入的方式解决。质量评价包括：①随机化过程产生的偏倚；②偏离既定干预措施产生的偏倚；③结局数据缺失产生的偏倚；④结局测量产生的偏倚；⑤结果选择性报告产生的偏倚；⑥整体偏倚。结果表示为“低风险”“需关注”和“高风险”，在5个领域中若出现任意一个或多个偏倚评估为高风险，则整体偏倚评估为高风险。
1.5 统计分析方法
运用R软件 (version 4.0.3) 和GeMTC 包进行贝叶斯网状Meta分析，效应指标为风险比（HR）及其95%可信区间（CI）[16]。运用I2检验来评估研究间的异质性，若I2<50%，表示研究间的误差由抽样误差引起，纳入研究具有同质性；若I2>50%，认为研究间存在异质性[17]。运用节点拆分法检验直接比较结果和间接比较结果是否存在不一致性，若P>0.05，则认为直接比较和间接比较结果一致[18]。运用累积排序概率图下面积（SUCRA）作为累积排序概率的指标，根据SUCRA值的大小对干预措施优劣进行排序，SUCRA值越大表示干预措施获益越多[19]。SUCRA的值介于0到1之间。
2. 结果
2.1 文献检索及筛选结果
检索获得18 294篇文献，剔除5 189篇重复文献，通过阅读题目和摘要剔除11 507 篇文献，通过阅读全文剔除1 464篇文献，最后纳入134项随机对照试验(见图1)，涉及11种降糖药物。
2.2 纳入研究的基本特征
共纳入162 345例患者，平均年龄为58.4岁，男性占56.7%，糖尿病病史约9年，平均HbA1c为8.1%，平均空腹血糖为9.2 mmol/L，平均BMI为31.4 kg/m2，平均体重为87.8 kg，平均收缩压为132.2 mmHg，平均舒张压为78.5 mmHg。
2.3 偏倚风险评估
整体偏倚风险评估中，66项研究为高风险，53项为低风险，14项研究偏倚风险未知。随机化过程、结局测量、结果选择性报告领域中所有研究均为低风险；在结局数据缺失的偏倚评估中，由于研究失访率大于5%、存在组间失访率不均衡，以及缺失的数据等原因，有64项研究为高风险；3项研究因未报告干预分配的分析方法，在偏离既定干预措施的偏倚评估中为高风险。
2.4 异质性检验
纳入试验的临床特征、方法学及统计学相似，结合异质性检验结果I2=0，表明纳入研究具有同质性。
2.5 网状Meta分析的结果
主要心血管不良事件的网状图如图2所示。与安慰剂相比，恩格列净、卡格列净、达格列净、阿必鲁肽、度拉糖肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、索马鲁肽，可降低2型糖尿病患者主要心血管不良事件的发生风险（见图3A）；与安慰剂相比，恩格列净、卡格列净、达格列净和艾托格列净均可降低2型糖尿病患者心力衰竭的发生风险（见图3B）；与安慰剂相比，恩格列净、卡格列净、达格列净、艾塞那肽、利拉鲁肽和口服索马鲁肽可降低全因死亡事件的发生风险（见图3C）；与安慰剂相比，恩格列净、卡格列净、利拉鲁肽、口服索马鲁肽可降低心血管死亡事件的发生风险（见图3D）。
图 2 主要心血管不良事件的网状图注：图中的圆形代表一种治疗措施，圆形大小与接受该治疗措施的患者人数呈正比；连线代表两种治疗措施之间有直接比较，连线的粗细与研究数量呈正比
图 3 心血管不良事件终点的森林图注：A.主要心血管不良事件（128项研究, 161 460例患者）；B. 心力衰竭事件（66项研究，130 646例患者）；C. 全因死亡事件（78项研究,140 487例患者）；D. 心血管死亡事件（66项研究，130 646例患者）2.6 不一致性检验
纳入研究的网状Meta分析直接证据和间接证据的不一致性检验，P值均大于0.05，表明直接证据和间接证据具有一致性。
2.7 干预措施排序结果
根据累积排序概率图下面积（见图4），在主要心血管事件方面，获益从高到低的排序依次是：阿必鲁肽、索马鲁肽、卡格列净、口服索马鲁肽、恩格列净、度拉糖肽、利拉鲁肽、艾塞那肽、达格列净、艾托格列净、利司那肽、安慰剂；在降低心力衰竭的发生风险方面，获益排序依次是：恩格列净、卡格列净、阿必鲁肽、艾托格列净、达格列净、口服索马鲁肽、利拉鲁肽、艾塞那肽、度拉糖肽、利司那肽、安慰剂、索马鲁肽。
3. 讨论
3.1 2型糖尿病合并冠状动脉粥样硬化性心脏病患者的降糖药物选择
本文研究结果显示，恩格列净、卡格列净、达格列净、阿必鲁肽、度拉糖肽、艾塞那肽、利拉鲁肽及索马鲁肽可降低2型糖尿病患者主要心血管不良事件的发生风险。结合多项大型心血管安全性试验及最新的循证医学证据，达格列净与艾塞那肽是否具有ASCVD获益还需要进一步研究，目前具有明确ASCVD获益的SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂有恩格列净、卡格列净、阿必鲁肽、度拉糖肽、利拉鲁肽和索马鲁肽。在我国可供选择的具有明确ASCVD获益的SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂有恩格列净、卡格列净、度拉糖肽、利拉鲁肽。结合本文研究结果，2型糖尿病合并ASCVD患者，应用SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂心血管获益从高到低分别是：卡格列净、恩格列净、度拉糖肽、利拉鲁肽。
3.2 2型糖尿病合并心衰患者的降糖药物选择
本研究结果显示，恩格列净、卡格列净、达格列净和艾托格列净，均可降低2型糖尿病患者心力衰竭的发生风险，CVOTs及其他循证医学研究与本文研究结果一致，同时4种SGLT-2抑制剂均已进入我国协议期谈判药品目录。结合本文研究结果，降低心力衰竭风险方面，2型糖尿病合并心衰的患者应用SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂获益从高到低依次是：恩格列净、卡格列净、艾托格列净和达格列净。
3.3 本研究的不足
前期通过系统检索数据库后发现我国上市的贝那鲁肽、洛塞那肽及tofogliflozin、ipragliflozin等在其他国家上市的SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂的随机对照试验较少，报告心血管事件的研究接近于0，因此本研究在制定纳排标准时仅纳入了11种SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂。经过筛选后纳入的134篇文献，由于试验失访率高于5%、失访数据存在组间不平衡及失访数据可能影响结果稳定性等原因，在评估偏倚风险时有64项研究在结局数据缺失的偏倚评估中为高风险，为检验研究结果的稳定性，本文通过敏感性分析纳入偏倚风险低的随机对照试验，其结果与主要研究一致。
4. 结论
根据本文的研究结果及目前在我国上市的SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂，针对2型糖尿病合并ASCVD患者，心血管获益从高到低分别是：卡格列净、恩格列净、度拉糖肽、利拉鲁肽；针对2型糖尿病合并心衰 的患者，应用SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂获益从高到低依次是：恩格列净、卡格列净、艾托格列净、达格列净。
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