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在长期空间飞行特殊环境中，保持航天员的健康是航天任务成功的首要目标。因此，安全有效的药物治疗和药品保障对航天员的健康至关重要。然而用于长期太空飞行的药物的稳定性变化，不能用陆地环境稳定性评价结果来判断[1]，在陆地上药物稳定性主要受处方、温度、光线、湿度和水分及包装材料等因素影响。而航天环境受微重力、硬真空、湿度变化、温差和辐射影响[2]，这些都可能导致药物的不稳定，其主要影响因素为空间辐射。空间辐射主要包括空间天然产生的非电离辐射和由人工产生的电离辐射。当药物暴露于任何电离辐射时，辐射导致药物分子发生价层电子跃迁，与赋形剂发生相互作用，导致药物的结构发生一定变化，从而丧失药理活性。
酒石酸唑吡坦(zolpidem tartrate)主要通过作用于中枢神经系统的苯二氮䓬受体，增强γ -氨基丁酸(GABA)系统的抑制机制，具有较强的镇静、催眠作用[3-4]。在载人航天特殊作业环境中，酒石酸唑吡坦可以用于治疗睡眠障碍，缓解由其导致的焦虑等情绪，是“太空药箱”的常用药品之一[2]。
为了考察酒石酸唑吡坦片在太空环境中的稳定性，以60Co辐射为辐射源模拟太空的射线环境。辐射技术是20世纪兴起的一种灭菌及保鲜技术，是以Χ射线、γ射线等电离辐射产生的高能射线抑制病原生物的生长而达到杀虫、杀菌等目的[5-6]。根据原中华人民共和国卫生部发布的《60Co辐射中药灭菌剂量标准》[7]和《美国药典》42[8] (USP42)对辐射灭菌的规定，选定了8、25、80 kGy这3个剂量，建立UHPLC法测定不同剂量辐射下的酒石酸唑吡坦片的含量变化。实验通过60Co辐射因素对航天药物稳定性的影响，从而预测太空环境中药品的有效期，为今后航天药品的制剂工艺、包装储存等提供必要的研究资料。
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LC-2030 PLUS高效液相色谱仪（日本岛津公司）包括LC-20ADXR溶剂输送泵，SPD-20A紫外检测器，SIL-20AXR 自动进样器和CTO-20A柱温箱；60Co辐照装置（海军军医大学辐照中心）。
酒石酸唑吡坦片 (思诺思，杭州赛诺菲制药有限公司，批号ET098)，酒石酸唑吡坦对照品(纯度99.8%，武汉赛维尔生物科技有限公司，批号201921)；甲醇(Merck公司)，磷酸(上海安谱实验科技股份有限公司)，三乙胺(上海安谱实验科技股份有限公司)，均为色谱纯;水为自制纯化水（上海和泰仪器有限公司）。
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将酒石酸唑吡坦片（含包装）置于辐照环境中，设定辐射剂量，按照接收剂量为0、8、25、80 kGy进行60Co辐射，每天受辐照一次，于1个月后取样。
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精密称定酒石酸唑吡坦对照品约10 mg，置10 ml容量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，得酒石酸唑吡坦对照品储备液；再精密量取1 ml，置 100 ml容量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，得浓度为10 μg/ml的对照品溶液。
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取0、8、25、80 kGy辐射后的酒石酸唑吡坦片各10片，精密称定并研细成药粉。精密称取细粉适量（约相当于酒石酸唑吡坦10 mg）置于10 ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，过滤，精密量取续滤液1 ml，置100 ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，用0.45 μm微孔滤膜过滤，即得。
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色谱柱为Inertsil C18柱(3.0 mm×150 mm，3.0 μm)，流动相为乙腈-甲醇-0.05 mol/L磷酸溶液(用三乙胺调节pH值至5.5) (18∶26∶56)，检测波长为254 nm，流速为0.7 ml/min，柱温30℃，进样量为10 μl，色谱图中酒石酸唑吡坦的保留时间为3.92 min，理论塔板数按酒石酸唑吡坦峰计算大于5 000。精密称取标准品配制浓度约为10 μg/ml的对照品溶液，在上述色谱条件下重复进样6次，测定峰面积，计算峰面积RSD为0.06％，表明仪器精密度良好。每个辐射强度取1批供试品，按照“2.3”项下配制供试品溶液，在上述色谱条件下进样分析，对照品溶液及供试品溶液的色谱结果见图1。
图 1 酒石酸唑吡坦超高效液相色谱图 （254 nm）
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精密量取对酒石酸唑吡坦对照品储备液适量置100 ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，得浓度分别为5、10、20、40、80 μg/ml的工作曲线溶液。按“2.4”项下色谱条件分别进样10 μl进行测定，记录色谱图。以酒石酸唑吡坦对照品浓度 (X，μg/ml)为横坐标，相应峰面积（Y）为纵坐标，绘制标准曲线，得回归方程为Y=1.03
$ \times $ 105X+1.5×104， r=0.9996，结果表明酒石酸唑吡坦在5～80 μg/ml浓度范围内，线性关系良好。 -
精密称取同一批未受辐射的酒石酸唑吡坦片样品粉末（约相当于酒石酸唑吡坦10 mg）6份，照“2.3”项下制成供试品溶液，按“2.4”项下色谱条件分别进样10 μl测定，记录峰面积，计算含量，其平均含量104.2%， RSD为0.87%，表明该方法重复性良好。
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取辐射强度为8 kGy 的供试品溶液，按“2.3”项下方法制备供试品溶液，按含量测定方法测定，在0、1、2、5、8、12 h分别进样10 μ1，记录峰面积，峰面积RSD为0.06%，表明溶液在12 h内稳定。
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精密称取同一批未辐射酒石酸唑吡坦片样品粉末（约相当于酒石酸唑吡坦10 mg）3份，分别置于10 ml量瓶中，再精密称取酒石酸唑吡坦对照品约8、10、12 mg各3份，分别置于上述3个10 ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，过滤，精密量取续滤液1 ml，置 100 ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，每个浓度制备3份。按“2. 4”项下色谱条件进样测定，记录峰面积，计算平均加样回收率，结果见表1。
表 1 酒石酸唑吡坦片加样回收率试验结果(n=9)
称取量
(m/mg)原有量
(m/mg)加入量
(m/mg)测得量
（m/mg)回收率
(%)平均回收率
(%)RSD
（%）140.27 10.99 12.81 23.82 100.2 98.2 1.72 140.24 10.99 12.80 23.81 100.2 140.24 10.99 12.81 23.81 100.1 140.28 10.99 10.84 21.42 96.2 140.30 10.99 10.82 21.42 96.4 140.27 10.99 10.83 21.41 96.2 140.32 10.99 8.78 19.62 98.3 140.21 10.98 8.79 19.61 98.1 140.22 10.98 8.78 19.60 98.1 -
每个辐射强度取1批供试品，按“2.3”项下方法制备供试品溶液，平行3份，在“2.4”项的色谱条件下进样分析，记录色谱峰面积，按照外标法计算酒石酸唑吡坦含量，其 0、8、25和80 kGy辐射量下酒石酸唑吡坦平均含量分别为105.1%、106.4%、102.7%和105.4%（表2）。
表 2 酒石酸唑吡坦片含量测定结果
辐射剂量（kGy） 含量（%） 平均含量（%） 0 103.1 105.1 103.2 109.2 8 107.1 106.4 109.1 103.2 25 107.2 102.7 105.0 96.1 80 100.1 105.4 107.2 109.0 -
研究表明测定酒石酸唑吡坦原料药和片剂含量的方法主要有分光光度法[9]、高效液相色谱法[10]和毛细管区带电泳法[11]等。本实验采用超高效液相色谱法，相比于传统的高效液相色谱法，其色谱柱粒径更小，柱效更高， 出峰较快，大大提高了灵敏度和检测效率。
在建立超高效液相色谱法方法过程中，曾选用乙腈-0.05 mol/L磷酸溶液和甲醇-0.05 mol/L磷酸溶液，但是色谱峰不能完全分离，干扰性大。最终选用乙腈-甲醇-0.05mol/L磷酸溶液(用三乙胺调节pH值至 5.5) (18∶26∶56)，试验结果表明，流动相中加入适量三乙胺调节其pH值， 在pH4.0～6.5的范围内，分离度随pH值增大而增大[12]， pH值<4.5时，酒石酸唑吡坦峰形较差，pH值>6.0时，酒石酸唑吡坦峰拖尾严重。经优化，选择pH5.5，其唑吡坦峰的对称性好，理论塔板数高，柱效更高。
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实验选定了8、25、80 kGy不同辐射剂量下对酒石酸唑吡坦片稳定性影响进行考察，结果显示随着辐射剂量逐步增大，在其他条件相同的情况下，酒石酸唑吡坦片的主药含量并没有明显变化，酒石酸唑吡坦片能保持相对稳定。药物含量指在制剂中药物量是否符合要求，在药物含量不变的情况下，药物的有效性还与剂型的相关特性有关，如溶出度等。有研究表明，药物受到一定剂量的辐射后，药物的溶出度会发生改变[13]。后续将从不同辐射剂量的酒石酸唑吡坦片的溶出度、水分等做进一步研究。
Determination of zolpidem tartrate tablets after radiation by UHPLC
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摘要:
目的 建立UHPLC法测定辐射后的酒石酸唑吡坦片含量，考察不同辐射剂量对酒石酸唑吡坦片含量的影响。 方法 采用超高效液相色谱法，对γ射线辐射的酒石酸唑吡坦片进行含量测定。采用C18柱以乙腈-甲醇-0. 05 mol/L磷酸溶液（用三乙胺调节pH值至5.5）（18∶26∶56）为流动相，流速为0.7 ml/min，检测波长为254 nm。 结果 酒石酸唑吡坦浓度在5～80 μg/ml范围内线性良好，r=0.9996；平均加样回收率为98.2%，RSD为1.72%，重复性为0.87%。0、8、25和80 kGy辐射量下酒石酸唑吡坦含量分别为105.1%、106.4%、102.7%和105.4%。 结论 超高效液相色谱法分析周期短、结果准确，适用于辐射后酒石酸唑吡坦片的含量测定，辐射后酒石酸唑吡坦片含量基本保持不变。 Abstract:Objective To establish a UHPLC method for the determination of zolpidem tartrate tablets after radiation, and to investigate the effect of different radiation doses on the content of zolpidem tartrate tablets. Methods Ultra high performance liquid chromatography was used. The content of zolpidem tartrate tablets irradiated by γ-ray was determined. Using C18 column, acetonitrile methanol-0.05 mol/L phosphoric acid solution (the pH value as 5.5 with triethylamine) (18∶26∶56) was used as the mobile phase. The flow rate was 0.7 ml/min, and the detection wavelength was 254 nm. Results The method validation showed good linearity in the concentration range of 5-80 μg/ml (r=0.999 6); The average recovery was 98.2%, RSD was 1.72%, and the repeatability was 0.87%. The contents of zolpidem tartrate were 105.1%, 106.4%, 102.7% and 105.4% under 0, 8, 25 and 80 kGy radiation. Conclusion UHPLC has accurate results with short analysis cycle in this study. It is suitable for the determination of zolpidem tartrate tablets after radiation. The content of zolpidem tartrate tablets remained basically unchanged after radiation. -
近年来，有研究证实胰高血糖素样多肽-1（GLP-1）受体激动剂和钠-葡萄糖共转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂对2型糖尿病患者具有心血管保护作用[1-12]。中华医学会糖尿病分会第二十四次全国学术会议发布了《中国糖尿病防治指南（2020版）》，指南建议确诊动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或伴有ASCVD高危因素的2型糖尿病患者，不论其糖化血红蛋白（HbA1c）是否达标，只要没有禁忌证都应在二甲双胍的基础上加用具有ASCVD获益证据的GLP-1受体激动剂或SGLT-2抑制剂；合并心衰（HF）的2型糖尿病患者，不论其HbA1c是否达标，只要没有禁忌证都应在二甲双胍的基础上加用SGLT-2抑制剂[13]。根据大型心血管安全性试验的结果，具有ASCVD获益的SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂有：恩格列净、卡格列净、利拉鲁肽、索马鲁肽、度拉糖肽和阿必鲁肽，其他SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂是否具有ASCVD获益还需进一步研究；具有心衰获益的仅有SGLT-2抑制剂：恩格列净、卡格列净、达格列净和艾托格列净，GLP-1受体激动剂是否具有心衰获益还需进一步研究[14]。本研究基于现有的证据进行系统回顾和网络Meta分析(NMA)，评价已上市的SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂对T2DM患者心血管保护作用的疗效差异，对其进行概率排序，形成推荐等级，为我国2型糖尿病临床治疗方案的选择提供循证依据。
1. 资料与方法
1.1 文献检索
检索Medline、Embase和Cochrane Library数据库，检索日期为建库至2020年7月18日。采用主题词结合自由词的方式制定检索策略。检索词包括“diabetes mellitus, type 2” “randomized controlled trial” “empagliflozin” “canagliflozin” “dapagliflozin” “ertugliflozin” “albiglutide” “dulaglutide” “exenatide” “liraglutide” “lixisenatide” “semaglutide” “oral se-maglutide”。
1.2 纳入标准
①随机对照试验；②年龄≥18岁，2型糖尿病患者；③试验组：恩格列净、卡格列净、达格列净、艾托格列净、度拉糖肽、索马鲁肽、利拉鲁肽、利司那肽、艾塞那肽、阿必鲁肽、口服索马鲁肽；对照组：安慰剂或以上SGLT-2抑制剂、GLP-1受体激动剂中除试验组外的任意一种或多种；④干预时长≥24周；⑤结局指标：主要心血管不良事件、全因死亡、心血管死亡、心力衰竭事件。
1.3 研究选择及资料提取
使用Endnote软件进行文献管理，由2名作者独立阅读文献，按照纳入标准提取研究的一般资料、患者基本特征、结局事件等。如意见不一致，通过讨论或第3名作者介入的方式解决。
1.4 偏倚评估
由2名作者根据Cochrane偏倚风险评估工具2.0独立对纳入研究进行质量评价[15]，如意见不一致，通过讨论或第3名作者介入的方式解决。质量评价包括：①随机化过程产生的偏倚；②偏离既定干预措施产生的偏倚；③结局数据缺失产生的偏倚；④结局测量产生的偏倚；⑤结果选择性报告产生的偏倚；⑥整体偏倚。结果表示为“低风险”“需关注”和“高风险”，在5个领域中若出现任意一个或多个偏倚评估为高风险，则整体偏倚评估为高风险。
1.5 统计分析方法
运用R软件 (version 4.0.3) 和GeMTC 包进行贝叶斯网状Meta分析，效应指标为风险比（HR）及其95%可信区间（CI）[16]。运用I2检验来评估研究间的异质性，若I2<50%，表示研究间的误差由抽样误差引起，纳入研究具有同质性；若I2>50%，认为研究间存在异质性[17]。运用节点拆分法检验直接比较结果和间接比较结果是否存在不一致性，若P>0.05，则认为直接比较和间接比较结果一致[18]。运用累积排序概率图下面积（SUCRA）作为累积排序概率的指标，根据SUCRA值的大小对干预措施优劣进行排序，SUCRA值越大表示干预措施获益越多[19]。SUCRA的值介于0到1之间。
2. 结果
2.1 文献检索及筛选结果
检索获得18 294篇文献，剔除5 189篇重复文献，通过阅读题目和摘要剔除11 507 篇文献，通过阅读全文剔除1 464篇文献，最后纳入134项随机对照试验(见图1)，涉及11种降糖药物。
2.2 纳入研究的基本特征
共纳入162 345例患者，平均年龄为58.4岁，男性占56.7%，糖尿病病史约9年，平均HbA1c为8.1%，平均空腹血糖为9.2 mmol/L，平均BMI为31.4 kg/m2，平均体重为87.8 kg，平均收缩压为132.2 mmHg，平均舒张压为78.5 mmHg。
2.3 偏倚风险评估
整体偏倚风险评估中，66项研究为高风险，53项为低风险，14项研究偏倚风险未知。随机化过程、结局测量、结果选择性报告领域中所有研究均为低风险；在结局数据缺失的偏倚评估中，由于研究失访率大于5%、存在组间失访率不均衡，以及缺失的数据等原因，有64项研究为高风险；3项研究因未报告干预分配的分析方法，在偏离既定干预措施的偏倚评估中为高风险。
2.4 异质性检验
纳入试验的临床特征、方法学及统计学相似，结合异质性检验结果I2=0，表明纳入研究具有同质性。
2.5 网状Meta分析的结果
主要心血管不良事件的网状图如图2所示。与安慰剂相比，恩格列净、卡格列净、达格列净、阿必鲁肽、度拉糖肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、索马鲁肽，可降低2型糖尿病患者主要心血管不良事件的发生风险（见图3A）；与安慰剂相比，恩格列净、卡格列净、达格列净和艾托格列净均可降低2型糖尿病患者心力衰竭的发生风险（见图3B）；与安慰剂相比，恩格列净、卡格列净、达格列净、艾塞那肽、利拉鲁肽和口服索马鲁肽可降低全因死亡事件的发生风险（见图3C）；与安慰剂相比，恩格列净、卡格列净、利拉鲁肽、口服索马鲁肽可降低心血管死亡事件的发生风险（见图3D）。
图 2 主要心血管不良事件的网状图注：图中的圆形代表一种治疗措施，圆形大小与接受该治疗措施的患者人数呈正比；连线代表两种治疗措施之间有直接比较，连线的粗细与研究数量呈正比
图 3 心血管不良事件终点的森林图注：A.主要心血管不良事件（128项研究, 161 460例患者）；B. 心力衰竭事件（66项研究，130 646例患者）；C. 全因死亡事件（78项研究,140 487例患者）；D. 心血管死亡事件（66项研究，130 646例患者）2.6 不一致性检验
纳入研究的网状Meta分析直接证据和间接证据的不一致性检验，P值均大于0.05，表明直接证据和间接证据具有一致性。
2.7 干预措施排序结果
根据累积排序概率图下面积（见图4），在主要心血管事件方面，获益从高到低的排序依次是：阿必鲁肽、索马鲁肽、卡格列净、口服索马鲁肽、恩格列净、度拉糖肽、利拉鲁肽、艾塞那肽、达格列净、艾托格列净、利司那肽、安慰剂；在降低心力衰竭的发生风险方面，获益排序依次是：恩格列净、卡格列净、阿必鲁肽、艾托格列净、达格列净、口服索马鲁肽、利拉鲁肽、艾塞那肽、度拉糖肽、利司那肽、安慰剂、索马鲁肽。
3. 讨论
3.1 2型糖尿病合并冠状动脉粥样硬化性心脏病患者的降糖药物选择
本文研究结果显示，恩格列净、卡格列净、达格列净、阿必鲁肽、度拉糖肽、艾塞那肽、利拉鲁肽及索马鲁肽可降低2型糖尿病患者主要心血管不良事件的发生风险。结合多项大型心血管安全性试验及最新的循证医学证据，达格列净与艾塞那肽是否具有ASCVD获益还需要进一步研究，目前具有明确ASCVD获益的SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂有恩格列净、卡格列净、阿必鲁肽、度拉糖肽、利拉鲁肽和索马鲁肽。在我国可供选择的具有明确ASCVD获益的SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂有恩格列净、卡格列净、度拉糖肽、利拉鲁肽。结合本文研究结果，2型糖尿病合并ASCVD患者，应用SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂心血管获益从高到低分别是：卡格列净、恩格列净、度拉糖肽、利拉鲁肽。
3.2 2型糖尿病合并心衰患者的降糖药物选择
本研究结果显示，恩格列净、卡格列净、达格列净和艾托格列净，均可降低2型糖尿病患者心力衰竭的发生风险，CVOTs及其他循证医学研究与本文研究结果一致，同时4种SGLT-2抑制剂均已进入我国协议期谈判药品目录。结合本文研究结果，降低心力衰竭风险方面，2型糖尿病合并心衰的患者应用SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂获益从高到低依次是：恩格列净、卡格列净、艾托格列净和达格列净。
3.3 本研究的不足
前期通过系统检索数据库后发现我国上市的贝那鲁肽、洛塞那肽及tofogliflozin、ipragliflozin等在其他国家上市的SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂的随机对照试验较少，报告心血管事件的研究接近于0，因此本研究在制定纳排标准时仅纳入了11种SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂。经过筛选后纳入的134篇文献，由于试验失访率高于5%、失访数据存在组间不平衡及失访数据可能影响结果稳定性等原因，在评估偏倚风险时有64项研究在结局数据缺失的偏倚评估中为高风险，为检验研究结果的稳定性，本文通过敏感性分析纳入偏倚风险低的随机对照试验，其结果与主要研究一致。
4. 结论
根据本文的研究结果及目前在我国上市的SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂，针对2型糖尿病合并ASCVD患者，心血管获益从高到低分别是：卡格列净、恩格列净、度拉糖肽、利拉鲁肽；针对2型糖尿病合并心衰 的患者，应用SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂获益从高到低依次是：恩格列净、卡格列净、艾托格列净、达格列净。
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图 1 酒石酸唑吡坦超高效液相色谱图 （254 nm）
A. 对照品；B. 8 kGy辐射量供试品；C. 25 kGy辐射量供试品; D. 80 kGy辐射量供试品；1.酒石酸唑吡坦。
表 1 酒石酸唑吡坦片加样回收率试验结果(n=9)
称取量
(m/mg)原有量
(m/mg)加入量
(m/mg)测得量
（m/mg)回收率
(%)平均回收率
(%)RSD
（%）140.27 10.99 12.81 23.82 100.2 98.2 1.72 140.24 10.99 12.80 23.81 100.2 140.24 10.99 12.81 23.81 100.1 140.28 10.99 10.84 21.42 96.2 140.30 10.99 10.82 21.42 96.4 140.27 10.99 10.83 21.41 96.2 140.32 10.99 8.78 19.62 98.3 140.21 10.98 8.79 19.61 98.1 140.22 10.98 8.78 19.60 98.1 
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表 2 酒石酸唑吡坦片含量测定结果
辐射剂量（kGy） 含量（%） 平均含量（%） 0 103.1 105.1 103.2 109.2 8 107.1 106.4 109.1 103.2 25 107.2 102.7 105.0 96.1 80 100.1 105.4 107.2 109.0
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