下载:
下载: 
-
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种常见的、可预防和可治疗的慢性气道疾病，具有患病率高、病死率高、病程长、家庭及社会负担重等特点。2018年，我国40岁以上人群COPD患病率高达13.7%，且发病呈现高态势。同时，COPD是我国2016年第五大死亡原因[1]。
吸入治疗是一种以呼吸道和肺为靶器官的直接给药方法，具有起效迅速、疗效佳、安全性好的优势，是COPD的一线基础治疗方法[2]。吸入用药根据所用装置不同，主要分为压力定量吸入剂（pMDI）、干粉吸入剂（DPI）和软雾吸入剂（SMI）。系统评价显示，COPD患者吸入治疗依从性中等及以上的比例为46.3%[3]。上海市宝山区罗店医院地处上海市宝山区西北城乡结合部，农村、外来人口多，区域内三级医疗机构偏少，COPD患者接受教育与管理机会不足。为加强患者教育与管理，提高患者用药依从性和药物治疗效果，我院于2021年5月开设咳喘医药联合门诊。本研究以门诊COPD患者为对象，通过调查患者一般资料、疾病资料和药物治疗资料，评估用药依从性并分析其影响因素，从而指导医务人员，特别是临床药师针对性开展COPD患者的教育与管理。
-
选取2021年6月至12月在我院呼吸内科门诊就诊的COPD患者。纳入标准：①符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》（2021年修订版）的诊断标准；②接受吸入治疗≥30 d；③思维清晰，对答切题；④患者及家属自愿参加本研究。排除标准：①患其他系统合并症未获控制者；②哮喘患者；③拒绝吸入治疗者；④因精神疾病、视听障碍或认知功能障碍等无法正确交流、表达者。根据纳入、排除标准，本研究共纳入门诊COPD患者58例。患者使用的吸入制剂包括pMDI类：布地格福吸入气雾剂（160/7.2/4.8 μg）、格隆溴铵福莫特罗吸入气雾剂（7.2/5 μg）；DPI类：噻托溴铵吸入粉雾剂（18 μg）、沙美特罗替卡松吸入粉雾剂（50/250 μg）、布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂（160/4.5 μg、320/9 μg）。
-
自行设计并完成COPD患者调查表。临床药师随同医师对患者开展疾病诊疗，包括回顾近期症状和治疗反应，评估吸入技术、用药依从性和自我管理，必要时调整治疗方案[1]。确定治疗方案后，临床药师对患者进行药学问诊，进一步完善调查表。
-
一般资料：性别、年龄、文化程度、费用支付方式、经济负担、居住状况、吸烟史。疾病资料：COPD病程、第1秒用力呼气容积（FEV1）占预计值（%）、近1年急性加重次数（导致住院）、COPD患者自我评估测试（CAT）、五维健康量表（EQ-5D-5L）。药物治疗资料：装置类型、装置个数、用药教育人员、合并用药种类、药品不良反应、吸入技术评分。
-
本研究使用Morisky药物依从性量表[4]（MMAS）评估用药依从性，见表1。量表由8项条目组成，每项1分，总分8分。条目①~⑦答案为是或否，计0分或1分；条目⑧的答案及计分见表1。评估结果：8分表示依从性好，6~<8分表示依从性中等，<6分表示依从性差。
表 1 Morisky药物依从性量表
序号 问题 是 否 ① 您是否有时会忘记使用吸入药物 0 1 ② 除了忘记用药之外，最近2周您是否因为其他原因未使用吸入药物 0 1 ③ 因为感觉用药更糟糕，您是否有时在未告知医师的情况下减少吸入药物的剂量或停止用药 0 1 ④ 当您旅行或长时间离家时，是否忘记过携带吸入药物 0 1 ⑤ 您昨天使用吸入药物了吗 1 0 ⑥ 当您感觉COPD已得到控制时，是否自行停止使用吸入药物 0 1 ⑦ 对某些人来说每天用药的确很不方便，坚持吸入治疗让您感到困扰吗 0 1 ⑧ 您觉得记住使用所有吸入药物有困难吗 □从不1 □偶尔0.75 □有时0.5 □经常0.25 □所有时间0 -
参考相关文献[2, 5]，制定装置吸入十步法，即坐姿、打开、上药、呼气、咬紧、吸气、屏气、清洁、关闭和漱口。按步骤进行吸入技术评分，每个步骤操作正确得1分，总分10分。
-
使用IBM SPSS 23软件进行数据处理，将各相关因素逐个进行卡方检验（或Fisher检验），P<0.05为差异有统计学意义。
-
本研究共纳入接受吸入治疗≥30 d的门诊COPD患者58例（男50例，女8例），见表2。
表 2 患者资料
分类 （$ \bar{x}\pm s $） 年龄(岁) 69.31±8.52 病程 (年) 4.93±4.79 近1年急性加重次数 0.64±1.27 CAT 9.79±7.01 FEV1占预计值（%） 45±18 合并用药种类 2.33±2.27 装置个数 1.17±0.38 吸入技术评分 7.31±1.40 EQ-5D-5L 72.29±14.43 MMAS-8 5.34±2.27 -
58例患者中，依从性好17例（29.3%），依从性中等8例（13.8%）。单因素分析显示病程≥5年、CAT≥10分、使用2个吸入装置和吸入技术评分≥8分患者依从性更好，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。
表 3 影响吸入治疗依从性的单因素分析
相关因素 数量 依从性 卡方值 P值 差 中等 好 性别 男 50 28 8 14 1.184 0.749 女 8 5 0 3 年龄（岁） ≥65 43 25 6 12 0.160 0.923 <65 15 8 2 5 费用支付方式 医保 56 32 8 16 0.942 1.000 自费 2 1 0 1 经济负担 有 17 11 1 5 1.349 0.509 无 41 22 7 12 文化程度 初中及以下 43 26 6 11 1.164 0.559 中专及以上 15 7 2 6 居住状况 独居 4 4 0 0 2.144 0.340 非独居 54 29 8 17 吸烟史 吸烟或二手烟 12 7 1 4 0.379 1.000 不抽烟或已戒烟 46 26 7 13 FEV1占预计值（32例） 1~2级 9 7 2 0 3.533 0.194 3~4级 23 12 4 7 病程 ≥5年 25 14 0 11 7.004 0.031* ﹤5年 33 22 5 6 合并用药种类 ＞2种 24 14 4 6 0.599 0.753 ≤2种 34 19 4 11 装置类型 pMDI 18 9 4 5 1.646 0.485 DPI 40 24 4 12 装置个数 1个 48 31 7 10 8.778 0.007** 2个 10 2 1 7 药品不良反应 有 37 22 6 9 1.420 0.492 无 21 11 2 8 近1年急性加重次数 <2次 49 31 6 12 5.553 0.055 ≥2次 9 2 2 5 CAT <10分 35 24 2 9 6.680 0.035* ≥10分 23 9 6 8 EQ-5D-5L <80分 32 17 4 11 0.944 0.702 ≥80分 26 16 4 6 吸入技术评分 <8分 30 23 3 4 10.280 0.005** ≥8分 28 10 5 13 *P<0.05，**P<0.01，两组之间比较。 -
58例COPD患者中，使用格隆溴铵福莫特罗吸入气雾剂、布地格福吸入气雾剂、噻托溴铵吸入粉雾剂、沙美特罗替卡松吸入粉雾剂（装置：准纳器）和布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂（装置：都保）分别4例、14例、17例（其中联合使用沙美特罗替卡松4例，联合使用布地奈德福莫特罗6例）、19例和14例，吸入制剂各操作步骤错误率统计见表4。如表4所示，50%患者“上药”步骤未摇匀pMDI，约1/5患者使用都保装置时不会旋转，pMDI“吸气”步骤错误率高于DPI。合并所有吸入制剂后，操作错误率前四名分别是“漱口”、“呼气”、“屏气”和“坐姿”。
表 4 吸入制剂各操作步骤错误率统计（%）
操作步骤 pMDI DPI 合计 格隆溴铵福莫特罗 布地格福 噻托溴铵 沙美特罗替卡松 布地奈德福莫特罗 坐姿 50.0 42.9 41.2 52.6 35.7 44.1（4） 打开 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 上药 50.0 50.0 0.0 0.0 21.4 17.6 呼气 50.0 64.3 52.9 78.9 28.6 57.4（2） 咬紧 25.0 35.7 11.8 10.5 7.1 16.2 吸气 50.0 42.9 35.3 26.3 7.1 29.4 屏气 25.0 50.0 41.2 52.6 50.0 47.1（3） 清洁 25.0 21.4 17.6 31.6 35.7 26.5 关闭 0.0 0.0 0.0 0.0 7.1 1.5 漱口 50.0 50.0 64.7 73.7 64.3 63.2（1） 注：（1）、（2）、（3） 、（4）为操作步骤错误率排名，（1）代表错误率最高，依此类推。 -
本研究使用Morisky量表评估58例稳定期COPD患者吸入治疗依从性，结果显示依从性中等及以上的比例为43.1%，与系统评价数据接近[3]。
本研究中COPD病程≥5年的患者，吸入治疗依从性好的比例更高（44.0% vs 18.2%），病程与依从性具有相关性（P<0.05）。国内多项研究均表明病程与依从性具有相关性，但病程对依从性的影响不尽一致。王玉等[6]和李材忠[7]研究认为，随着病程的延长，患者对吸入治疗不断失去耐心和信心，从而自行减量或停药。都勇等[8]研究认为，COPD患者病程按依从性从好到差排序为：10年以上、>6~12个月、13~36个月、3~6个月、37个月~10年，依从性随着病程的延长处于波动状态，病程为3~6个月、37个月~10年的患者其依从性处于低谷。进一步卡方检验显示，本研究中病程<5年和病程≥5年的患者在装置个数和CAT方面存在显著差异（P<0.05），在吸入技术评分方面无显著差异（P>0.05），病程≥5年的患者CAT≥10分比例更高。随着病程的延长，患者症状逐步加重，可以促进其依从性的提高。
本研究中使用2个吸入装置的患者，依从性好的比例更高（70% vs 20.8%），装置个数与依从性具有显著相关性（P<0.01）。进一步卡方检验显示，装置个数为1个和2个的患者在CAT方面存在显著差异（P<0.05），在吸入技术评分方面无显著差异（P>0.05），使用2个吸入装置的患者CAT≥10分比例更高，因此依从性更好。
本研究中CAT≥10分的患者，依从性好的比例更高（34.8% vs 25.7%），CAT与依从性具有相关性（P<0.05）。进一步卡方检验显示，CAT<10分和CAT≥10分的患者在吸入技术评分方面无显著差异（P>0.05）。COPD早期症状主要表现为咳嗽、咳痰，后期以呼吸困难为主。一项全国性的COPD流行病学调查表明[9] ，约2/3的COPD患者无临床症状。由于缺乏疾病知识，不了解长期规律进行吸入治疗的重要性，部分患者在无临床症状、临床症状较轻或好转后自行停止使用吸入药物，因此本研究中CAT<10分的患者依从性更差。
本研究中吸入技术评分≥8分的患者，依从性好的比例更高（46.4% vs 13.3%），吸入技术评分与依从性具有相关性（P<0.01）。吸入装置选择及其正确使用是吸入治疗的基础。张海洲等[10]研究认为，吸入装置使用评分与依从性之间具有相关性，与本研究一致。吸入装置使用正确与否可影响药物治疗效果和不良反应的产生。用药结束后漱口可以清除口腔内残留药物，减少口咽部药物不良反应；良好的坐姿可保持气道通畅，提高药物的肺部沉积率；小气道是吸入药物的重要作用部位，吸入前充分呼气能够增加吸气容积，提高吸入药物进入小气道的比例，吸入后屏气能提高吸入药物在小气道中的沉积率。本研究中不同病程、装置个数和CAT的患者在吸入技术评分方面无显著差异，表明了选择适宜吸入装置和加强装置使用培训的必要性。
向邱等[11]研究认为，多元化健康教育管理能有效提高COPD患者吸入治疗的依从性及吸入技术，从而改善患者生活质量。结合本文研究结果，我院咳喘医药联合门诊应积极开展患者教育与管理，重点关注病程<5年、CAT<10分的患者。此外，受纳入研究的样本量限制，本研究仅开展了影响依从性的单因素分析，有待扩大样本量后做进一步深入研究。
Study of the treatment compliance and influencing factors of inhalation therapy in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease
-
摘要:
目的 研究稳定期慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者吸入治疗依从性及其影响因素，对患者开展针对性教育与管理。 方法 选取2021年6月至12月上海市宝山区罗店医院呼吸内科门诊COPD患者58例，分别使用Morisky药物依从性量表和吸入十步法评估依从性和吸入技术，统计数据并分析依从性影响因素。 结果 共纳入门诊COPD患者58例，其中依从性中等及以上的患者共25例（43.1%）。单因素分析显示病程≥5年、患者自我评估测试(CAT)≥10分、使用2个吸入装置和吸入技术评分≥8分的患者与其他患者相比较依从性更好，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 应积极开展患者教育与管理，重点关注病程<5年、CAT<10分的患者；应充分考虑患者使用吸入装置的能力及个人偏好选择装置，加强装置使用培训并定期随访评估。 Abstract:Objective To study the compliance and influencing factors of inhalation therapy in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease (COPD),and carry out patient education and management accordingly. Methods COPD patients were selected from Respiratory Clinic of Luodian Hospital of Baoshan District of Shanghai from June to December of 2021. Compliance and inhalation techniques were assessed with the Morisky Medication Adherence Scale and the ten-step inhalation technique, and the factors influencing compliance were analyzed. Results A total of 58 outpatients with COPD were included, in which 25 cases (43.1%) with moderate or above compliance. Univariate analysis showed that the patients with course of disease ≥5 years, CAT(COPD assessment test)≥10 points, used 2 inhalation devices and inhalation technique score ≥8 points had better compliance when compared with other patients (P<0.05). Conclusion Patient education and management should be carried out actively. The patients with course of disease<5 years, CAT<10 points should be highly concerned. The patients' ability to use inhalation devices and personal preference should be fully considered. Training on the use of devices should be strengthened and regularly follow-up evaluation should be carried out. -
脑卒中是危害人类健康的主要疾病之一。根据国家卫健委最新颁布的《中国脑卒中防治指导规范（2021年版）》显示：脑卒中已成为我国居民第一大死因。缺血性脑卒中是最常见的脑卒中类型，占我国脑卒中的69.6％～70.8%。我国住院急性缺血性脑卒中患者发病后1个月内病死率为2.3%～3.2％，发病后1年内病死率为14.4%～15.4％，死亡/残疾率为33.4％～33.8％[1]，缺血性脑卒中的致死率和致残率相当高。对于缺血性脑卒中的治疗，我们熟知的静脉溶栓、抗血小板、抗凝、降纤、扩容等方法，都是旨在改善脑血液循环，并非针对脑神经细胞的保护[2]。目前针对神经保护的药物较少，且疗效与安全性尚未被临床广泛接受。美国心脏病协会/美国卒中协会发布的《2019年急性缺血性卒中患者早期管理指南》中表示：目前没有任何假定具有神经保护作用的药物或非药物治疗能够证明改善缺血性脑卒中的预后[3]。国内最新脑卒中诊治指南也认为神经保护剂的疗效与安全性尚需要更多高质量临床试验来进一步证实[1]。目前的神经保护药物尚不能解决脑卒中患者遗留神经功能障碍的问题。
菸花苷是课题组从传统活血化瘀中药红花中研发的治疗急性脑缺血性脑卒中的中药1类新药，化学结构式如图1。课题组前期的研究表明，菸花苷对于动物缺血性脑卒中急性期具有预防和治疗作用[4]，但是，菸花苷对脑缺血的长期治疗效果尚未见报道，其抗脑缺血作用机制的研究也有待进一步深入。本实验通过观察菸花苷对于大鼠长期生存率、神经系统功能、体重及脑神经元的影响，进一步探讨菸花苷对缺血性脑卒中的长期治疗效果及可能的作用机制。
1. 实验材料
1.1 动物
SPF级健康雄性Wistar大鼠，购自上海斯莱克实验动物有限公司，体重（250±20）g，手术开始前于清洁级动物房适应性饲养1周，自由进食、饮水，温度（25±2） ℃，相对湿度40%～60%，人工照明模拟昼夜变化。实验过程中，严格遵循动物伦理原则，遵守动物福利、动物保护的相关规定。
1.2 药物
菸花苷注射液（菸花苷含量为10 mg/ml）及菸花苷注射液空白制剂，均由苏中药业集团股份有限公司提供。
1.3 试剂
通用型组织固定液（上海博光生物科技有限公司）；氯化钠注射液（辰欣药液股份有限公司）；尼氏染色液、苏木素伊红(HE)染色试剂盒（上海博谷生物科技有限公司）；水合氯醛、氯化钠、无水乙醇、二甲苯（AR级）（国药集团化学试剂有限公司）。
1.4 器械与设备
手术器械（上海医疗器械有限公司）；线栓（平顶山豫顺生物科技有限公司）；蠕动泵（上海之信仪器有限公司）；Direct-Pure RO（上海迪发仪器仪表有限公司）；荧光显微镜（日本Olympus公司）；EG1160一体式石蜡包埋机、ASP200S全自动脱水机、RM2235切片机、HI1210水浴摊片机、HI1220烘片机（德国Leica公司）。
2. 实验方法
2.1 脑缺血损伤模型
2.1.1 分组及给药
取健康雄性Wistar大鼠，体重（250±20）g，分为假手术组、模型组、菸花苷组。其中假手术组大鼠10只，模型组和菸花苷组各20只。菸花苷组在手术当天缺血后1 h，以10 mg/kg的剂量尾静脉注射给药，手术后第2～7天，每天给药1次，此后每隔日给药1次。模型组以相同的给药方法给予相同体积的菸花苷注射液空白制剂。
2.1.2 缺血性脑卒中模型的造模
选用MCAO法进行缺血性脑卒中模型的造模，参考相关文献中的MCAO的方法[5-7]，并结合本实验室改进措施，最终选用如下方式进行操作：术前将大鼠禁食8 h，按大鼠体重以350 mg/kg的剂量，用10%的戊巴比妥钠腹腔注射麻醉，仰卧位固定于手术台上。沿颈部正中线切开皮肤，钝性分离腺体、筋膜及其他皮下组织，分离并暴露左侧颈总动脉（CCA），继而分离颈外动脉（ECA）和颈内动脉（ICA）。用细线结扎CCA近心端及ECA基部。动脉夹暂时夹闭ICA，用显微剪沿CCA近心端斜向上45°剪一小口，将直径约0.26 mm的线栓小心插入CCA血管腔中，用提前布于CCA下方的细线微微固定（结扎过紧会造成进线困难，太松则易造成出血），在血管放松的前提下，向前轻推最终沿着ICA插入颅内，插入深度距ECA与ICA分叉处大约18 mm。缺血2 h后将线栓轻轻拉出，造成再灌注损伤，此时注意拔栓速度不宜过快以免造成血管痉挛，随后扎紧CCA远心端，缝合伤口。术后置大鼠于俯卧位，且稍稍抬高大鼠颈部。整个手术过程中室温维持在25 ℃左右，并用保暖灯及电热毯保持大鼠体温恒定在37 ℃左右。假手术组大鼠分离暴露血管，并不插入线栓，也不结扎任何血管。术后待大鼠清醒后，放置单笼饲养观察。
2.2 行为学观察
从手术后第1天开始，由不参与整个实验的研究者观察手术后各组大鼠在第1、2、3、5、7、10、15、20、25、30天的行为学表现，评分并记录。每只大鼠的行为学检查在3~5 min内完成。行为学评分参照文献中的经典评分方法[8-10]，具体如下：
（1）轻轻将大鼠的尾部提起，至地面的垂直距离约0.5 m高，观察前肢情况，是否有内收或者内旋现象。正常实验鼠的两前肢平衡对称，向下向前伸出。根据严重程度评分，最严重者为4分，正常为0分。
（2）将大鼠放于平稳的地板上，推左肩向对侧移动，再推右肩向对侧移动，观察大鼠抗推动的能力。正常大鼠左右两侧的抗推动能力相当，若大鼠左侧抗推动能力下降，最严重为3分，正常为0分。
（3）将大鼠的左右前肢轻轻放于较大的金属网上，观察左右前肢抓金属网的肌肉张力。正常大鼠的左右前肢抓金属网的力量明显且对称。若大鼠左前肢张力下降，最严重为3分，正常为0分。
每只受试的大鼠，根据以上标准打分并累加，满分为10分。
2.3 体重观察
手术前记录各组大鼠体重作为起始体重。手术后，在每天的相同时段（相差不超过1h），将各组大鼠放于体重计上，待示数稳定5 s后，立刻记下体重数。由不参与整个实验的研究者记录手术后菸花苷组与模型组在第1、2、3、5、7、10、15、20、25、30天的体重。每只大鼠的体重记录在1～3 min内完成。
2.4 灌流取材固定
手术30 d后，按大鼠体重以350 mg/kg的剂量，用10%的戊巴比妥钠腹腔注射麻醉。迅速打开胸腔，暴露心脏，用针头从心尖部位插入左心室，剪开右心耳，针头另一端连接生理盐水，打开灌流泵，使生理盐水通过血液循环将血液排出。待灌入150 ml左右生理盐水，且流出的液体几乎为无色时，立刻将灌注液改为通用型组织固定液（4%多聚甲醛），此时注意速度为先快后慢。灌流时若大鼠全身不停抽动则代表4%多聚甲醛已进入全身循环，待灌入150 ml左右固定液即可停止。将脑完整取出，在4%多聚甲醛中固定48 h。
2.5 脑组织病理切片观察
2.5.1 石蜡切片
用ASP200S全自动脱水机进行脱水处理，再用EG1160一体式石蜡包埋机进行包埋。临用前，切取3～5 mm厚的石蜡切片附于载玻片上，用新鲜的二甲苯脱蜡2次，每次10 min。随后依次放入无水乙醇5 min；放入90%乙醇、70%乙醇、蒸馏水各2 min。
2.5.2 尼氏染色
将上述脱蜡后的石蜡切片参照试剂盒说明书进行如下操作：在37 ℃的烘箱中，用尼氏染色液染色7 min。随后，用蒸馏水洗涤 2 次，每次5 s，再用95%乙醇洗涤5 s，至此完成尼氏染色。
2.5.3 HE染色
将脱蜡后的石蜡切片参照试剂盒说明书进行如下操作：用苏木素染色液染色6 min。浸于足够的蒸馏水中冲去多余的染色液，这个过程大约持续10 min，再放于新鲜的蒸馏水内数秒钟润洗一遍。然后，用1%盐酸酒精溶液分化数秒（一般不超过5 s）。蒸馏水洗涤5 min后，Scott液返蓝处理50 s，蒸馏水再次洗涤3 min，进入伊红染色液中染色8 min，至此完成HE染色。
2.5.4 脱水、透明、封片
将上述过程中的尼氏染色、HE染色的切片分别用70%乙醇洗涤后，用95%乙醇脱水3次，每次3 min。入二甲苯透明5 min，共计2次。中性树胶封片。
2.6 统计分析
利用软件SPSS 18.0进行统计学分析，所得计量数据以（
$ \bar{x} $ ±s）表示，两组间数据比较采用Student t检验；生存资料以生存曲线表示，采用Log-rank (Mantel-Cox)检验。P<0.05具有统计学意义。3. 实验结果
3.1 菸花苷对缺血性脑卒中大鼠长期生存率的影响
观察30 d内脑缺血损伤后大鼠的生存情况，发现手术后，模型组和菸花苷组大鼠均出现不同程度的死亡情况。菸花苷组大鼠于第8天开始，存活的数目趋于稳定，模型组于第16天开始，无新增的死亡大鼠。截止到第30天观察结束时，假手术组生存率为100%，模型组生存率为30.4%，菸花苷组生存率为70%，较之模型组，菸花苷组的生存率显著升高（P<0.05），结果见图2。
3.2 菸花苷对缺血性脑卒中大鼠30 d内行为学及体重的影响
由图3A可知，在手术后的各个观察时间点，假手术组的行为学评分均为0，一直未出现神经功能损伤的体征。与模型组相比，菸花苷组在测评的各个时间点神经功能损伤较轻，具有显著的统计学意义（P<0.01），且整个观察过程中，菸花苷组大鼠的行为学得分不断降低，神经功能趋向好转。
图 3 菸花苷对缺血性脑卒中大鼠30 d内行为学及体重的影响注：A. 30 d内各组大鼠行为学得分变化；B. 30 d内各组大鼠体重的变化；**P<0.01，与模型组比较；##P<0.01，与假手术组比较由图3B可知，在体重变化方面，手术后，假手术组大鼠体重一直保持持续增长状态。术后第1天，模型组与菸花苷组大鼠的体重有不同程度的下降，菸花苷组大鼠在术后第3天开始恢复体重增长状态，模型组从术后第10天开始恢复体重增长状态。在初始体重差别不大的情况下，较之模型组，菸花苷组在术后各个时间点观察得到的体重数值均明显高于模型组大鼠的体重数值（P<0.01）。
3.3 菸花苷对缺血性脑卒中大鼠神经元的影响
由图4A可知，假手术组皮层和海马区的细胞大小均一，结构清晰，胞浆丰富，核质比例适中，CA1区的锥体细胞和DG区的颗粒细胞排列整齐紧密，CA3区锥体细胞体积较之CA1区的略大，排列稍松散但整齐。模型组的神经元大小不一，胞质不规则淡染，胞核皱缩变形，部分细胞脱失明显，CA1区锥体细胞和DG区的颗粒细胞排列松散，CA3区锥体细胞排列散乱，表明造模后神经细胞受损严重。与模型组相比，菸花苷组的神经元虽也出现了细胞淡染，大小不均，部分胞体肿胀，CA1区及DG区排列稍显混乱，但整体的形态接近正常，病理损伤明显减轻。
由图4B可知，假手术组皮层和海马区的尼氏体大且多，“虎斑”也不在少数，呈深蓝色，表明神经元功能良好。模型组整体淡染，皮层的尼氏体大大减少，海马区尼氏体极少，表明造模后神经元功能受到损伤。与模型组相比，菸花苷组皮层尼氏体数目更多，个体更大，染色较均匀，海马区尼氏体虽多为颗粒状，个体稍小，但数目明显增多，说明神经元蛋白合成有所增加，较为活跃。
4. 讨论
正如“卒中治疗学术产业圆桌会议”中对神经保护药物的研究所提出的那样[11]：较为理想的神经保护类药物的实验室阶段研究，应该在至少两个不同实验室中展开，运用在至少两种动物身上，兼顾在永久缺血模型和短暂局灶性缺血模型，既要考察短期内的组织和功能上的结果，也需要考察长期作用的影响。在本研究中，我们在前期证明菸花苷对急性永久性缺血模型和短暂局灶性缺血模型均具有良好的保护作用的基础上[12-13]，通过建立大鼠脑缺血再灌注模型，从功能和组织层面证明了菸花苷对缺血性脑卒中的长期保护作用。
长期生存率是药效结果最直观的体现，体重可以反映出大鼠在发生缺血性脑卒中后整体的预后情况，而行为学的变化可以间接反应出大鼠神经系统的功能。我们通过连续30 d观察实验大鼠的生存率、行为学以及体重变化，发现造模后给予菸花苷显著地提高了大鼠生存率，并能逐渐降低行为学得分，改善神经功能，体重也在术后第3天开始恢复增长状态。这些结果表明菸花苷可以改善缺血性脑卒中的预后，促进神经系统的远期功能恢复。
海马区是大脑中负责记忆与学习的重要区域，与认知功能密切相关，也是研究卒中后认知障碍等脑卒中并发症的重点关注区域，其中CA1区的神经元对脑缺血缺氧较为敏感，容易受到损伤，而CA3区及DG区的神经元则相对耐受[14]。尼氏体是神经元胞体和树突内的嗜碱性颗粒或小斑块，由游离的核糖体和粗面内质网构成，对缺血变化非常敏锐[15]。病理组织学研究表明，菸花苷给药后大鼠海马区的尼氏体数目有所增加，蛋白合成更为活跃，脑组织恢复更好，整体趋向正常。提示菸花苷对神经细胞结构和功能具有长期保护作用。
综上所述，菸花苷对缺血性脑卒中大鼠具有长期保护作用，可维持神经细胞结构功能处于相对良好的状态，并能促进神经系统远期功能的恢复，可以作为一种潜在的神经保护剂，其作用机制有待进一步研究。
-
表 1 Morisky药物依从性量表
序号 问题 是 否 ① 您是否有时会忘记使用吸入药物 0 1 ② 除了忘记用药之外，最近2周您是否因为其他原因未使用吸入药物 0 1 ③ 因为感觉用药更糟糕，您是否有时在未告知医师的情况下减少吸入药物的剂量或停止用药 0 1 ④ 当您旅行或长时间离家时，是否忘记过携带吸入药物 0 1 ⑤ 您昨天使用吸入药物了吗 1 0 ⑥ 当您感觉COPD已得到控制时，是否自行停止使用吸入药物 0 1 ⑦ 对某些人来说每天用药的确很不方便，坚持吸入治疗让您感到困扰吗 0 1 ⑧ 您觉得记住使用所有吸入药物有困难吗 □从不1 □偶尔0.75 □有时0.5 □经常0.25 □所有时间0 
下载: 导出CSV
表 2 患者资料
分类 （ $ \bar{x}\pm s $ ）年龄(岁) 69.31±8.52 病程 (年) 4.93±4.79 近1年急性加重次数 0.64±1.27 CAT 9.79±7.01 FEV1占预计值（%） 45±18 合并用药种类 2.33±2.27 装置个数 1.17±0.38 吸入技术评分 7.31±1.40 EQ-5D-5L 72.29±14.43 MMAS-8 5.34±2.27
下载: 导出CSV
表 3 影响吸入治疗依从性的单因素分析
相关因素 数量 依从性 卡方值 P值 差 中等 好 性别 男 50 28 8 14 1.184 0.749 女 8 5 0 3 年龄（岁） ≥65 43 25 6 12 0.160 0.923 <65 15 8 2 5 费用支付方式 医保 56 32 8 16 0.942 1.000 自费 2 1 0 1 经济负担 有 17 11 1 5 1.349 0.509 无 41 22 7 12 文化程度 初中及以下 43 26 6 11 1.164 0.559 中专及以上 15 7 2 6 居住状况 独居 4 4 0 0 2.144 0.340 非独居 54 29 8 17 吸烟史 吸烟或二手烟 12 7 1 4 0.379 1.000 不抽烟或已戒烟 46 26 7 13 FEV1占预计值（32例） 1~2级 9 7 2 0 3.533 0.194 3~4级 23 12 4 7 病程 ≥5年 25 14 0 11 7.004 0.031* ﹤5年 33 22 5 6 合并用药种类 ＞2种 24 14 4 6 0.599 0.753 ≤2种 34 19 4 11 装置类型 pMDI 18 9 4 5 1.646 0.485 DPI 40 24 4 12 装置个数 1个 48 31 7 10 8.778 0.007** 2个 10 2 1 7 药品不良反应 有 37 22 6 9 1.420 0.492 无 21 11 2 8 近1年急性加重次数 <2次 49 31 6 12 5.553 0.055 ≥2次 9 2 2 5 CAT <10分 35 24 2 9 6.680 0.035* ≥10分 23 9 6 8 EQ-5D-5L <80分 32 17 4 11 0.944 0.702 ≥80分 26 16 4 6 吸入技术评分 <8分 30 23 3 4 10.280 0.005** ≥8分 28 10 5 13 *P<0.05，**P<0.01，两组之间比较。
下载: 导出CSV
表 4 吸入制剂各操作步骤错误率统计（%）
操作步骤 pMDI DPI 合计 格隆溴铵福莫特罗 布地格福 噻托溴铵 沙美特罗替卡松 布地奈德福莫特罗 坐姿 50.0 42.9 41.2 52.6 35.7 44.1（4） 打开 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 上药 50.0 50.0 0.0 0.0 21.4 17.6 呼气 50.0 64.3 52.9 78.9 28.6 57.4（2） 咬紧 25.0 35.7 11.8 10.5 7.1 16.2 吸气 50.0 42.9 35.3 26.3 7.1 29.4 屏气 25.0 50.0 41.2 52.6 50.0 47.1（3） 清洁 25.0 21.4 17.6 31.6 35.7 26.5 关闭 0.0 0.0 0.0 0.0 7.1 1.5 漱口 50.0 50.0 64.7 73.7 64.3 63.2（1） 注：（1）、（2）、（3） 、（4）为操作步骤错误率排名，（1）代表错误率最高，依此类推。
下载: 导出CSV
-
[1] 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组, 中国医师协会呼吸医师分会慢性阻塞性肺疾病工作委员会, 陈荣昌, 等. 慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2021年修订版)[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2021, 44(3):170-205. [2] 中国医学装备协会呼吸病学专委会吸入治疗与呼吸康复学组, 中国慢性阻塞性肺疾病联盟. 稳定期慢性气道疾病吸入装置规范应用中国专家共识[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2019, 42(4):241-253. doi: 10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2019.04.001 [3] ŚWIĄTONIOWSKA N, CHABOWSKI M, POLAŃSKI J, et al. Adherence to therapy in chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review[M]. Adv Exp Med Biol, 2020,1271:37-47. [4] NGUYEN T S, NGUYEN T L H, van PHAM T T, et al. Impact of pharmaceutical care in the improvement of medication adherence and quality of life for COPD patients in Vietnam[J]. Respir Med, 2019, 153:31-37. doi: 10.1016/j.rmed.2019.05.006 [5] 吴秀凤, 张玮, 陈芳芳, 等. 吸入给药七步法的改进及其效果[J]. 药学与临床研究, 2020, 28(4):286-288. [6] 王玉, 苏丹, 林莹. 慢性阻塞性肺疾病患者使用吸入制剂的依从性分析与评价[J]. 中国医院用药评价与分析, 2020, 20(1):114-117. [7] 李材忠. 慢性阻塞性肺疾病稳定期患者院外使用吸入制剂的依从性分析[J]. 临床肺科杂志, 2018, 23(8):1455-1459. [8] 都勇, 刘姜红, 王爱平. 慢性气道疾病患者吸入治疗依从性的现状及影响因素研究[J]. 中国实用护理杂志, 2021, 37(5):326-335. [9] FANG L W, GAO P, BAO H L, et al. Chronic obstructive pulmonary disease in China: a nationwide prevalence study[J]. Lancet Respir Med, 2018, 6(6):421-430. doi: 10.1016/S2213-2600(18)30103-6 [10] 张海洲, 顾宝晨, 秦琼, 等. 哮喘/慢性阻塞性肺病病人吸入装置使用依从性及其影响因素分析[J]. 药学服务与研究, 2017, 17(3):187-190. [11] 向邱, 张春瑾, 徐素琴, 等. 多元化健康教育管理提高慢性阻塞性肺疾病患者吸入剂用药依从性的研究[J]. 护理管理杂志, 2020, 20(9):625-628,633. -
