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质子泵抑制剂（proton pump inhibitors, PPIs）是一类常用于治疗胃酸分泌过多及相关疾病的药物。近年来，随着PPIs使用范围的扩大和仿制药品的出现，这类药物的消耗数量和金额急剧增长[1]，仅在2011～2015年，美国抑酸药物（主要为PPIs）累计支出超过600亿美元[2]。除了增加政府和患者的医疗负担，PPIs使用量的增长还带来了许多药物不良反应，如院内获得性肺炎和艰难梭菌感染[3]。控制PPIs过度使用是目前需要解决的重点问题之一，但PPIs品种规格众多，药事管理重点难以明确。已发表的有关PPIs药物利用研究使用的病例数量较小，多为单一医院，很难具有代表性，而利用大型数据库进行医学研究需要医学研究人员具备一定计算机基础并熟练掌握所用数据库的架构，目前尚无此类PPIs研究报道。本研究的主要目的是利用区域医疗大数据，通过百万级的病例数量研究住院患者PPIs超适应证用药的现状，为药事管理和临床药学工作提供线索和依据。
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研究所用数据来源于上海市长海医院科研服务数据库，该数据库主要用于监测抗菌药物的合理使用，包括了全国多家综合性医院的患者电子病历数据。可获得的信息包括患者人口学特征、临床诊断、医嘱记录和收费结算资料。本研究收集了2015年1月1日至2018年3月31日该数据库中出院人数排名最前的20家大型综合性三甲医院的住院患者病例资料。病例主要纳入标准为：①年龄≥18周岁；②首次入院。主要排除标准为：①住院时间≤3 d或≥100 d；②具有妊娠、分娩和产褥期诊断者；③具有围生期相关诊断者。为保护患者隐私，研究未使用任何与个人身份有关的信息。
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根据临床上PPIs的应用指征和治疗目的对患者进行分类，研究遴选的PPIs适应证包括：消化性溃疡、胃食管反流病（GERD）、功能性消化不良、抗幽门螺旋杆菌治疗、卓-艾综合征、上消化道出血、应激性溃疡的预防、非甾体类抗炎药（NSAIDs）相关消化性溃疡的预防、内镜黏膜下剥离术（人工溃疡）；对不属于上述范畴的用药指征则统一定义为超适应证用药。由于急性胰腺炎和和预防抗血小板药物相关消化性溃疡是PPIs在临床治疗中常见的超说明书用药，受到多数指南的推荐，本研究对其进行了单独归类分析。研究统计的指标包括：各适应证PPIs使用患者人数、PPIs使用率、剂型分布。
适应证中对疾病分类的根据为国际疾病分类编码第10版（ICD-10编码），以及药物有关的适应证，即使用药品的解剖、治疗和化学(ATC)代码进行数据挖掘。内镜黏膜下剥离术则采用ICD-9-CM手术编码从患者手术记录中获取。依据相关指南[4-5]，研究定义符合应激性溃疡预防指征者包括具有以下任一特征的患者：①机械通气时间>48 h；②凝血障碍（血小板计数<50×109/L或国际标准化比值>1.5或活化部分凝血活酶时间>对照值两倍）；③创伤性脑损伤或创伤性脊髓损伤；④烧伤。或者具备以下两项及以上次要标准的患者：①ICU入住时间>7 d；②脓毒症；③肝衰竭或者肾衰竭；④使用大剂量全身用糖皮质激素（超过250 mg氢化可的松或等效药物）。
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目前国内使用的PPIs品种包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和艾司奥美拉唑，而不同PPIs的批准适应证也有所差异，奥美拉唑的适应证最广泛，除了常见的适应证外，还可用于应激性溃疡的预防、NSAIDs相关溃疡的预防等；兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑的适应证较窄，通常在住院患者中仅被批准用于消化性溃疡、GERD和上消化道出血等疾病的治疗。按上述治疗目的分类，对各品种PPIs的使用分布进行统计，以此分析每一种PPIs使用的倾向性和合理性。
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超适应证用药是PPIs不合理使用的重要来源。通过分析超适应证用药患者的高频疾病、高频手术和高频伴随用药探讨这类现象发生的主要原因。
提取上述分类中超适应证用药患者的疾病诊断、医嘱用药和手术记录信息并按提取编码进行归类。对疾病的分类使用ICD-10编码并精确至章节，例如将消化系统疾病分类至①口腔、涎腺和颌疾病；②食管、胃和十二指肠疾病；③阑尾疾病；④疝；⑤非感染性肠炎；⑥其他肠疾病；⑦腹膜疾病；⑧肝疾病；⑨胆囊、胆道和胰腺疾患。患者接受手术类型分类使用ICD-9-CM编码精确至前两位，如01.xx代表颅脑和脑膜的切开术和切除术。伴随用药分类则通过药物ATC分类代码，精确至治疗学分类。统计每一分类下的PPIs使用患者人数和PPIs使用率。如某分类的PPIs使用人数和PPIs使用率均位于所在类别的前20%，则定义为高频使用类，对患者疾病、手术和用药的高频使用类进行汇总和统计。
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研究中原始患者信息的数据挖掘和数据清洗使用Oracle 11g，后期数据统计分析使用SAS 9.4 版。
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2015年1月1日至2018年3月31日，20家医院首次就诊的成年患者共2 597 709例，排除住院时间≤3 d或≥100 d者（347 803例）以及在妊娠期和围生期相关诊断者（614 492例），最后纳入研究的患者共1 635 414例。
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根据PPIs的适应证对患者进行分类，结果如表1所示，共有937 989例患者在住院期间使用了PPIs，使用率为57.4%，其中接受注射用PPIs治疗的患者达82.9%。在PPIs的使用目的中，使用人数最高的适应证为NSAIDs相关溃疡（38.4万例），其次为超适应证使用（32.0万例）和抗血小板药胃肠道损伤的预防（14.5万例）。除患者人数较少的卓-艾综合征和抗螺杆菌(Hp)感染外，PPIs使用率最高的适应证分别是内镜黏膜下剥离术（98.4%），其次为上消化道出血（93.6%）和急性胰腺炎（92.7%），使用注射用PPIs和口服PPIs比例最高的适应证分别是NSAIDs和抗血小板药的药物性溃疡预防，分别为82.4%和42.3%，采用注射口服序贯治疗比例最高的适应证为内镜黏膜下剥离术（75.6%）。
表 1 20家三甲医院住院患者质子泵抑制剂使用的基本情况
用药目的 使用人数*(万人，%) PPIs使用率(%) PPIs剂型占比(%) 注射剂 口服 注射剂+口服 非甾体抗炎药相关溃疡 38.4(40.9) 69.2 82.4 5.8 11.8 超适应证用药 32.0(34.2) 45.7 72.1 13.2 14.7 抗血小板药物溃疡 14.5(15.4) 52.3 35 42.3 22.8 应激性溃疡 11.6(12.4) 70.3 74.5 8.1 17.4 消化性溃疡 2.6(2.8) 92.4 33 14.4 52.6 胃食管反流病 1.9(2) 90.6 24.6 22.2 53.3 急性胰腺炎 1.4(1.4) 92.7 66.7 2.7 30.6 上消化道出血 1.3(1.4) 93.6 42.3 4.3 53.4 内镜黏膜下剥离术 1(1.1) 98.4 21.6 2.9 75.6 功能性消化不良 0(0) 65.6 40 24.9 35.1 抗幽门螺杆菌 0(0) 66.7 25 0 75 卓-艾综合征 0(0) 100 100 0 0 合计 93.8(100) 57.4 68.8 14.1 17.1 -
筛选表1中PPIs使用人数超过1万例的适应证，统计每种适应证下各品种PPIs使用构成比（详见表2）。所有PPIs使用患者中，兰索拉唑使用的比例最高（45.9%），其次为奥美拉唑（29.5%）。各药品中，艾司奥美拉唑是消化道溃疡和上消化道出血时应用最多的PPIs，而其余适应证大多用兰索拉唑。此外，在预防抗血小板药物胃肠道损伤时，奥美拉唑的使用比例明显减少，而泮托拉唑和雷贝拉唑使用比例相对较高。在超适应证用药的患者中，接受奥美拉唑（30.1%）和兰索拉唑（48.1%）治疗的患者较多，明显高于其他PPIs。
表 2 各品种质子泵抑制剂在不同适应证中的使用情况
用药目的 PPIs使用人数 奥美拉唑(n,%) 兰索拉唑(n,%) 泮托拉唑(n,%) 雷贝拉唑(n,%) 艾司奥美拉唑(n,%) 消化道溃疡 25 862 8 090(31.3) 8 925(34.5) 6 136(23.7) 4 610(17.8) 11 609(44.9) 胃食管反流病 18 719 5 150(27.5) 6 450(34.5) 5 257(28.1) 3 197(17.1) 6 289(33.6) 急性胰腺炎 13 600 4 206(30.9) 5 801(42.7) 4 232(31.1) 1 434(10.5) 4 478(32.9) 上消化道出血 13 170 3 668(27.9) 3 845(29.2) 3 555(27.0) 1 854(14.1) 7 370(56.0) 应激性溃疡预防 115 843 45 468(39.2) 55 227(47.7) 22 335(19.3) 9 284(8.0) 21 967(19.0) 非甾体抗炎药溃疡预防 383 513 132 091(34.4) 199 552(52) 74 475(19.4) 21 332(5.6) 41 825(10.9) 抗血小板药物溃疡预防 144 704 22 642(15.6) 52 582(36.3) 47 105(32.6) 45 513(31.5) 16 600(11.5) 超适应证用药 320 354 96 361(30.1) 154 076(48.1) 57 253(17.9) 27 244(8.5) 45 595(14.2) -
入组的1 635 414例患者中，有701 432例不含任何PPIs适应证，其中320 354例患者接受了PPIs治疗，占所有患者的19.6%。
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超适应证用药患者中，PPIs使用人数和使用率在前20%的疾病如图1所示。高频疾病中，PPIs使用人数最高的疾病为食管、胃和十二指肠疾病，其次为胆囊、胆道和胰腺疾病，良性肿瘤，消化器官恶性肿瘤，共占据了47.7%的PPIs超适应证用药患者数量。
图 1 超适应证用药患者的疾病分布及PPIs使用情况
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在超适应证用药的患者中，共412 618例患者在住院期间进行了手术治疗，其中218 961例患者使用了PPIs，使用率达53.1%，而未执行手术患者PPIs使用率为35.1%。因此围术期或术后使用PPIs可能是超适应证用药的一个重要因素。在高频手术中，胆囊和胆道手术的PPIs使用人数最多，占用药手术患者的8.2%（图2）。
图 2 高频手术患者超适应证使用PPIs的情况
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通过分析PPIs的联合用药，通常可以更准确地判断患者的疾病特点（临床诊断可能具有漏记的现象，如上消化道不适在出院诊断中较少体现）。在研究中，同时筛选具有高配伍率和高配伍人数的药物，可避免结果中出现高配伍人数低配伍率的药物（如生理盐水）。在PPIs的高频配伍药物中，矿物质补充剂的配伍人次最高，占所有超适应证用药患者的57.4%，其次为功能性胃肠疾病药（55.8%）和系统用糖皮质激素（51.5%），见图3。
图 3 超适应证用药患者的联合用药情况
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PPIs在住院患者的临床使用中预防处方的比例远高于治疗处方。结果表明：与抑酸作用关联最密切的消化性溃疡和胃食管反流病的处方比例不到5%，且大量用药患者不存在任何适应证。在预防用处方中，用于药物性溃疡预防的患者较多，尤其是预防NSAIDs引起的消化道损伤是住院患者使用PPIs的最大来源，约2/3的患者在接受NSAIDs治疗时同时使用的PPIs，而指南推荐[6]预防治疗仅用于伴随其余危险因素的情况，因此除了超适应证用药之外，掌握NSAIDs联合PPIs的用药时机应该成为另一个药事管理重点。另外，急性胰腺炎和抗血小板药物相关溃疡等虽然属于超说明书用药，但研究结果表明其使用非常普遍（急性胰腺炎PPIs使用率达92.7%），且受到多数指南和专家共识的推荐，可考虑纳入使用适应证的范围。
PPIs不同品种临床实际使用的不合理性并非一致。各品种的药物分布数据显示：兰索拉唑作为国内使用最广泛的PPIs，存在严重的超适应证使用的情况，其应用广泛的NSAIDs相关溃疡预防和应激性溃疡预防均非批准适应证（表2），并包揽了约一半的超适应证用药。在与抗血小板药物的合用方面，对氯吡格雷等影响较大的奥美拉唑使用明显减少，而泮托拉唑和雷贝拉唑使用显著增加，证明目前在肝药酶相关的药物选择上比较合理。
消化道疾病和肿瘤是超适应证用药的主要来源，一些未经证实有效的上消化道疾病和与治疗目的无关的下消化道的疾病均采取抑酸治疗；在肿瘤的治疗上，部分临床医生认为其对化疗引起上消化道反应有效，使其成为了肿瘤化疗药物的“固定搭配”。因此，在PPIs临床用药的干预中，应当重点关注肿瘤患者和消化道疾病的患者。围术期和术后应用PPIs是另一重要来源，但结果显示，手术患者用药普遍分散，使用人数最高的手术仅占所有用药人数的5.6%。另外，这类患者用药原因通常为应激性溃疡的预防，用药指征判断方法较复杂，针对手术管理难度较大，因此不推荐通过手术专项干预。伴随用药的分析则进一步提示PPIs超适应证用药主要起源于肠外营养（禁食患者），消化道不适的症状（痉挛、疼痛、呕吐、便秘），糖皮质激素，麻醉（围术期）和抗凝药，建议可以通过院内宣教和联合用药处方点评进行管理。
综上所述，药物性溃疡的预防和超适应证用药是国内住院患者PPIs用量巨大的主要原因。兰索拉唑的应用不够规范，是PPIs过度使用的重要来源。超适应证用药通常发生在肿瘤和消化道疾病的患者，消化道不适、禁食、手术和使用糖皮质激素是其发生的主要原因。
Medical big data analysis of the clinical off-label use of proton pump inhibitors
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摘要:
目的 探讨国内住院患者质子泵抑制剂（PPIs）过度使用的主要原因。 方法 分析20家综合性医院2015年1月1日至2018年3月31日的患者电子病历信息，统计PPIs的适应证分布，不同品种PPIs的使用分布以及超适应证用药患者的高频疾病、手术、合并用药等。 结果 PPIs使用人数最高的适应证为非甾体抗炎药(NSAIDs)相关溃疡的预防，占使用患者的40.9%；34.2%的患者为超适应证用药；超适应证用药患者中，兰索拉唑使用比例最高，占48.1%；使用PPIs患者人数最高的疾病、手术和伴随用药分别是食管、胃和十二指肠疾病、胆囊胆道手术和矿物质补充剂。 结论 药物性溃疡的预防和超适应证用药是PPIs用量巨大的主要原因；兰索拉唑的应用不够规范；超适应证用药通常发生在肿瘤和消化道疾病的患者，消化道不适、禁食、手术和使用糖皮质激素是其发生的主要原因。 Abstract:Objective To explore the main causes of the overuse of proton pump inhibitor (PPIs) in domestic hospitalized patients. Methods The electronic medical records of patients in 20 general hospitals from January 1, 2015 to March 31, 2018 were analyzed. The distribution of indications of PPIs, the distribution of different uses of PPIs, the most often diseases of patients using the off-label medications, surgeries and combined medication, etc. were analyzed. Results The number one indication of PPIs was the prevention of NSAIDs-related ulcer, which accounted for 40.9% of the patients and 34.2% of them was off-label users. Among the off-label patients, lansoprazole was the most highly used, which accounted for 48.1%. The most often diseases, surgeries and combined medications of the patients using PPIs were the diseases of esophagus, stomach and duodenum, gallbladder and biliary surgery and mineral supplement. Conclusion The prevention of drug-induced ulcers and the off-label use is the main reasons for the huge amount of PPIs usage. The application of lansoprazole is not standardized; The main causes of the off-label PPIs usage are gastrointestinal discomfort, fasting, surgery and glucocorticoids. -
Key words:
- proton pump inhibitors /
- drug utilization review /
- pharmacy administration /
- data mining
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夏枯草消瘤合剂由中药夏枯草、牡蛎、生地黄、莪术、苍术、白术组成，是中医肿瘤学专家钱伯文教授的经验方。方中诸药配伍，以达化痰软坚，活血化瘀，补养气血的功效。其临床实验研究已证实，该药配合一线化疗方案治疗中晚期非小细胞肺癌患者，有助于提高患者的生存治疗和减少化疗所产生的毒副作用[1]。由该方制成的合剂在我院临床使用多年，前期研究对于组方中化学成分的研究仍限于迷迭香酸、咖啡酸的稳定性研究[2]。尽管方中一些单味药的化学成分已有报道[3-18]，但是整个复方制剂的化学成分未见报道。由于组分的复杂性，复方的成分分析比单味药更具有挑战性，明确夏枯草消瘤方色谱图中各个色谱峰归属对于该复方的质量控制及体内深入研究具有重要意义。
高效液相-高分辨飞行时间质谱（HPLC-TOF/MS）串联技术对于中药复杂体系中化学成分分析和鉴定非常有效。其灵敏度高、操作简便、耗时短，可以在短时间获得化合物准确的相对分子质量，通过与所建立的已知化学成分数据库比对，可以快速的对被测成分进行分析鉴别[19-20]。因此，本文采用HPLC-TOF/MS技术，首次对夏枯草消瘤方中化学成分进行鉴别，并且对各成分进行药材归属，以进一步阐明夏枯草消瘤方的化学物质基础。
1. 材料和方法
1.1 仪器
Agilent 1100系列高效液相色谱仪（美国安捷伦公司），配有在线脱气机、四元泵、自动进样器、柱温箱和二级管阵列检测器；Agilent 6220高分辨飞行时间质谱仪（美国安捷伦公司），配有标准电子喷雾离子源（ESI）；分析软件为 MassHunter 数据采集在线工作站和Qualiative Analysis 离线分析软件。
1.2 药品与试剂
咖啡酸（批号：110885-200102，纯度>98.5%）、迷迭香酸（批号：111871-201505，纯度>98.5%）对照品，均购自中国食品药品检定研究院，甲醇和甲酸为色谱纯（Fisher，USA），其余试剂均为分析纯，水为纯水。
夏枯草、生地黄、莪术、麸炒苍术、麸炒莪术、牡蛎、煅牡蛎均由上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院中药房提供（见表1）。药材及饮片均经第二军医大学药学院生药学教研室黄宝康教授鉴定。
表 1 药材信息药材名称 批号 药材来源 夏枯草 180207 上海康桥药业有限公司 生地黄 180302 上海同济堂药业有限公司 莪术 180306 上海虹桥中药饮片有限公司 麸炒白术 2018031001 上海上药华宇药业有限公司 麸炒苍术 180407 上海虹桥中药饮片有限公司 牡蛎 2017102006 上海上药华宇药业有限公司 煅牡蛎 180301 上海同济堂药业有限公司 2. 方法
2.1 对照品溶液的制备
分别精密称取咖啡酸、迷迭香酸对照品3.22、5.68 mg置10 ml量瓶中，加甲醇稀释定容，配成浓度分别为322、568 μg/ml的母液，精密吸取母液 1 ml 置于 10 ml 量瓶，加甲醇定容后，即得对照品溶液。
2.2 供试品溶液的制备
精密称取夏枯草4.2 g、牡蛎8.4 g、煅牡蛎8.4 g、地黄4.2 g、莪术4.2 g、白术（麸炒）2.1 g、苍术（麸炒）2.1 g，以上七味，充分润湿，分别加8倍量与4倍量水煎煮两次，每次煮沸后于85 ℃保温20 min，煎液滤过，合并滤液，滤液浓缩至相对密度1.10以上（80 ℃），离心，取上清液；精密吸取夏枯草消瘤方溶液上清液5 ml，置于50 ml容量瓶中，加甲醇定溶，摇匀，经0.22 μm微孔滤膜滤过，取续滤液，即得夏枯草消瘤方样品溶液。
2.3 色谱条件
色谱柱：ACE C18（3.0 mm×150 mm），流动相A相为甲醇，B相为水（含0.1%甲酸），梯度洗脱：0~5 min：5%A，5~10 min：5%~15%A，10~30 min：15%~45%A，30~40 min：45%~70%B，40~50 min：70%~90%B；进样量2 μl，流速为0.4 ml/min；柱温为25 ℃；运行时间为50 min。
2.4 质谱条件
采用ESI离子源，正、负离子模式均进行检测，雾化器为高纯氮气，具体参数如下：正离子模式：毛细管电压3500 V，干燥器温度350 ℃，干燥器流速10L/min，雾化器压力40 psig，碎片电压160 V；参比离子m/z121.9856，1033.9881；扫描范围m/z100-1200。测定样品之前，使用调谐液校准质量轴，以保证质量精度误差小于1×10-6。
2.5 夏枯草消瘤方化学成分数据库的建立
根据国内外专业数据库中科院化学专业数据库、Pubmed、Chemspider等，以及国内外相关研究文献，收集了夏枯草消瘤合剂方中六味中药化学成分名称及分子式共760个。采用安捷伦“formula-database generator”软件（含各元素精确质量数），根据各成分碳、氢、氧的个数，计算精确相对分子质量、M+H和M-H准分子离子峰相对分子质量的相应的化学成分数据库。
3. 结果和讨论
3.1 夏枯草消瘤合剂的相关图谱
夏枯草消瘤方样品溶液的总离子流图见图1。其中图1A为正离子160 V模式，图1B为负离子160 V模式，图1C为负离子260 V模式。
3.2 利用对照品鉴别化合物
实验中利用已有的2个对照品，在负离子模式、碎片电压160 V条件下，无偏差的鉴别出咖啡酸、迷迭香酸，对照品总离子流图见图2。
3.3 利用精确质量数和同位素分布鉴别化合物
正离子模式下以图1中2号峰疣孢酚为例，说明夏枯草消瘤方色谱峰的鉴别过程。保留时间为24.032 min，色谱图中的准分子离子为267.1591。利用Qualiative Analysis数据分析软件的计算功能计算精确质量数的可能元素组成（5×10−6），并比对数据库中已知化合物的质荷比，初步确定元素组成为C15H22O4，为疣孢酚的(M+H)+。计算该准分子离子的核素分布情况，从图3A可以看出同位素分布的理论值（方框所示）与实际值（方框内峰所示）吻合良好，确定此峰为疣孢酚。同理可得负离子模式下图1中18号峰，地黄苷D的解析过程（图3B）。
3.4 夏枯草消瘤合剂化学成分鉴别结果
根据飞行时间质谱测得精确的相对分子质量，比对所建立的数据库，应用Qualiative Analysis 质谱分析软件计算分子组成，将理论值与实测值进行比对，结合上述对照品鉴别结果及相关文献报道，对夏枯草消瘤合剂中药材在正、负离子模式下所得色谱图中色谱峰进行分析，初步鉴别出37个化学成分，结果见表2、表3。对于部分未见区分的同分异构体，后期可考虑调节碎片电压获得化合物的裂解规律进行区分。
表 2 夏枯草消瘤合剂中化学成分的正离子模式鉴别结果序号 相对时间（min） 化合物 分子式 M+H 实验值（m/z） 理论值（m/z） 误差（×10–6） 来源 1 19.174 7-羟基异喹啉 C9H7NO [M+H]+ 146.060 8 146.052 8 –0.72 地黄. 2 24.032 Verrucarol C15H22O4 [M+H]+ 267.159 1 267.151 8 0.06 莪术 3 28.388 白术内酯Ⅱ C15H20O2 [M+H]+ 233.153 3 233.146 3 1.49 白术. 41) 30.653 芦丁 C27H30O16 [M+H]+ 611.160 8 611.153 4 –0.27 夏枯草 51) 30.703 槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷 C21H20O12 [M+H]+ 465.102 9 465.095 5 –0.25 夏枯草 61) 33.713 伞形酮 C9 H6 O3 [M+H]+ 163.038 7 163.031 7 1.54 夏枯草 7 38.337 白术内酯Ⅲ C15H20O3 [M+H]+ 249.148 2 249.141 2 2.05 白术 81) 41.969 十四烷基柠檬酸 C20H36O7 [M+H]+ 389.252 9 389.246 1 1.31 白术 注：1)表示正负模式下测得 表 3 夏枯草消瘤合剂中化学成分的负离子模式鉴别结果序号 相对时间（min） 化合物 分子式 M+H 实验值（m/z） 理论值（m/z） 误差（×10–6） 来源 91) 1.999 精氨酸 C6H14N4O2 (M-H)– 173.104 3 173.111 7 0.56 地黄 101) 2.109 葡萄糖酸 C6H12O7 (M-H)– 195.051 1 195.058 3 –0.23 夏枯草 11 2.789 苹果酸 C4H6O5 (M-H)– 133.014 3 133.021 5 –0.61 夏枯草 12 2.842 柠檬酸 C7H12O6 (M-H)– 191.019 5 191.027 0 1.04 夏枯草 13 3.305 二氢梓醇 C15H24O10 (M+CHO2)– 409.134 8 409.136 9 0.88 地黄 141) 4.441 梓醇 C15H22O10 (M+CHO2)– 407.118 8 407.121 2 2.01 地黄 15 4.724 尿嘧啶核苷 C9H12N2O6 (M-H)– 243.062 2 243.069 5 0.43 地黄 16 5.869 络氨酸 C9H11NO3 (M-H)– 180.066 4 180.073 9 1.28 地黄 17 9.186 鸟苷 C10H13N5O5 (M-H)– 282.084 1 282.091 7 1.12 地黄 181) 12.586 地黄苷D C27H42O20 (M+CHO2)– 731.225 6 731.226 9 –0.57 地黄 191) 14.46 丁香酸 C9H10O5 (M-H)– 197.045 3 197.052 8 1.48 地黄 20 14.562 益母草苷 C15H24O9 (M+Cl)– 383.111 1 383.642 0.88 地黄 21 18.189 原儿茶酸 C7H6O3 (M-H)– 137.024 5 137.031 7 –0.75 夏枯草 22 19.253 2, 3-二氢 -7-甲氧基-4 -甲基 -1H-1,
5 -苯并二氮卓 -2-酮C11H12N2O2 (M-H)– 203.082 5 203.089 9 0.52 苍术 23 21.839 地黄苦苷 C16H26O8 (M-H)– 345.155 3 345.162 8 0.41 地黄 24 22.327 咖啡酸 C9H8O4 (M-H)– 179.035 1 180.049 5 –0.9 白术 251) 27.255 异迷迭香酸苷 C24H26O13 (M-H)– 521.130 8 521.137 3 –1.42 夏枯草 42) 28.487 芦丁 C27H30O16 (M-H)– 609.146 1 609.153 4 0.08 夏枯草 52) 28.61 槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷 C21H20O12 (M-H)– 463.088 1 463.095 5 0.26 夏枯草 261) 30.296 迷迭香酸 C18H16O8 (M-H)– 359.077 2 359.084 5 0.18 夏枯草 271) 38.237 异地黄苷 C31H40O15 (M-H)– 651.229 1 651.236 7 0.59 地黄 281) 52.394 表莪术酮 C15H28O2 (M-H)– 239.201 4 239.208 9 1.07 莪术 291) 52.687 肉豆蔻酸 C14H28O2 (M-H)– 227.201 7 227.208 9 –0.12 夏枯草 301) 52.748 熊果酸 C30H48O3 (M-H)– 455.353 455.306 3 0.17 夏枯草 311) 53.606 亚油酸 C18H32O2 (M-H)– 279.232 8 279.240 2 0.55 夏枯草 321) 53.911 软脂酸 C16H32O2 (M-H)– 255.233 4 255.240 2 –1.71 夏枯草 33 54.095 油酸 C18H34O2 (M-H)– 281.249 0 281.255 9 –1.43 夏枯草 341) 54.92 硬脂酸 C18H36O2 (M-H)- 283.264 5 283.271 5 –0.93 苍术 35 33.114 6-0-E阿魏酰基筋骨草醇 C25H32O12 (M-H)– 523.181 7 523.189 4 0.73 地黄 36 51.355 麝香草酚 C10H14O (M-H)– 149.097 1 149.104 5 0.28 夏枯草 37 54.305 11-十八烯酸- C18H34O2 (M-H)– 281.248 6 282.225 9 0.09 夏枯草 注：1)表示负模式下碎片电压160V和260V测得；2)表示正负模式下测得。 3.5 讨论
对色谱条件的摸索，考察了甲醇-水、乙腈-水系统，发现甲醇的洗脱效果优于乙腈，且各色谱峰分离效果更好，加入0.1%甲酸可以改善峰型，并提高质谱响应，故采用甲醇-0.1%甲酸水为流动相。由于本组方含有药材较多，组方内所含成分比较复杂，因此选择大梯度洗脱，以期最大程度地得到其中的化合物保留。质谱检测比较了正、负离子两种扫描模式，由于组方中所含多种化合物响应模式各有不同，因此，选择正、负离子两种扫描模式同时进行监测。对于碎片电压的选择，本方中大部分化学成分在160 V时以准分子离子峰形式稳定存在，有少量化学成分在负离子模式下260V时以准分子离子峰形式稳定存在，图谱本底较低，因此选择160 V、260 V的碎片电压可以最大限度地对复方中的成分进行鉴别。
4. 结论
本研究运用 HPLC-TOF/MS 技术快速鉴别夏枯草消瘤合剂中37种化学成分，其中正离子模式碎片电压160 V条件下8个；负离子模式碎片电压160 V条件下28个，碎片电压260 V条件下19个；正负离子均有响应4个，负离子模式两种碎片电压下均有响应16个，并对成分进行了药材归属。该方法在传统的植物化学分离提取基础上对色谱峰进一步明确化，为夏枯草消瘤方的质量控制、体内的深入研究及临床应用奠定了良好的基础。
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表 1 20家三甲医院住院患者质子泵抑制剂使用的基本情况
用药目的 使用人数*(万人，%) PPIs使用率(%) PPIs剂型占比(%) 注射剂 口服 注射剂+口服 非甾体抗炎药相关溃疡 38.4(40.9) 69.2 82.4 5.8 11.8 超适应证用药 32.0(34.2) 45.7 72.1 13.2 14.7 抗血小板药物溃疡 14.5(15.4) 52.3 35 42.3 22.8 应激性溃疡 11.6(12.4) 70.3 74.5 8.1 17.4 消化性溃疡 2.6(2.8) 92.4 33 14.4 52.6 胃食管反流病 1.9(2) 90.6 24.6 22.2 53.3 急性胰腺炎 1.4(1.4) 92.7 66.7 2.7 30.6 上消化道出血 1.3(1.4) 93.6 42.3 4.3 53.4 内镜黏膜下剥离术 1(1.1) 98.4 21.6 2.9 75.6 功能性消化不良 0(0) 65.6 40 24.9 35.1 抗幽门螺杆菌 0(0) 66.7 25 0 75 卓-艾综合征 0(0) 100 100 0 0 合计 93.8(100) 57.4 68.8 14.1 17.1 
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表 2 各品种质子泵抑制剂在不同适应证中的使用情况
用药目的 PPIs使用人数 奥美拉唑(n,%) 兰索拉唑(n,%) 泮托拉唑(n,%) 雷贝拉唑(n,%) 艾司奥美拉唑(n,%) 消化道溃疡 25 862 8 090(31.3) 8 925(34.5) 6 136(23.7) 4 610(17.8) 11 609(44.9) 胃食管反流病 18 719 5 150(27.5) 6 450(34.5) 5 257(28.1) 3 197(17.1) 6 289(33.6) 急性胰腺炎 13 600 4 206(30.9) 5 801(42.7) 4 232(31.1) 1 434(10.5) 4 478(32.9) 上消化道出血 13 170 3 668(27.9) 3 845(29.2) 3 555(27.0) 1 854(14.1) 7 370(56.0) 应激性溃疡预防 115 843 45 468(39.2) 55 227(47.7) 22 335(19.3) 9 284(8.0) 21 967(19.0) 非甾体抗炎药溃疡预防 383 513 132 091(34.4) 199 552(52) 74 475(19.4) 21 332(5.6) 41 825(10.9) 抗血小板药物溃疡预防 144 704 22 642(15.6) 52 582(36.3) 47 105(32.6) 45 513(31.5) 16 600(11.5) 超适应证用药 320 354 96 361(30.1) 154 076(48.1) 57 253(17.9) 27 244(8.5) 45 595(14.2)
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[1] SAVARINO V, DULBECCO P, DE BORTOLI N, et al. The appropriate use of proton pump inhibitors (PPIs): Need for a reappraisal[J]. European Journal of Internal Medicine,2017,37:19-24. doi: 10.1016/j.ejim.2016.10.007 [2] PEERY A F, CROCKETT S D, MURPHY C C, et al. Burden and cost of gastrointestinal, liver, and pancreatic diseases in the United States: update 2018[J]. Gastroenterology,2019,156(1):254-272.e211. doi: 10.1053/j.gastro.2018.08.063 [3] SAVARINO V, DULBECCO P, SAVARINO E. Are proton pump inhibitors really so dangerous? Dig Liver Dis,2016,48(8):851-859. doi: 10.1016/j.dld.2016.05.018 [4] GUILLAMONDEGUI O D, GUNTER O L, BONADIES J A, et al. Practice management guidelines for for stress ulcer prophylaxis [EB/OL]. Eastern Association for the Surgery of Trauma, 2008 [2019-09-12]. Available from: http://www.east.org/education/practice-management-guidelines/stress-ulcer-prophylaxis. [5] MADSEN K R, LORENTZEN K, CLAUSEN N, et al. Guideline for stress ulcer prophylaxis in the intensive care unit[J]. Dan Med J,2014,61(3):C4811. [6] LANZA F L, CHAN F K, QUIGLEY E M, et al. Guidelines for prevention of NSAID-related ulcer complications[J]. Am J Gastroenterol,2009,104(3):728-738. -
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