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药物性肝损伤(DILI)是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物或辅料所诱发的肝损伤[1]。药物性肝损伤是临床上不明原因肝损伤的重要病因。全面了解不同药物导致肝损伤的风险因素、临床特征和预后,有助于临床医生及药师及时识别、诊断和管理。国内公众对安全、合理用药的认知和意识普遍较薄弱,因此,药物性肝损伤的防治在中国已成为不容忽视的问题。由于我国人口基数庞大、临床用药种类繁杂,以及人群药物代谢酶的基因多态性,DILI的发病率有逐年上升的趋势[2]。其发病机制复杂,病理变化广泛,临床表现无特异性,且由于缺乏具有诊断意义的辅助检查手段及发病率低的原因,确诊药物性肝损伤比较困难[3]。本文旨在通过对259例DILI不良反应报告进行回顾性分析,从而为减少药物性肝损伤、提升临床用药安全提供依据。
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共259例药物性肝损伤患者,评价为极可能的病例22例(8.49%)、评价为很可能的病例有144例(55.60%)、评价为可能的病例93例(35.91%),均有明确肝功能异常指征且无原发性肝脏疾病,符合药物性肝病指南的诊断标准。其中男性172人,女性87人;平均年龄(57±18.03)岁;患者平均体重(66.76±10.70)kg;合并疾病中脑血管疾病(36.29%)、心血管疾病(20.85%)、肿瘤(14.29%)较为常见。根据肝损伤分类标准,最常见的为肝细胞损伤型,共98例(37.84%);胆汁淤积型共63例(24.32%),混合型共54例(20.85%),肝脏生化学检查异常共44例(18.99%)。详见表1。
表 1 药物性肝损伤患者一般情况
特征 例数 占比(%) 性别 男 172 66.41 女 87 33.59 合并疾病 脑血管疾病 94 36.29 心血管疾病 54 20.85 肿瘤 37 14.29 感染 36 13.9 自身免疫相关疾病 11 4.25 肾功能不全 7 2.7 其他 19 7.34 分型 肝细胞损伤型 98 37.84 胆汁淤积型 63 24.32 混合型 54 20.85 肝脏生化学检查异常 44 18.99 将259例药物性肝损伤的患者按不同年龄段降序排列,并分别计算构成比和累计构成比,其中65岁以上老年人占比最高(30.50%),年龄﹥45岁者累计构成比为195例(75.29%),为主要因素,详见表2。
表 2 药物性肝损伤患者年龄分布
年龄(岁) 例数 构成比(%) 累计构成比(%) 因素类型 >65 79 30.50 30.50 A 56~65 68 26.25 56.75 A 46~55 48 18.53 75.28 A 36~45 30 11.58 86.87 B 26~35 22 8.49 95.37 C 15~25 11 4.25 99.61 C <15 1 0.39 100 C 合计 259 -
引起药物性肝损伤的主要药物、构成比及累计构成比情况详见表3,其中心血管系统用药物(44.02%)、抗感染药物(23.94%)和抗肿瘤药物(11.58%)为导致DILI的主要因素(A类);其他10类药品为次要因素或一般因素(B类和C类)。
表 3 引起药物性肝损伤的药物及其分布
药物种类 代表药物 例数 构成比
(%)累计构成比
(%)因素类型 心血管疾病用药 阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀、非诺贝特、米力农、胺碘酮、托伐普坦 114 44.02 44.02 A 抗感染药物 头孢他啶、头孢曲松、头孢哌酮舒巴坦等 62 23.94 67.95 A 抗肿瘤药物 吉西他滨、环磷酰胺、甲氨蝶呤、卡培他滨、盐酸多柔比星脂质体、
顺铂、多西他赛、奥沙利铂30 11.58 79.54 A 神经系统疾病用药 卡马西平、普瑞巴林、丙戊酸钠、丙戊酰胺、依达拉奉 18 6.95 86.49 B 消化系统疾病用药 美沙拉秦、柳氮磺吡啶、泮托拉唑、奥美拉唑 8 3.09 89.58 B 抗凝药 依诺肝素钠、那曲肝素钙、低分子肝素钙 7 2.70 92.28 C 内分泌疾病用药 苯溴马隆、二甲双胍、甲巯咪唑 7 2.70 94.98 C 镇痛药 洛索洛芬、氨酚烷胺 3 1.16 96.14 C 营养支持药物 中长链脂肪乳(C4-24)、脂肪乳氨基酸葡萄糖 3 1.16 97.30 C 免疫系统药物 环孢素 2 0.77 98.07 C 造影剂 碘克沙醇 2 0.77 98.84 C 中成药 康莱特、血必净 2 0.77 99.61 C 生物制品 重组人干扰素b 1 0.39 100.00 C 合计 259 -
心血管系统药物引起的肝损伤共114例,其中他汀类调脂药物占绝大部分,共105例。其中阿托伐他汀钙40 mg及以上占比最高,达到46.49%,共53例,与瑞舒伐他汀10 mg均为A类因素;阿托伐他汀钙20 mg或10 mg为B类次要因素;普伐他汀钠片40 mg以及其他药物如胺碘酮、托伐普坦、米力农、尼可地尔为一般因素(C类),详见表4。
表 4 心血管系统药物引起药物性肝损伤的品种分布
药物及剂量 例数 构成比
(%)累计构成比
(%)因素
类型阿托伐他汀钙40 mg及以上 53 46.49 46.49 A 瑞舒伐他汀钙10 mg 25 21.92 68.41 A 阿托伐他汀钙20 mg 20 17.54 85.95 B 阿托伐他汀钙10 mg 6 5.26 91.21 B 盐酸胺碘酮 3 2.63 93.84 C 托伐普坦 3 2.63 96.47 C 米力农 2 1.75 98.22 C 尼可地尔 1 0.89 99.10 C 普伐他汀钠片40 mg 1 0.89 100 C 合计 114 -
抗感染药物引起DILI的比例仅次于心血管系统用药,达到23.94%,共62例。按照抗感染药物分类进行统计发现,抗菌药物中头孢菌素类(29.03%)、碳青霉烯类(19.35%)、抗真菌类(17.74%)、喹诺酮类(11.29%)为主要因素(A类),利奈唑胺及万古霉素为次要因素(B类),其他如四环素类、抗病毒药物,阿奇霉素为一般因素(C类),见表5。
表 5 抗感染药物引起药物性肝损伤的品种分布
抗感染药物品种分类 代表药物 例数 构成比
(%)累计构成比
(%)因素类型 头孢菌素 头孢他啶、头孢曲松、头孢哌酮舒巴坦、头孢呋辛、头孢唑林钠、头孢美唑 18 29.03 29.03 A 碳青霉烯类 亚胺培南、美罗培南、比阿培南 12 19.35 48.38 A 抗真菌类 伏立康唑 11 17.74 66.12 A 喹诺酮类 左氧氟沙星、莫西沙星 7 11.29 77.41 A 噁唑酮类 利奈唑胺 4 6.45 83.86 B 糖肽类 万古霉素 4 3.23 87.09 B 四环素类 米诺环素、替加环素 2 3.23 90.32 C 抗病毒药 膦甲酸钠、更昔洛韦 2 1.61 91.93 C 大环内酯类 阿奇霉素 1 1.62 100 C 合计 62 -
在259例药物性肝损伤ADR报告中,出现不良反应的平均时间为6.84 d;1~3 d(41.31%)及4~6 d(28.57%),为主要因素(A类);1~2周为次要因素(B类),其余天数为一般因素(C类),见表6。
表 6 药物性肝损伤不良反应出现时间
发生不良反应时间 例数 构成比(%) 累计构成比(%) 因素类型 1~3 d 107 41.31 41.31 A 4~6 d 74 28.57 69.88 A 1~2周 53 20.46 90.35 B 2~4周 16 6.18 96.53 C >1个月 9 3.47 100.00 C 总计 259 DILI病程多在1周左右,停药或经治疗后多数可缓解。其中,持续1~2周的有82例(31.66%),4~6 d的69例(26.64%),为主要因素;持续1~3 d为次要因素,其他为一般因素。详见表7。
表 7 药物性肝损伤不良反应持续时间
持续时间 例数 构成比(%) 累计构成比(%) 因素类型 1~2周 82 31.66 31.66 A 4~6 d 69 26.64 58.30 A 1~3 d 58 22.39 80.69 B 2~4周 25 9.65 90.35 C 持续 23 8.88 99.23 C >1个月 2 0.77 100.00 C 总计 259 -
259例患者经停药或及时治疗后好转124例(47.88%),治愈96例(37.07%),持续37例(14.29%),死亡1例,不详1例。
Adverse reaction analysis of drug-induced liver injury
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摘要:
目的 对本院近十年的药物性肝损伤不良反应报告进行分析,探讨药物性肝损伤的特点及相关规律,为临床安全用药提供借鉴。 方法 对本院2011年至2021年间上报至医院不良反应监测系统的259例药物所致肝损伤进行帕累托分析。 结果 259例ADR报告中,药物性肝损伤最常见类型为肝细胞损伤型(37.84%),引发药物性肝损伤的年龄段主要在46岁以上,共195例(75.28%)。药物种类主要有心血管疾病用药(44.02%)、抗感染药(23.94%)及抗肿瘤药(11.58%)。其中心血管药物中阿托伐他汀钙40mg及以上占比最高,共53例(46.49%);抗感染药物中主要为头孢菌素类(29.03%)、碳青霉烯类(19.35%)、抗真菌类(17.74%)、喹诺酮类(11.29%)。不良反应发生时间主要在用药6天及以内(69.88%),不良反应持续时间多为1至2周(31.66%)。多数患者好转(47.88%)或治愈(37.07%)。 结论 对于中老年患者,应用心血管系统药物、抗感染药物或抗肿瘤药物时,需要至少在6天及以内监测患者肝功能变化,如有异常应及时停药或给予治疗,从而避免药物性肝损伤的进展。 Abstract:Objective To analyze the adverse reaction reports of drug-induced liver injury in recent ten years, explore the characteristics and related rules of drug-induced liver injury, and provide reference for clinical safe drug use. Methods ADRs in our hospital from 2011 to 2021 which belonged to drug-induced liver injuries were collected, and Pareto analysis was carried on. Results In 259 ADR reports, the most common type of drug-induced liver injury was hepatocellular injury (37.84%). The age of drug-induced liver injury was mainly over 46 years, totaling 195 (75.28%). Drugs were mainly distributed in cardiovascular system medicine (44.02%), anti-infective medicine (23.94%)and anti-tumor medicine (11.58%). Among the cardiovascular drugs, atorvastatin calcium 40mg and over 40mg were the highest proportion, with 53 cases (46.49%). The main anti-infectious drugs were cephalosporins (29.03%), carbapenem (19.35%), antifungal (17.74%)and quinolones (11.29%). Adverse reactions occurred within 6 days (69.88%), the duration of adverse reactions was 1-2 weeks(31.66%), and most patients improved (47.88%) or cured (37.07%). Conclusion For middle-aged and elderly patients, when the application of cardiovascular system drugs, anti-infective drugs or anti-tumor drugs, it is necessary to monitor the liver function changes of patients for at least 6 days. If there are abnormalities, the drugs should be stopped or given treatment in time, to avoid the progress of drug-induced liver injury. -
Key words:
- drug-induced liver injury /
- adverse drug reactions /
- Pareto analysis /
- medication safety
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表 1 药物性肝损伤患者一般情况
特征 例数 占比(%) 性别 男 172 66.41 女 87 33.59 合并疾病 脑血管疾病 94 36.29 心血管疾病 54 20.85 肿瘤 37 14.29 感染 36 13.9 自身免疫相关疾病 11 4.25 肾功能不全 7 2.7 其他 19 7.34 分型 肝细胞损伤型 98 37.84 胆汁淤积型 63 24.32 混合型 54 20.85 肝脏生化学检查异常 44 18.99 表 2 药物性肝损伤患者年龄分布
年龄(岁) 例数 构成比(%) 累计构成比(%) 因素类型 >65 79 30.50 30.50 A 56~65 68 26.25 56.75 A 46~55 48 18.53 75.28 A 36~45 30 11.58 86.87 B 26~35 22 8.49 95.37 C 15~25 11 4.25 99.61 C <15 1 0.39 100 C 合计 259 表 3 引起药物性肝损伤的药物及其分布
药物种类 代表药物 例数 构成比
(%)累计构成比
(%)因素类型 心血管疾病用药 阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀、非诺贝特、米力农、胺碘酮、托伐普坦 114 44.02 44.02 A 抗感染药物 头孢他啶、头孢曲松、头孢哌酮舒巴坦等 62 23.94 67.95 A 抗肿瘤药物 吉西他滨、环磷酰胺、甲氨蝶呤、卡培他滨、盐酸多柔比星脂质体、
顺铂、多西他赛、奥沙利铂30 11.58 79.54 A 神经系统疾病用药 卡马西平、普瑞巴林、丙戊酸钠、丙戊酰胺、依达拉奉 18 6.95 86.49 B 消化系统疾病用药 美沙拉秦、柳氮磺吡啶、泮托拉唑、奥美拉唑 8 3.09 89.58 B 抗凝药 依诺肝素钠、那曲肝素钙、低分子肝素钙 7 2.70 92.28 C 内分泌疾病用药 苯溴马隆、二甲双胍、甲巯咪唑 7 2.70 94.98 C 镇痛药 洛索洛芬、氨酚烷胺 3 1.16 96.14 C 营养支持药物 中长链脂肪乳(C4-24)、脂肪乳氨基酸葡萄糖 3 1.16 97.30 C 免疫系统药物 环孢素 2 0.77 98.07 C 造影剂 碘克沙醇 2 0.77 98.84 C 中成药 康莱特、血必净 2 0.77 99.61 C 生物制品 重组人干扰素b 1 0.39 100.00 C 合计 259 表 4 心血管系统药物引起药物性肝损伤的品种分布
药物及剂量 例数 构成比
(%)累计构成比
(%)因素
类型阿托伐他汀钙40 mg及以上 53 46.49 46.49 A 瑞舒伐他汀钙10 mg 25 21.92 68.41 A 阿托伐他汀钙20 mg 20 17.54 85.95 B 阿托伐他汀钙10 mg 6 5.26 91.21 B 盐酸胺碘酮 3 2.63 93.84 C 托伐普坦 3 2.63 96.47 C 米力农 2 1.75 98.22 C 尼可地尔 1 0.89 99.10 C 普伐他汀钠片40 mg 1 0.89 100 C 合计 114 表 5 抗感染药物引起药物性肝损伤的品种分布
抗感染药物品种分类 代表药物 例数 构成比
(%)累计构成比
(%)因素类型 头孢菌素 头孢他啶、头孢曲松、头孢哌酮舒巴坦、头孢呋辛、头孢唑林钠、头孢美唑 18 29.03 29.03 A 碳青霉烯类 亚胺培南、美罗培南、比阿培南 12 19.35 48.38 A 抗真菌类 伏立康唑 11 17.74 66.12 A 喹诺酮类 左氧氟沙星、莫西沙星 7 11.29 77.41 A 噁唑酮类 利奈唑胺 4 6.45 83.86 B 糖肽类 万古霉素 4 3.23 87.09 B 四环素类 米诺环素、替加环素 2 3.23 90.32 C 抗病毒药 膦甲酸钠、更昔洛韦 2 1.61 91.93 C 大环内酯类 阿奇霉素 1 1.62 100 C 合计 62 表 6 药物性肝损伤不良反应出现时间
发生不良反应时间 例数 构成比(%) 累计构成比(%) 因素类型 1~3 d 107 41.31 41.31 A 4~6 d 74 28.57 69.88 A 1~2周 53 20.46 90.35 B 2~4周 16 6.18 96.53 C >1个月 9 3.47 100.00 C 总计 259 表 7 药物性肝损伤不良反应持续时间
持续时间 例数 构成比(%) 累计构成比(%) 因素类型 1~2周 82 31.66 31.66 A 4~6 d 69 26.64 58.30 A 1~3 d 58 22.39 80.69 B 2~4周 25 9.65 90.35 C 持续 23 8.88 99.23 C >1个月 2 0.77 100.00 C 总计 259 -
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