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腰椎骨性关节炎(lumbar osteoarthritis，LOA)是临床常见的慢性骨关节病，好发于老年人。患者临床上多见腰痛、活动受限等症状，以腰椎椎间关节突软骨面病理退变破坏及骨质增生为特征[1]。近年来，随着我国人口老龄化的加剧，临床上LOA的发病率呈逐年升高的趋势，长期反复发作的痛感及活动受限严重影响患者的生活质量[2]。目前，临床上治疗LOA以抗炎、镇痛等对症治疗为主。依托考昔是一种新型的高选择性的环氧化酶-2抑制剂，可抗炎、止痛，在改善骨关节炎临床症状方面有一定效果，且具有易吸收、起效快、镇痛好、药效作用时间长等特点，但其单用仍无法取得根治效果[3-4]。现有研究证实，中药治疗LOA具有多靶点、整体调节的特点，能够通过影响软骨细胞凋亡与增殖、调节软骨细胞代谢、抑制炎症介质表达等多种途径对病情进行干预[5]。中医学认为，“寒”和“瘀”为LOA的主要病理基础，腰痛宁胶囊由十味中药组成，君药马钱子，臣药麻黄、苍术、乳香、没药、土鳖虫，佐药全蝎、僵蚕，使药川牛膝、甘草，君臣佐使，相辅相成，功在温经散寒、化瘀通络、消肿止痛，临床上常用于腰椎间盘疾病的诊治,效果显著，可明显改善症状，安全性较好[6]。鉴于此，本研究选取120例LOA患者作为研究对象，采用腰痛宁胶囊联合依托考昔进行协同治疗，考察其改善老年腰椎骨性关节炎痛感、炎症状态的临床效果。
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选取2016年1月至2018年6月就诊于本院的120例老年腰椎骨性关节炎患者，采用随机数字表法分为对照组和观察组。对照组患者60例，男34例，女26例，年龄60～75（65.37±2.42）岁，病程1～13年，平均病程（4.26±1.37）年；观察组患者60例，男35例，女25例，年龄60～75（64.85±2.37）岁，病程1～15年，平均病程（4.30±1.35）年。两组患者的一般资料经统计分析，差异均无统计学意义（P>0.05），可以进行对比。
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（1）西医诊断符合《骨科诊疗常规》[7]中有关腰椎骨性关节炎的标准。①腰部疼痛和僵硬感，反复发作；②腰椎活动受限、转侧不利，重时可见腰弯驼背；③腰椎X线片示椎体边缘骨赘形成，间隙可变窄，肥大增生，小关节面不规则；④脊柱生理弧度正常或改变，腰骶部压痛;⑤症状以晨起明显，不能久坐，活动过多或劳累后疼痛加重，变换体位及姿势可缓解疼痛。
（2）中医参照《中药新药临床研究指导原则》[8]中有关寒湿瘀阻证确诊。①腰部或关节疼痛、酸痛；②活动受限, 阴雨天加重；③恶寒畏冷，得温痛减；④肢体沉重。
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①患者年龄60～75岁，男女不限；②符合上述诊断标准；③近1个月未接受相关药物治疗；④经本院伦理委员会批准，患者签署知情同意书。
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①原发性骨质疏松症者；②肝肾等器质性病变、凝血系统、内分泌系统、心脑血管、免疫系统疾病患者；③合并腰椎滑脱、强直性脊柱炎、腰椎骨折、腰椎结核、腰椎椎管狭窄、脊柱侧弯、腰椎肿瘤者；④药物禁忌证者；⑤依从性、耐受性欠佳者；⑥同期参与其他临床研究者。
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对照组患者给予依托考昔片(国药准字J20180057，生产批号: 20150918，规格: 60 mg)，每日1次，口服，60 mg/次。观察组患者则在对照组基础上加用腰痛宁胶囊（颈复康药业集团有限公司，国药准字Z13020898，规格：0.3 g）口服，4～6粒/次，每日1次，睡前0.5 h口服。两组患者均连续治疗2周。
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①治疗前后用疼痛视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）以0～10分评价腰椎痛感：无痛（0分）；可耐受，轻微疼痛（1~3分）；可耐受，但影响生活，中度疼痛（4～6分）；不可耐受，剧痛（7～10分），评分愈低，痛感愈轻。②治疗前后用健康调查简表（SF-36）评价生活质量，重点对生理功能、生命活力、躯体疼痛、情感职能、心理健康、社会功能等方面共计8个维度、36个问题进行评价，总分 0~100分，分数越高，生活质量越好。③治疗前后抽取肘静脉血，离心后取上清液于−20 ℃待测。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定血清中TNF-α、GM-CSF、COX-2、BMP-2水平，试剂购自上海逸峰生物科技有限公司，操作严格按试剂盒说明进行。
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参照《中药新药临床研究指导原则》[8]中相关疗效标准拟定。①临床控制：临床症状基本消失，X线片结果腰椎病变消失；②显效：临床症状明显好转，劳累后仍有疼痛，X线片显示腰椎病变明显好转；③无效：达不到上述标准，甚至病情加重。
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所有数据采用SPSS19.0软件统计处理，计数资料采用χ2检验，计量资料用(
$\bar x$ ±s)表示，数据符合正态分布，组间对比用独立样本t检验；以P<0.05表示差异具有统计学意义。 -
表1显示，对照组与观察组患者的有效率分别为78.33%和91.67%，两者有效率的差异有统计学意义(P<0.05)。
表 1 两组患者疗效比较（例）
组别 临床控制 好转 无效 有效率（%） 对照组（60例） 20 27 13 78.33 观察组（60例） 37 18 5 91.67* *P<0.05，与对照组比较。 -
组内比较，治疗后两组患者的疼痛VAS评分均较治疗前明显降低（P<0.05）；组间比较，观察组患者的VAS评分降低程度较对照组更为明显，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。
表 2 两组患者治疗前后VAS评分比较（
$\bar x$ ±s，分）组别 VAS评分 治疗前 治疗后 对照组（60例） 7.26±0.45 5.79±0.89* 观察组（60例） 7.35±0.43 3.26±0.54*# t值 0.143 8.027 P值 >0.05 <0.05 *P<0.05，与同组治疗前比较；#P<0.05，与对照组比较。 -
组内比较，治疗后两组患者的生活质量SF-36评分明显高于治疗前；组间比较，观察组的生活质量相关各评分明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。
表 3 两组患者治疗前后生活质量SF-36评分比较(
$\bar x$ ±s，分)评分项目 对照组（60例） 观察组（60例） 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 生理功能 63.73±5.62 72.63±6.11* 63.21±4.77 91.52±10.40*# 生命活力 68.40±7.52 72.44±7.10* 68.87±7.36 77.14±9.23*# 躯体疼痛 57.64±8.30 68.32±9.07* 57.85±7.42 81.70±11.26*# 情感职能 54.02±6.51 58.19±7.59* 53.32±6.46 80.36±9.20*# 心理健康 61.02±4.79 65.04±5.19* 60.43±5.12 78.22±7.45 *# 社会功能 67.90±4.27 73.18±8.39* 66.85±4.36 89.30±11.34 *# *P<0.05，与同组治疗前比较；#P<0.05，与对照组比较。 -
治疗后，两组患者的血清中TNF-α、GM-CSF、COX-2水平均较治疗前明显降低（P<0.05），BMP-2水平则较治疗前明显升高（P<0.05），组间比较，观察组患者炎性因子水平优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。
表 4 两组患者治疗前后血清中炎性因子水平比较 (
$\bar x$ ±s)检测项目 对照组（60例） 观察组（60例） 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 TNF-α（μg/L） 105.77±15.69 82.47±10.36* 105.32±17.58 41.30±7.18*# GM-CSF (μmol/L) 1.69±0.34 1.09±0.21* 1.70±0.31 0.35±0.04 *# COX-2(pg/ml) 26.82±3.17 17.64±2.77* 26.73±3.21 10.20±1.23*# BMP-2（ng/L） 82.74±11.93 120.42±13.29* 81.85±13.67 175.57±22.50*# *P<0.05，与同组治疗前比较；#P<0.05，与对照组比较。 -
中医学认为，LOA属于 “痹证”、“腰痛”等范畴，其病因、病机于古文献中早有记载。《素问·脉要精微论》有曰: “腰为肾之府，转摇不能，肾将惫矣”；《中藏经》中有云：“痹者，风寒暑湿之气，中于脏腑之为也”；《素问·六元正如纪大论》中曰：“感于寒，则病人关节禁固，腰脽痛，寒湿持于气交而为疾也。”可见，LOA实为本虚标实之证，尤其是老年患者，肝肾不足，正虚而卫外不固，风、寒、湿、痰、瘀等侵袭腰部，痹阻经络，阻滞经脉，不通则痛而发[9]。寒湿内蕴、血行瘀滞是其关键病机特点，治之当遵“急则治其标”之旨，重在“散寒”、“化瘀”。本研究所用腰痛宁胶囊由马钱子粉、土鳖虫、麻黄、乳香、没药、川牛膝、全蝎、僵蚕、苍术、甘草等药物有效成分精制而成，具有消肿止痛、疏散寒邪、温经通络等功效，符合LOA“寒湿瘀阻”的病机特点。方中马钱子为伤科疗伤止痛之佳品，功可消肿止痛、通络散结；土鳖虫功在破血逐瘀、续筋接骨，善治瘀血阻络、筋骨折伤之证；麻黄辛温，轻扬上达，善散风寒，宣肺郁，通腠理，透毛窍，起到散寒通滞之效；乳香辛香走窜，善活血消肿、散瘀止痛; 没药功在活血化瘀，行气止痛；川牛膝长于补肝肾、强筋骨、化瘀通络；全蝎、僵蚕为虫类药，重在活血化瘀、消肿止痛；苍术苦温辛烈，功在祛风散寒、燥湿健脾、化浊止痛；甘草调和诸药。诸药合用，药证相应，共奏温经散寒、化瘀止痛之功。本研究表明，治疗后观察组患者的临床有效率明显高于对照组（P<0.05）；且患者痛感的缓解程度更大（P<0.05），患者生活质量改善更明显（P<0.05），结果证实，加用腰痛宁胶囊联合依托考昔协同作用能更好地促进腰痛症状的缓解，提高生活质量，其效果优于单纯依托考昔治疗。现有研究证实，腰痛宁全方有良好的活血、抗炎、免疫调节、促进骨关节修复、利于软骨细胞增殖等药理活性。张静等[10]报道证实，腰痛宁胶囊可以通过抑制LOA患者IL-1β的表达，升高TGF-β1的水平而减轻炎性反应，促进软骨修复，保护关节；张立国等[11]动物实验研究证实，腰痛宁胶囊抗炎镇痛效果良好，对IL-1β诱导的大鼠软骨细胞具有显著促增殖作用，还能抑制小鼠的疼痛反应，提高痛阈，从而在减轻腰痛等症状方面收效明显，与本研究结果一致。
现代医学认为，关节软骨无菌性炎症反应和软骨基质降解是LOA患者的主要病理特征，腰椎周围的结蹄组织在炎性物质的刺激下发生粘连，进而引起腰椎后期的关节功能障碍[12]。多种细胞因子的异常表达参与能促进关节软骨炎症、软骨降解[13]。TGF-α是由单核巨噬细胞产生的炎症性细胞因子，可加重炎症性反应，还能够刺激破骨细胞活性，抑制软骨胶原等的合成，促进骨的吸收，破坏骨质[14]；GM-CSF为炎症反应的敏感标志物,是在炎症反应过程中由损伤内皮细胞释放的一种多肽类激素样的造血生长因子，具有调节细胞黏附、促进IL-炎症介质分泌等功能[15]；COX-2催化能促使花生四烯酸转变为PGE2等前列腺素，引起炎症、疼痛，故而COX-2水平的增加能够加重机体炎症反应，还可加重患者疼痛感；基础研究已发现，BMP-2参与人体成骨细胞分化，是重要的骨修复因子，可营造出有助于血管化的骨组织环境，还可诱导未分化的间充质细胞趋化并分化为成骨细胞和软骨细胞[16]。本研究结果表明，观察组患者治疗后血清中TNF-α、GM-CSF、COX-2等炎症介质水平降低更明显，BMP-2水平则升高更明显（P<0.05）。这说明，腰痛宁胶囊联合依托考昔协同起效的原因，可能是其能够抑制血清中TNF-α、GM-CSF、COX-2等炎性介质的合成和释放，从而减轻关节炎症损伤；同时，还可能通过干预BMP-2等因子表达而增强关节内软骨基质的合成代谢能力，促进新骨生成，修复受损的关节软骨。分析表明临床疗效也与单味药物的药理学作用密切相关。例如，现代药理研究证实，马钱子不仅具有良好的消炎镇痛作用，还能够明显降低关节炎软骨细胞的凋亡，提升细胞增殖效率；动物实验报道证实，马钱子总碱能通过抑制软骨细胞凋亡、改善软骨代谢等途径发挥对骨关节炎软骨损伤的修复作用[17]；土鳖虫、僵蚕、全蝎水提液在细胞抗炎、促进软骨细胞增殖活性模型中表现出较好的活性[18-19]；乳香、没药具有显著抗炎止痛作用，尤其乳香的有效成分能显著减轻骨性关节炎患者的疼痛，增强骨关节的屈伸，减少关节部位的隆突，并有修复功能[20]。
综上所述，腰痛宁胶囊联合依托考昔协同治疗能较大程度地减轻LOA患者的腰疼痛症状，改善生活质量，尤其在进一步降低患者炎症反应介质水平、减轻关节炎症损伤、调节软骨代谢、修复受损的软骨组织等方面具有更好的效果，具有临床借鉴价值。
The clinical effect of Yaotongning capsule combined with etoricoxib in the treatment of lumbar pain and inflammatory status in elderly patients with lumbar osteoarthritis
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摘要:
目的 观察腰痛宁胶囊联合依托考昔改善老年腰椎骨性关节炎痛感、炎症状态的临床效果。 方法 将2016年1月至2018年6月就诊于战略支援部队特勤疗养中心的120例老年腰椎骨性关节炎患者，随机分为对照组和观察组各60例。对照组患者给予依托考昔治疗，观察组患者则在对照组基础上加服腰痛宁胶囊，两组患者均连续治疗2周。观察两组患者脊柱疼痛、生活质量评分变化；监测血清中炎症因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、环氧合酶（COX-2）、骨形态发生蛋白-2（BMP-2）水平，对比两组治疗的有效率，评价用药的安全性。 结果 对照组与观察组患者的有效率分别为78.33%和91.67%，观察组显著优于对照组 (P<0.05)；治疗后，观察组患者的疼痛视觉模拟评分（VAS）较对照组明显降低（P<0.05），生活质量SF-36评分则明显升高（P<0.05），血清中TNF-α、GM-CSF、COX-2水平均较对照组明显降低（P<0.05），BMP-2水平则明显升高（P<0.05）。 结论 腰痛宁胶囊联合依托考昔治疗老年腰椎骨性关节炎疗效确切，能显著减轻腰痛感，改善生活质量，抑制炎性反应，具有较高的用药安全性，值得临床深入探究。 Abstract:Objective To study the clinical effect of Yaotongning capsule combined with etoricoxib for the pain and inflammation of lumbar vertebrae in elderly patients with lumbar osteoarthritis. Methods 120 elderly patients with lumbar osteoarthritis admitted to our hospital from January 2016 to June 2018 were randomly divided into the control group and the observation group, with 60 patients in each group. Patients in the control group were treated with etoricoxib, while patients in the observation group were treated with etoricoxib plus Yaotongning capsule orally. Both groups received medications for 2 weeks. Spinal pain and quality of life score changes were recorded. The inflammatory cytokines in serum TNF-α, GM-CSF, COX-2 and BMP-2 levels were monitored. The clinical efficacy was compared and drug safety profile was evaluated for two groups. Results The effective rates of the control group and the observation group were 78.33% and 91.67% respectively. The effective rate in the observation group weas significantly higher (P<0.05). After treatment, the VAS score for the patients in the observation group was significantly lower than that in the control group (P<0.05). The SF-36 score in the observation group was significantly increased (P<0.05), and the levels of TNF-α,GM-CSF and COX-2 in the serum were significantly lower than those in the control group (P<0.05), and the levels of BMP-2 were significantly increased (P<0.05). Conclusion Yaotongning capsule combined with etoricoxib in the treatment of senile lumbar osteoarthritis has definite curative effect. It significantly reduced lumbar pain, improved quality of life, inhibited inflammatory reaction, and had a better drug safety profile. The further clinical investigation for the combination therapy is warranted. -
Key words:
- Yaotongning capsule /
- etoricoxib /
- old age /
- lumbar osteoarthritis /
- lumbar pain /
- inflammatory state
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高原是指海拔高于2 500 m能够引起机体产生明显生物学效应的地区[1]。高原低氧环境会影响机体的生理功能与药物疗效的发挥[2]。高原地区高血压患病率显著高于平原地区，高血压是高原地区最常见的慢性疾病和心血管疾病的严重危险因素。临床上最常使用钙通道阻滞剂类降压药（CCB）[3]，硝苯地平是治疗高血压的一线用药，通过阻断血管平滑肌细胞上的钙通道从而扩张血管降低血压，同时阻断心肌细胞L型钙通道从而减慢心率[4]。本课题组前期研究表明，急进高原后大鼠体内硝苯地平的药动学参数会发生显著变化[5]。由于高原低氧环境导致药物的药动学参数改变，体内血药浓度可能达不到有效治疗浓度，从而影响硝苯地平降压效果，但目前有关硝苯地平对高原高血压人群的疗效研究尚未见报道。本研究首次报道高原低氧环境下硝苯地平控释片对高血压患者降压作用的临床疗效及安全性评价，从而为高原高血压人群提供有效治疗方案，为临床合理用药提供参考。
1. 材料与方法
1.1 病例选择
研究对象为2020年2月至2021年2月于中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院及玉树八一医院诊治的共84例高血压患者。本研究经第九四〇医院伦理委员会批准，审批编号为2019KYLL068。
1.1.1 诊断与入选标准
①符合《中国高血压防治指南》中关于高血压的诊断标准[6]，即非同日3次所测量的诊室血压：收缩压（SBP）≥140 mmHg和（或）舒张压（DBP）≥90 mmHg的患者；②高原高血压患者为久居高原1年及以上者，平原高血压患者为久居平原1年及以上者，两组患者近1个月内未服用降压药物；③入院后连续每日晨起服用硝苯地平控释片30 mg，连续6 d达到稳态血药浓度者；④年龄40～85岁。
1.1.2 排除标准
①继发性高血压或临床诊断为病危者；②伴发有严重心脑血管疾病者。③肝功能异常者，丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）超过上限1.5倍者；④肾功能异常者或存在影响肾功能的急性因素者。
1.2 药品
硝苯地平控释片，规格：30 mg/片，批号：IX20200382，批准文号：国药准字J20180025，德国Bayer AG公司生产。
1.3 分组与治疗方法
将42例第九四〇医院高血压住院患者（海拔1 500 m）设为平原高血压组，42例八一医院高血压住院患者（海拔3 800 m）设为高原高血压组。两组患者均给予硝苯地平控释片每日晨起口服30 mg，连续6 d。
1.4 观察指标与疗效判定
根据我国总结和规定的降压药临床研究指导原则：将血压作为药效评价的主要指标，将记录的平原与高原组血压值，按照疗效标准等级：显效、有效、无效进行评价。考察相同剂量下，高原低氧环境对硝苯地平降压疗效的影响。监测平原高血压组和高原高血压组患者按照每日晨起口服30 mg硝苯地平控释片连续6 d的血压值，包括每天清晨、服药前及临睡前3个时段的SBP和DBP。具体操作为：在患者平躺情况下，对每个时间段的每次血压均测定3次，计算出平均值。疗效判定按文献[7-8]的方法对3个时间段的血压进行评价，分为显效、有效和无效。显效：SBP下降幅度≥10 mmHg并降至正常或SBP未达正常但下降幅度≥20 mmHg；有效：SBP下降1~10 mmHg并降至正常或SBP未降至正常但下降10~19 mmHg;无效：未达到上述标准。对总有效率（总有效率=显效率+有效率）进行统计学比较，以判定疗效。
此外，临床研究显示，较快的心率会显著增加高血压患者心血管事件和病死率[9-11]。依据专家建议，高血压患者应首先控制血压达标，在降压治疗的同时注重心率管理[12]。硝苯地平控释片具有反射性刺激交感神经激活的作用，可能导致心率加快引起心悸等不良反应。根据国内外指南和专家共识，在测定血压时一并测得心率，详细记录清晨、服药前、临睡前的心率。
1.5 统计学处理
用SPSS Statistics 21进行统计分析。计量资料用
$ \bar x \pm s $ 表示，组间比较用独立样本t检验，组内比较用卡方检验；计数资料用率表示，比较用卡方检验。2. 结果
2.1 一般资料
调查内容包括一般人口学资料、身高、体重、BMI、ALT、AST、Cr等。平原高血压组及高原高血压组的AST、ALT、Cr值均符合纳入排除标准，患者伴发疾病及合并用药较少。两组患者的一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），组间具有可比性，见表1。
表 1 平原高血压组和高原高血压组患者的一般资料比较（$ \bar x \pm s $ ，n=42）项目 平原高血压组 高原高血压组 性别（男/女） 30/12 22/20 年龄 61.24±8.02 60.19±9.28 身高（l/cm） 168.79±9.09 168.31±6.45 体重（m/kg） 69.30±10.64 67.29±7.36 BMI （kg/m2） 24.23±2.45 23.80±2.54 AST（U/L） 21.31±8.87 25.14±9.77 ALT（U/L） 27.14±16.90 28.38±15.37 Cr（μmol/L） 74.93±17.33 76.17±19.79 2.2 高原及平原高血压人群血压值统计
依据临床血压监测指导原则，测定了3个不同时间段的血压值，分别为清晨、用药前及临睡前的血压。治疗前，高原高血压组的清晨DBP、服药前及临睡前的SBP和DBP均显著高于平原高血压组，且高原组舒张压升高更为显著。连续用药6 d后，平原高血压组的清晨、服药前及临睡前SBP均显著低于治疗前（P<0.01）。高原高血压组治疗前后的各时间段SBP和DBP均显著高于平原高血压组，差异均有统计学意义（P<0.05），但高原组治疗后与治疗前相比无显著性差异，且血压未降至正常，可见高原高血压组服用硝苯地平在6 d内的降血压疗效比平原高血压组差，详见表2。
表 2 平原高血压组和高原高血压组不同时段血压值比较（mmHg，$ \bar x \pm s $ ，n=42）组别 检测时间 SBP DBP 清晨 服药前 临睡前 清晨 服药前 临睡前 平原高血压组 治疗前 151.14±15.70 146.90±10.45 148.93±12.39 89.43±13.11 87.48±10.30 89.62±11.60 治疗后 138.86±14.66## 137.93±14.44# 137.95±17.82# 86.90±12.52 86.05±14.06 85.05±12.70 高原高血压组 治疗前 154.55±12.29 153.38±11.66** 154.60±11.98* 104.67±17.18*** 106.86±15.09*** 106.64±14.18*** 治疗后 148.93±19.76* 148.55±19.28** 149.10±20.00** 100.07±16.11*** 102.19±16.60*** 101.86±15.89*** *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001，与平原高血压组比较；#P<0.05，##P<0.01，与治疗前比较。 采用配对样本t检验判断硝苯地平治疗前后对平原高血压组和高原高血压组患者血压的影响，表3结果显示，平原高血压组治疗前后的清晨、服药前及临睡前SBP、临睡前DBP有统计学差异，高原高血压组治疗前后各时间段的SBP和DBP无统计学差异。
表 3 平原高血压组和高原高血压组患者治疗前后血压下降值比较（mmHg，$ \bar x \pm s $ ，n=42）组别 SBP下降值 DBP下降值 清晨 服药前 临睡前 清晨 服药前 临睡前 平原高血压组 12.29±17.10*** 8.98±15.40** 10.98±17.70*** 2.52±10.56 1.43±12.36 4.57±10.43** 高原高血压组 5.62±16.72 4.83±19.17 5.50±19.58 4.59±16.94 4.67±17.91 4.78±17.59 **P<0.01, ***P<0.001，与治疗前清晨、服药前、临睡前比较。 2.3 平原高血压组和高原高血压组患者的临床疗效评价
专家建议将研究结束时给药间隔末（谷值时）血压与基线血压的差值作为主要疗效指标[8]，本研究中选用服药前时间段的治疗前后血压之差进行疗效评价。高原高血压组和平原高血压组的总有效率分别为47.62%（20例/42例）和76.19%（32例/42例），高原高血压组硝苯地平控释片降压总有效率显著低于平原高血压组（P<0.05），见表4。
表 4 平原高血压组和高原高血压组患者的临床疗效比较[例（%），n=42]组别 显效 有效 无效 总有效率 平原高血压组 24（57.14） 8（19.05） 10（23.81） 32（76.19） 高原高血压组 13（30.95） 7（16.67） 22（52.38） 20（47.62）* *P<0.05，与平原高血压组比较。 两组患者均按照医嘱连续服药，获得81例患者不同时段心率数据。其中，平原高血压组41例，高原高血压组40例。高原高血压组各时间段的心率均显著高于平原高血压组，证实高原低氧环境会导致心率显著上升。连续用药6 d后，平原高血压组的清晨及服药前心率显著低于治疗前（P<0.05），高原高血压组心率有所下降，但无显著性差异（P>0.05），见表5。提示应在降压治疗的同时关注心率管理，以预防心血管事件的发生。
表 5 平原高血压组与高原组患者心率指标比较（$ \bar x \pm s $ ）组别 治疗前 治疗后 清晨 服药前 临睡前 清晨 服药前 临睡前 平原高血压组 109.51±17.46 110.37±17.90 109.85±17.62 100.46±21.13# 101.46±21.88# 101.39±21.42 高原高血压组 119.03±13.96** 119.70±14.64* 119.43±14.05** 113.65±20.22** 113.18±19.56* 114.55±19.55** *P<0.05，**P<0.01，与平原高血压组比较；#P<0.05，与治疗前比较。 2.4 安全性评价
在试验过程中，平原高血压组5例患者发生心动过速、心悸的症状，高原高血压组6例患者发生心动过速、心悸的症状。两组患者的药物不良反应发生率分别为11.90%和14.29%，差异无统计学意义（P>0.05）。
3. 讨论
本研究结果表明，高原高血压组的血压和心率值均显著高于平原高血压组，且高原高血压组血压控制不良、心率管理不佳，高原高血压患者服用与平原高血压患者同剂量的硝苯地平控释片未能有效地控制短期内血压。高原地区硝苯地平用药剂量应高于平原剂量，因此有必要建议《中国高血压防治指南》可增加一项高原地区高血压人群用药剂量。以增加药物在机体内的血药浓度，从而长期有效控制血压，与此同时需做好高血压患者服药前后血压的监测及患者安全用药教育，减少药物不良反应的发生，从而提高高原地区用药的合理性、安全性及有效性。
高原合理用药展望，目前，高原地区的合理用药指导有待提高，原因有以下几点：①地域偏远、文化差异及经济欠发达导致高原地区医护人员的合理用药意识存在局限性。此外，高原地区高血压的患病率高于全国平均水平，但患者的知晓率、治疗率和控制率明显偏低[13]。②高血压是心血管系统中最常见的慢性疾病，可诱发许多并发症，高血压严重危害高原地区人群的生命健康，降低血压可随之降低心血管疾病并发率，改善预后[14-15]，但高原地区患者服药的依从性差，不能长期遵医嘱服药，导致血压控制不佳，增加心血管疾病患病风险。③高原低氧环境会改变药物药动学参数从而影响药物疗效，但高原地区人体的药动学研究少有报道。从事高原合理用药研究的相关人员较少，高原人群的特殊用药至今未列入研究的议事日程。高原低氧环境导致药动学改变从而导致药效的差异是个体化合理用药中必须考虑的问题。综上，针对高原地区沿用平原临床用药方案的问题亟需解决，应着重研究高原与平原地区合理用药的临床疗效差异，发布高原地区合理用药指南，培养和提高高原地区医护人员合理用药意识，提高患者对疾病的知晓率、治疗率和控制率，提高患者用药依从性。
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表 2 两组患者治疗前后VAS评分比较（
$\bar x$ ±s，分）组别 VAS评分 治疗前 治疗后 对照组（60例） 7.26±0.45 5.79±0.89* 观察组（60例） 7.35±0.43 3.26±0.54*# t值 0.143 8.027 P值 >0.05 <0.05 *P<0.05，与同组治疗前比较；#P<0.05，与对照组比较。 
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表 3 两组患者治疗前后生活质量SF-36评分比较(
$\bar x$ ±s，分)评分项目 对照组（60例） 观察组（60例） 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 生理功能 63.73±5.62 72.63±6.11* 63.21±4.77 91.52±10.40*# 生命活力 68.40±7.52 72.44±7.10* 68.87±7.36 77.14±9.23*# 躯体疼痛 57.64±8.30 68.32±9.07* 57.85±7.42 81.70±11.26*# 情感职能 54.02±6.51 58.19±7.59* 53.32±6.46 80.36±9.20*# 心理健康 61.02±4.79 65.04±5.19* 60.43±5.12 78.22±7.45 *# 社会功能 67.90±4.27 73.18±8.39* 66.85±4.36 89.30±11.34 *# *P<0.05，与同组治疗前比较；#P<0.05，与对照组比较。
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表 4 两组患者治疗前后血清中炎性因子水平比较 (
$\bar x$ ±s)检测项目 对照组（60例） 观察组（60例） 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 TNF-α（μg/L） 105.77±15.69 82.47±10.36* 105.32±17.58 41.30±7.18*# GM-CSF (μmol/L) 1.69±0.34 1.09±0.21* 1.70±0.31 0.35±0.04 *# COX-2(pg/ml) 26.82±3.17 17.64±2.77* 26.73±3.21 10.20±1.23*# BMP-2（ng/L） 82.74±11.93 120.42±13.29* 81.85±13.67 175.57±22.50*# *P<0.05，与同组治疗前比较；#P<0.05，与对照组比较。
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