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赤芍（Paeoniae Radix Rubra）为毛莨科植物芍药（Paeonia lactiflora Pall）或川赤芍（Paeonia veitchii Lynch）的干燥根，应用历史悠久，首载于《神农本草经》。赤芍之名最早在南北朝时期陶弘景所撰写的《本草经集注》中明确提出[1]；其味苦，性微寒，归肝经，具有清热凉血、散瘀止痛、活血之功效，多用于热入营血，血热吐衄，斑疹紫暗，温毒发斑，热毒血瘀，肝郁肋痛等证[2-4]。
现代药理研究表明，赤芍作用广泛，主要含有赤芍苷、黄酮类及其苷、有机酸、挥发油及糖类等多种化学成分。本文就赤芍药理作用的研究进展进行综述，梳理赤芍已明确的药理作用及机制，为赤芍的进一步开发研究和临床应用提供科学依据。
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继临床上广泛运用赤芍治疗黄疸性肝炎后赤芍的保肝作用成为一个研究热点。现代药理学研究发现，赤芍中发挥保肝作用的活性成分主要有芍药苷、棕榈酸乙酯及亚油酸乙酯。其保护肝脏的主要机制[5]为：抗氧化损伤；抑制炎性因子释放，改善肝脏微循环；降低肝脏总一氧化氮合酶（NOS）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的活性及NO的量，阻断NO对肝脏的损伤。
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赤芍主要通过减少氧化剂的产生，调节抗氧化的防御目标系统、维持细胞能量学系统来发挥抗氧化作用[6]。其中，赵艳玲等[7-9]发现芍药苷主要是通过减轻肝组织氧化应激来发挥保护肝脏的作用，它可以通过降低肝组织丙二醛（MDA）和NO的量，逆转还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶4（NOX4）的过度表达，来抑制活性氧（ROS）的产生，增加谷胱甘肽（GSH）的量，从而避免肝氧化损伤。此外，赤芍多糖通过对自由基与超氧阴离子的清除发挥抗氧化作用，且清除率和多糖浓度呈量效关系[10]；有研究表明[11]，赤芍水提物可显著增加小鼠血清超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的活性，降低MDA量，从而发挥抗氧化活性，赤芍中的没食子酸丙酯同样具有抗氧化作用。
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赤芍发挥抗炎的化学成分主要有棕榈酸乙酯、亚油酸乙酯等。棕榈酸乙酯可以通过降低肿瘤坏死因子（TNF-α）和白介素-6（IL-6）水平，降低肝脏组织核转录因子κB（NF-κB）的表达，抑制髓过氧化物酶（MPO）活性导致中性粒细胞浸润的减少等[12]，从而发挥抗炎作用来保护肝脏。亚油酸乙酯可通过NF-κB易位受损和抑制丝裂原活化蛋白激酶磷酸化，下调iNOS和环氧合酶-2（COX-2）的表达，减少NO和前列腺素E2的产生，发挥保护肝脏的作用[13]。
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罗琳等[14]通过体内实验研究发现，赤芍总苷（TPG）下调α-萘异硫氰酸酯（ANIT）诱导的黄疸模型小鼠的血清生化指标（总胆红素、直接胆红素、胆汁酸、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶等）。此外，TPG可通过增加小鼠胆汁分泌量、提高肝组织中的肝药酶及尿苷二磷酸葡萄糖酸转移酶（UDPG-T）的活性，发挥退黄降酶的作用；赤芍还可上调胆碱、5-甲基四氢叶酸水平而起到保肝作用[15]。
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肝组织中高水平的IL-13与日本血吸虫诱导的肉芽肿相关肝纤维化的发展密切相关，而IL-13受体a2（IL-13Ra2）能减轻纤维化。Li等[16]用赤芍苷对日本血吸虫幼虫通过皮肤感染建立的BALB/c小鼠肝纤维化模型进行治疗，结果显示赤芍苷干预后肝组织中羟脯氨酸（HYP）、胶原蛋白I和III被显著抑制。同时，与模型对照组相比，赤芍苷不仅抑制了小鼠肝组织中IL-13的分泌，还提高了IL-13Ra2的含量。以上结果均表明赤芍苷可以改善日本血吸虫感染引起的肝纤维化。
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赤芍可通过多种途径，如调节免疫系统、抑制肿瘤细胞G0/G1期的比例及向S期细胞的转化、下调肿瘤细胞中抗凋亡基因蛋白以及上调拮抗促凋亡基因蛋白的表达等，抑制肿瘤细胞的生长和转移，导致肿瘤细胞的死亡。
许惠玉等[17-19]研究表明，TPG主要通过线粒体途径诱导肿瘤细胞死亡。TPG一方面提高细胞内的钙离子浓度，诱导肿瘤细胞的凋亡，另一方面引起线粒体的膜电位下降，并释放细胞色素C到细胞液中。此外，TPG可抑制bcl-2、bcl-xL等的表达，从而上调bax、p16的表达。在免疫系统方面，TPG能够增加荷瘤鼠的胸腺指数、脾指数及白介素-12（IL-12）的分泌，降低白介素-10（IL-10），转化生长因子-β1（TGF-β1）的分泌，改善荷瘤机体的Th1/Th2漂移现象，从而调节荷瘤鼠的免疫功能；TPG通过提高小鼠腹腔巨噬细胞吞噬指数，增强B淋巴细胞产生抗体的能力和T淋巴细胞的增殖能力，从而调节CD4+/CD8+细胞的比例，达到对化疗后小鼠免疫抑制状态的逆转。
CD4+T细胞分为Thl细胞和Th2细胞，它们分泌着不同的细胞因子。Thl细胞主要分泌白介素-2（IL-2），参与细胞毒性T淋巴细胞（CTL）介导的细胞免疫，在抗肿瘤和抗细胞内感染发挥重要作用；Th2细胞主要分泌白介素-4（IL-4），其功能是刺激B细胞增殖，促进抗体产生，从而参与体液免疫，并在由过敏原引起的抗细胞外感染和免疫应答中起主要作用。而Xu等[20]在TPG对S180荷瘤小鼠抗肿瘤的相关研究中，得出TPG可以上调IL-2和IL-4的表达，通过免疫作用发挥抗肿瘤的作用。相关研究报道[21-22]表明，TPG可通过上调p21、p27、p53的表达和下调增殖细胞核抗原、周期蛋白D的表达，抑制人黑色素瘤的增殖；而TPG通过下调金属蛋白酶-2/9（MMP-2/9）及上调基质金属蛋白酶组织抑制因子2（TIMP-2）水平，使MMP-TIMP达到平衡，从而影响黑色素瘤细胞迁移和侵袭；还可下调细胞多药耐药基因1、拓扑异构酶Ⅱ同工酶、多药耐药相关蛋白1（MRP1）的mRNA及蛋白的表达。也有研究显示[23]，赤芍中的没食子酸和川芎的没食子酸可通过二者的协同作用，诱导LTB4DH抑癌基因的表达来发挥抗肿瘤作用。
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芍药苷通过抑制细胞凋亡、活化腺苷A1受体、阻断钠通道、减轻细胞钙超载损伤等作用机制发挥保护神经细胞的作用。此外，M胆碱受体、阿片受体、NF-κB也都可能参与了芍药苷对神经系统的作用。有研究表明[24]，芍药苷及其同分异构体芍药内酯苷均能够改善谷氨酸引起的细胞活性的降低，降低活性氧的积累以及调节Bcl-2/Bax的比例，从而发挥一定的神经保护作用，但起到抑制细胞内的Ca2+的超载和钙/钙调蛋白激酶Ⅱ表达的作用为芍药苷，而非芍药内酯苷。同时，Kapoor[25]也报道，芍药苷是通过PC12细胞中的Bcl-2/Bax信号通路防止谷氨酸诱导的神经毒性来发挥神经保护作用。Guo等[26]通过芍药苷可以预防小鼠缺血引起的脑损伤的实验，证明芍药苷可能是一种潜在的对中风时神经损伤的保护剂。
芍药还可以抗抑郁，其作用机制可能是提高单胺类神经递质的量、调节下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能异常、修复受损神经元、抑制单胺氧化酶表达、增强神经保护作用等[27]。研究表明[28]，芍药内酯苷和芍药苷均能够降低急性应激小鼠中IL-6的量，并且芍药苷可以降低急性应激小鼠血浆中皮质酮的分泌，芍药内酯苷可以上调急性应激小鼠脑组织中单胺类神经递质水平，进而发挥抗抑郁的作用。Mao等[29]发现芍药苷可减少氧化应激和上调神经生长因子的表达从而表现出抗抑郁作用。TPG可抑制糖基化-氧化应激反应，降低早期糖基化终产物及脂质过氧化产物浓度，抑制应激醛糖还原酶活性，改善D-gal诱导衰老大鼠学习记忆能力，且呈剂量依赖性[30]。Hu等[31]研究发现，以芍药苷为主要成分的中药活性部位JD-30能够明显改善β-淀粉样蛋白侧脑室注射的小鼠和快速老化模型小鼠学习记忆功能的下降。
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赤芍可以通过避免氧化损伤、调节凋亡基因与促凋亡基因的表达，以及维持细胞内外环境的平衡来发挥对心脏的保护作用。TPG可通过调节多种心肌酶、脂质氧化产物MDA等水平而发挥心肌保护作用[32]，且呈剂量依赖性[33]；TPG还可延长凝血酶原时间和活化部分凝血酶原时间等；TPG亦可明显改善心血管系统功能[34]，降低NOX2和NOX4的表达和NOX的活性[35]，从而减少氧化应激而达到保护肌细胞的作用。芍药苷可抑制促炎介质如TNF-α、IL-1β、iNOS等的上调，从而抑制JNK，p38 MAPK的活化，最终对缺血性脑损伤发挥保护作用[26]。
TPG可以通过降低血液黏度、纤维蛋白原量、红细胞聚集指数、血小板聚集等来发挥抗凝血、抗血栓的作用。一方面，TPG可显著降低血小板与红细胞的聚集，增强红细胞的变形能力，活化及延长凝血酶原时间，降低高、低切变率下全血黏度及血浆黏度，从而减少血栓的生成[36]；另一方面，赤芍的乙醇提取物可舒张内膜，从而激活KCa与KATP介导的AKT-e NOS-c GMP和SOCE-e NOS-c GMP通路，抑制L型钙离子通道，达到扩张血管的作用[37]。
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章津铭等[38]通过实验发现，高剂量的TPG可抑制幽门结扎型胃溃疡大鼠胃液量、总酸度及胃蛋白酶活性，增加大鼠血清中NO含量，提高血清中SOD活性并降低MDA含量，说明TPG主要是通过减少胃酸分泌、增加胃部血流量和清除氧自由基的能力发挥抗幽门结扎型胃溃疡的作用；Hino等[39]在海马神经元细胞实验中，发现赤芍苷可抑制谷氨酸诱导的细胞内Ca2+的升高、谷氨酸受体介导的膜去极化和谷氨酸诱导的神经元死亡，还可部分抑制代谢型谷氨酸受体5（mGluR5）激活引起的Ca2+升高，但对α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸或N-甲基-D-天冬氨酸受体介导的升高以及海马神经元c-氨基丁酸的产生和释放无影响。这些结果都表明，赤芍苷可通过部分阻止mGluR5依赖性Ca2+释放而发挥抗惊厥作用；Chen等[40]通过实验发现芍药苷可降低组胺能性结节-基底膜核（TMN）c-fos的表达，而腺苷A1受体拮抗剂8-环戊基-1,3-二甲基黄嘌呤（CPT）可逆转赤芍苷诱导的小鼠体内c-fos的变化，且在腺苷A1受体敲除的小鼠中未观察到赤芍苷诱导的睡眠。这些结果都表明，芍药苷可通过腺苷A1受体抑制组胺能系统，从而增加非快动眼睡眠。研究显示[41-42]，芍药苷可抑制β-抑制蛋白2抗体的表达，同时下调环磷酸腺苷-蛋白激酶A信号，改善G蛋白偶联受体信号转导的过度脱敏，降低炎性因子水平，从而抑制人类成纤维样滑膜的增殖和炎症的发生，同时，目前的研究数据表明，芍药苷在发挥神经保护作用时显著降低了AD小鼠NF-κBp65、TNF-α、IL-1β和IL-6的活性，从而达到抑制炎症的作用[43]；Sun等[44]指出芍药苷可以抑制哮喘小鼠的炎症反应；Jiang等[45]报道芍药苷可抑制实验性败血症的全身炎症反应和NF-κB的活化。以上相关研究都证明赤芍对炎症有很好的抑制作用。
对赤芍主要成分、药理作用及机制总结如图1。
图 1 赤芍的主要成分及药理作用和机制
赤芍因其广泛而显著的药理作用，备受国内外中医药界人士的推崇。近年来，随着高效、高灵敏度的检测技术和方法学的进步，多种新的化合物被发现，为赤芍的物质基础及药理作用机制研究提供了更多、更扎实的理论依据。目前，赤芍的研究多集中于单萜苷类成分，研究发现赤芍苷具有保肝、抗肿瘤及神经保护等多种有效作用，但相关的临床药物研究较少。此外，由于中药的多成分、多靶点、多疗效的特点，仅对单一成分的药理作用机制进行研究是不完善的，对其他成分如多糖、黄酮等的药理作用及其机制研究仍不可忽视。因此，明确赤芍的化学成分，阐明其药效物质基础，利用赤芍开发出更多安全有效的药物仍是我们未来需要努力的方向。
Review of pharmacological effects of Paeoniae Radix Rubra
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摘要: 赤芍具有清热凉血、散瘀止痛的功效。赤芍及其有效成分在保肝、抗肿瘤、保护神经与心脏等方面有着显著的药理作用。通过查阅近年国内外的相关文献发现，赤芍的研究大多集中在作用机制、药物研发及临床应用方面。本文综述赤芍及其有效成分的药理作用研究进展，以期对赤芍的研究和临床应用提供有益的参考。Abstract: Paeoniae Radix Rubra has the effects of clearing heat, cooling blood, dissipating blood stasis and pain relieving (in terms of Chinese medicine). Paeoniae Radix Rubra and its active ingredients have significant pharmacological effects in anti-tumor, protecting liver, nerve and heart. By reviewing the relevant literatures published in recent years, we found that the studies on Paeoniae Radix Rubra are mainly focused in the mechanism of action, drug development and clinical application. In this review, we summarize the research results of the pharmacological effects of Paeoniae Radix Rubra and its active ingredients in order to provide the reference for the future research and clinical application of Paeoniae Radix Rubra.
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Key words:
- Paeoniae Radix Rubra /
- chemical composition /
- pharmacologic action
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骨关节炎（osteoarthritis，OA）是一种致残率较高的慢性、关节退行性疾病。2017年全球OA患病率为3.754%（3754.02/10万人）[1]，而一项来源于中国健康与养老追踪调查数据库的研究显示，我国仅膝关节症状性OA的患病率已达8.1%[2]。OA多发于40岁以上的中老年人，且发病率随年龄增长而不断上升，一项关于广州中老年骨关节炎患者的流病学研究显示，40岁以上中老年人膝关节症状性OA患病率为19.0%[3]。
根据《骨关节炎诊疗指南（2018版）》[2]推荐，非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）是OA患者减缓疼痛、改善关节功能最常用的药物。NSAIDs在减轻患者疼痛方面优势明显，但口服非选择性NSAIDs易引起胃肠道不良反应，新型NSAIDs——选择性COX-2抑制剂虽可减小对胃肠道的刺激，但有研究表明其可能会增加心血管事件的发生风险。
目前，我国已上市多种NSAIDs，除了口服NSAIDs还包括多种局部外用NSAIDs，使用哪种NSAIDs能对中国中老年OA患者产生更好的疗效和更低的副作用是一个亟待解决的问题，笔者利用贝叶斯网状meta分析对不同NSAIDs的疗效及安全性差异进行间接对比，以期为临床用药提供循证依据。
1. 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
比较不同NSAIDs治疗中国OA患者的疗效和安全性的随机对照试验。
1.1.2 研究对象
年龄≥40岁，经实验室检查、影像学检查以及临床症状体征诊断确诊为OA的患者。
1.1.3 干预措施
干预措施应为以下几种常用NSAIDs口服或外用剂型中的一种：双氯芬酸、萘普生、布洛芬、洛索洛芬、塞来昔布、美洛昔康、依托考昔、吲哚美辛。对照组或为安慰剂或为以上药物中的一种。
1.1.4 结局指标
主要结局指标：末次随访疼痛视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS），评分范围为0～10分，分值越高表示疼痛程度越严重。次要结局指标：①总有效率，总有效率=[（总例数−无效例数）/总例数]×100%；②不良反应发生率。
1.1.5 排除标准
①非中、英文文献；②重复发表；③会议摘要；④单臂研究；⑤无主要结局指标；⑥治疗方案为NSAIDs联合其他治疗措施或两种及两种以上NSAIDs联合使用；⑦非目标人群。
1.2 文献检索策略
检索PubMed、Cochrane Library、CNKI、WanFang Data和VIP数据库，搜集关于不同NSAIDs治疗中国OA患者的随机对照试验，检索时限均从建库至2020年11月17日。检索采取主题词和自由词相结合的方式。中文检索词包括骨关节炎、双氯芬酸、塞来昔布等；英文检索词包括：ostearthritis、diclophenac、celecoxib等。以PubMed为例，其具体检索策略见表1。
表 1 PubMed检索策略PubMed检索策略 #1 ostearthritis[tiab] OR osteoarthritis[tiab] OR osteoarthritides[tiab] OR osteoarthrosis[tiab] OR osteoarthroses[tiab] OR knee joint osteoarthritis[tiab] OR osteoarthritis of the knee[tiab] OR knee osteoarthritis[tiab] #2 ibuprofen[tiab] OR ibumetin[tiab] #3 diclophenac[tiab] OR diclofenac[tiab] #4 naproxen[tiab] OR anaprox[tiab] #5 celecoxib[tiab] OR Celebrex[tiab] #6 loxoprofen[tiab] #7 meloxicam[tiab] #8 etoricoxib[tiab] #9 indomethacin[tiab] #10 #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 #11 randomized controlled trial*[tw] OR clinical study [tw] OR RCT[tw] OR randomized[tw] OR randomly[tw] OR trail*[tw] #12 chinese[tw] OR china[tw] #13 #1 AND #10 AND #11 AND #12 1.3 文献筛选及资料提取
由两名研究人员独立进行文献筛选、数据提取的工作，并交叉核对，如遇分歧，则通过咨询第三方协作解决。资料提取内容主要包括：①纳入研究基本特征：题目、作者、年份；② 研究对象的基线特征：各组的样本数、患者的年龄及性别；③ 干预措施及其用法用量、疗程；④偏倚风险评价的关键要素；⑤ 结局指标：总有效率、末次随访疼痛VAS评分及不良反应发生率。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由两名研究人员独立完成纳入研究偏倚风险评价的工作，并交叉核对结果。采用Cochrane手册推荐的RCT的偏倚风险评价工具对纳入研究的偏倚风险进行评价。
1.5 统计分析
利用R3.6.0软件gemtc程序包进行贝叶斯网状Meta分析。首先采用χ2检验进行异质性分析，如各研究间异质性不大（P>0.1，I2<50%），可直接进行网状Meta分析；否则应先分析异质性来源，排除明显临床异质性后，再行网状Meta分析或只行描述性分析。采用贝叶斯马尔科夫链蒙特卡洛随机效用模型，初始设置4条马尔科夫链进行模拟，迭代次数设置为50 000次，前5 000次用于退火，以消除初始值的影响。若网状关系图有成环部分，则使用节点分析法检验成环治疗方案直接比较与间接比较结果的一致性，当P值>0.05时，认为直接比较与间接比较结果一致，采用一致性模型（consistency model，CM）进行网状Meta分析，否则采用不一致性模型（inconsistency model，IM）。模型收敛程度通过潜在尺度减少因子（potential scale reduction factors，PSRF）进行诊断，PSRF 值趋近于1则表明模型收敛满意。连续性变量采用平均值为效应指标，二分类变量采用比值比（odds ratio，OR），各效应值均给出点估计值和95%置信区间（95%CI）。并通过概率排序图以反映不同治疗方案成为最佳治疗方案的概率次序。
2. 结果
2.1 文献检索结果
初检共获得文献5 084篇，最终共纳入28篇随机对照试验（RCT），共涉及3 487例患者，12种干预措施，包括口服NSAIDs双氯芬酸、萘普生、布洛芬、洛索洛芬、塞来昔布、美洛昔康、依托考昔、吲哚美辛，以及局部外用NSAIDs双氯芬酸乳胶剂、双氯芬酸贴片、洛索洛芬凝胶膏、吲哚美辛擦剂。文献筛选流程及结果见图1。
图 1 文献筛选流程图*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（n=40）、Cochrane Library（n=127）、CNKI（n=522）、WanFang Data（n=2 368）、VIP（n=2 027）。2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
纳入研究的基本特征见表2，偏倚风险评价结果见图2，总有效率发表偏倚漏斗图见图3。
表 2 纳入研究的基本特征研究项目 例数（T1/T2） 年龄（岁）（T1/T2) 性别(男/女) 干预措施 疗程（周） 结局指标 T1 T2 T1 T2 梁战妹[4]2020 50/50 70.8 ±4.2/70.1 ±4.2 24/26 22/28 塞来昔布 双氯芬酸 4 ②③ 朱丽丹[5]2020 46/46 62.5±6.3/62.4±6.2 23/23 24/22 依托考昔 塞来昔布 16 ①③ 李海棠[6]2020 50/46 58～79 18/32 22/24 双氯芬酸乳胶剂 双氯芬酸 4 ②③ 姜霁哲[7]2020 30/30 63.63±6.97/63.21±6.85 12/18 13/17 依托考昔 塞来昔布 - ①② 赵雪玲[8]2019 110/110 57.96±4.26/58.73±4.36 33/77 32/78 塞来昔布 双氯芬酸 3 ③ 徐笑笑[9]2019 40/40 62.31±1.20/62.59±1.20 29/11 30/10 依托考昔 塞来昔布 12 ②③ 江志勇[10]2019 50/50 62.59±1.20 53/47 洛索洛芬 双氯芬酸 12 ①② 王海波[11]2017 250/250 58.3±7.0/58.0±7.1 124/126 123/127 塞来昔布 双氯芬酸 3 ② 艾天峰[12]2017 80/80 56.18±2.25/56.12±2.43 44/36 46/34 塞来昔布 双氯芬酸 6 ①②③ 倪华伟[13]2016 30/30 57.5± 6.8 28/32 塞来昔布 双氯芬酸 12 ① Mu[14]2016 81/83 57.3±9.6/56.9±9.0 19/62 16/67 洛索洛芬凝胶膏 洛索洛芬 4 ②③ 吴系美[15]2015 60/60 53.1±5.4/51.3±5.6 29/31 27/33 依托考昔 塞来昔布 6 ①③ 陈泽富[16]2015 84/46 52.7±2.1/48.5±2.4 46/38 33/13 依托考昔 塞来昔布 16 ①②③ 陈春毅[17]2015 50/50 52.0±12.2/52.1±12.1 31/19 29/21 依托考昔 美洛昔康 3 ② 杨玉鹏[18]2014 56/56 58.4±4.7 62/50 塞来昔布 双氯芬酸 12 ①② 吴善栋[19]2013 60/60 52.2±6.5/51.7±6.2 25/35 26/34 依托考昔 塞来昔布 12 ②③ 孙磊[20]2013 42/41 52.9±5.3/53.3±4.9 18/24 20/21 塞来昔布 布洛芬 4 ③③ 李当科[21]2013 60/60 48.2±5.2/45.9±6.1 34/26 33/27 洛索洛芬 布洛芬 4 ④ 陈伟听[22]2013 61/61 51±9/51±8 32/90 依托考昔 美洛昔康 12 ③③ 康永华[23]2012 80/80 59.12±8.75/59.86±8.21 44/36 42/38 依托考昔 塞来昔布 12 ④ 黄凯伟[24]2009 75/75 55.6±7.21/54.81±7.97 32/43 37/38 塞来昔布 布洛芬 4 ①②③ 宋淑菊[25]2016 27/27 60.11±8.73/60.85±10.17 5/22 4/23 双氯芬酸贴片 双氯芬酸乳胶剂 2 ②③ 鱼云霞[26]2005 58/58 57±9/56±10 10/48 11/47 双氯芬酸乳胶剂 双氯芬酸 1 ③③ 杨素平[27]2004 60/60 55±8/54±9 10/50 12/48 美洛昔康 萘普生 4 ②③ 施冶青[28]2004 20/20 54.4±10.2/50.52±12.35 4/16 5/15 洛索洛芬 布洛芬 4 ⑤③ 施文[29]2004 30/30/30 59.3±15.1/58.4±13.1/64.3±15.6 59/61 双氯芬酸/美洛昔康/布洛芬 12 ③③ 刘孟兴[30]2004 60/60 52±8/49±8 50/10 48/12 双氯芬酸 吲哚美辛 4 ③③ 丁长海[31]1996 54/44 54.33±9.52/54.02±8.69 14/40 17/29 双氯芬酸乳胶剂 吲哚美辛擦剂 2 ②③ 注：①：末次随访疼痛VAS评分；②：总有效率；③：不良反应发生率。 2.3 证据网状图
不同干预措施比较的网状关系图见图4，其中A部分对应末次随访VAS评分这一结局指标，B、C分别对应总有效率和不良反应发生率。网状关系图中线段越粗，表明两种干预措施之间的直接比较研究越多。
2.4 不一致性检验
如图4所示，总有效率网状关系图中有3个闭合环形成，不良反应发生率网状关系图中有两个闭合环形成。因此，采用节点分析法进行不一致性检验。结果显示，成环部分直接比较与间接比较结果均无显著差异（P>0.05），符合一致性要求，因此使用一致性模型进行疗效和安全性的网状Meta分析。
2.5 Meta分析结果
2.5.1 末次随访疼痛VAS评分
共纳入9个RCT，包含984例患者。网状Meta分析结果显示：与口服双氯芬酸和口服布洛芬相比，口服依托考昔的末次随访疼痛VAS评分更低，且差异具有统计学意义；另外，口服塞来昔布评分同样低于口服双氯芬酸，但与口服依托考昔相比无显著性差异。各干预方案两两比较结果见图5。对5种干预措施排序可知，口服依托考昔末次随访疼痛VAS评分最低的概率最大（88.55%），其次为口服塞来昔布（70.74%）。各位次概率排序情况见图6。
2.5.2 总有效率
共纳入22个RCT，包含2715例患者。网状Meta分析结果显示：除双氯芬酸钠贴片与双氯芬酸钠乳胶剂外，口服依托考昔与其他9种干预措施相比总有效率更高, 另外口服塞来昔布总有效率高于口服双氯芬酸、口服布洛芬与口服吲哚美辛，且差异均具有统计学意义。各干预方案两两比较结果见图7。对12种干预措施排序可知，口服依托考昔总有效率排第1位的概率最大（92.49%），口服吲哚美辛总有效率排第12位的概率最大（73.25%）。各位次概率排序情况见图8。
2.5.3 不良反应发生率
共纳入22个RCT，包含2 557例患者。网状Meta分析结果显示：吲哚美辛擦剂不良反应发生率较高，安全性较差，而其余干预措施不良反应发生率基本无显著性差异。各干预方案两两比较结果见图9。对12种干预措施排序可知，不良反应发生率排第1概率最大的干预措施为吲哚美辛擦剂（65.34%），排名12概率最大的干预措施为双氯芬酸钠贴片（59.10%），结果表明双氯芬酸钠贴片安全性最好。各位次概率排序情况见图10。
3. 讨论
NSAIDs是治疗骨关节炎最常用的药物。相比于口服NSAIDs，局部外用NSAIDs的胃肠道不良反应发生率低，因此，对于中老年骨关节炎患者优先推荐使用局部外用 NSAIDs，如疼痛缓解不明显可采用口服NSAIDs[2]。本研究对12种不同NSAIDs进行疗效和安全性方面的网状Meta分析，结果显示，在12种干预措施中，口服依托考昔治疗OA效果最好，而双氯芬酸贴片不良反应发生率最低。另外本研究中所涉及的同种NSAIDs口服剂型与局部外用剂型，在总有效率方面无显著性差异。在安全性方面，口服双氯芬酸与双氯芬酸乳胶剂/贴片、口服洛索洛芬与洛索洛芬凝胶膏不良反应发生率均无显著性差异。但吲哚美辛擦剂局部皮肤不良反应发生率较高，且在总有效率方面排名靠后，不建议作为中老年OA患者的首选NSAIDs。
已有学者对部分NSAIDs的疗效和安全性进行了网状Meta分析，Zeng等[32]比较了11种NSAIDs之间的差异，研究结果表明NSAID与安慰剂对比疗效显著，且其中双氯芬酸贴片治疗OA效果最优，安全性良好。但该研究目标人群无地域限制，选择比较的部分NASIDs目前在我国并不常用。何方舟等[33]以我国OA患者为目标人群，对7种NSAIDs的疗效和安全性进行网状Meta分析，结果表明依托考昔疗效和安全性优于其他NSAIDs。但该研究纳入的干预措施均为口服NSAIDs，未考虑局部外用的相关剂型，且目标人群为全年龄段OA患者。本研究纳入的比较方案更多，且关注OA高发群体中老年OA患者，共纳入28个RCT，涉及3 487名患者。
本系统评价存在一定的局限性：部分纳入研究质量较低，未说明随机分配、隐藏方法以及如何施盲，可能在多方面造成偏倚，从而对结果的准确性产生一定影响。纳入研究的疗程也存在较大差异，一定程度上增加了结果的不确定性。另外，萘普生、吲哚美辛等NSAIDs纳入的研究数量较少，可能会使研究结果产生一定偏差。
综上所述，本研究表明口服依托考昔治疗中国中老年OA患者的疗效更好，而双氯芬酸钠贴片治疗中国中老年OA患者的安全性更好。
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