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三唑类抗真菌药(TAF)是目前临床常用于治疗侵袭性真菌感染的药物[1-2]，主要包括氟康唑(FCZ)、伊曲康唑(ITZ)、伏立康唑(VRC)、泊沙康唑(POS)等。TAF体内代谢主要通过细胞色素P450(CYP450)进行[1, 3]，而临床常用药物中约60%不同程度地依赖肝P450酶代谢[4]。因此，TAF在临床使用过程中可能与其他合用药物存在相互作用，有增加药物不良反应发生风险。为促进患者合理用药，降低用药风险，部分医疗机构引入了前置审方系统，在系统审核基础上的人工审核与完全人工审核相比，无论是审核速度还是审核覆盖面均有较大提升了，拦截了大量TAF与其他药物存在相互作用的医嘱。但审方系统中药物相互作用审核部分尚有不足，主要表现在：①系统拦截有相互作用的用药医遗嘱后，不能根据药物特性给出药物替换建议；②系统将拦截的医嘱全部提交药师审核导致药师工作量增大；③不同药师通过审方系统对同一组具有相互作用的医嘱实施审核时，可能由于药师自身知识积累存在差异，导致审核结果的准确性、一致性及用药建议的完整性不尽相同。
为此，本文就TAF与他汀类药物间的相互作用为例，通过查阅资料整理两类药物相互作用发生的机制，得到两类药物合用时相互作用较小的优势搭配，并在优化审方系统的基础上将这种优势搭配用于指导合理用药实践，为开展更多药物相互作用的审核提供借鉴与经验。
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提取审方系统优化前6个月和优化后1个月所有提示TAF与他汀类药物相互作用的数据，并通过SPSS 25.0进行统计分析，均数以
$ \bar x \pm s $ 表示，计量资料采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。 -
在现审方系统的基础上，利用审方系统中的“自定义”功能，在流程中嵌入降低药物相互作用风险的换药建议。当医生在处方或医嘱中遇到有明显相互作用的药物合用时，可根据系统的用药建议选择相互作用较小的药物，或者提交药师人工审核。
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查阅汇总药品说明书、国内外文献[1-3,5-10]和访问美国FDA网站，获得TAF与他汀类药物的代谢特点和相互作用机制（表1和表2），以及有关两类药物合用时的可能风险和用药建议(表3)。
表 1 三唑类抗真菌药与他汀类药物体内代谢特点
药名 代谢酶 转运体 CYP
3A4CYP
2C9CYP
2C19CYP
2C8P-gp
(ABCB1)BCRP
(ABCG2)氟康唑 XdOb XdOb XdOa X 伊曲康唑 XOa XO O 伏立康唑 XOa XOc XOc 泊沙康唑 Oa XO 阿托伐他汀 Xe X X 辛伐他汀 Xe X 洛伐他汀 Xe X X 匹伐他汀 Xd 瑞舒伐他汀 Xd X X 氟伐他汀 X Xe X 西立伐他汀 X Xe 普伐他汀 肝代谢，不依赖P450酶 X X 注：X.底物；O.抑制剂；a.强效；b.中效；c.弱效；d.很少被该酶代谢；e.主要代谢酶；P-gp. P-糖蛋白；BCRP. 乳腺癌耐药蛋白 表 2 三唑类抗真菌药与他汀类药物的相互作用机制
他汀类药物 三唑类抗真菌药 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑 阿托伐他汀 ①竞争CYP3A4酶，他汀代谢可能减少；②中度抑制CYP3A4酶，抑制他汀代谢；③竞争性结合P-gp，他汀外排可能受阻 ①竞争CYP3A4酶，他汀代谢可能减少；②强抑制CYP3A4酶，抑制他汀代谢；③竞争性结合P-gp，同时抑制P-gp，他汀外排可能受阻；④抑制BCRP，他汀外排可能受阻 ①竞争CYP3A4酶，他汀代谢可能减少；②强抑制CYP3A4酶，抑制他汀代谢 ①强抑制CYP3A4酶，抑制他汀代谢；②竞争性结合P-gp，同时抑制P-gp，他汀外排可能受阻 辛伐他汀 与阿托伐他汀相同 与阿托伐他汀①②③相同 与阿托伐他汀相同 与阿托伐他汀相同 洛伐他汀 与阿托伐他汀相同 与阿托伐他汀相同 与阿托伐他汀相同 与阿托伐他汀相同 匹伐他汀 中度抑制CYP2C9酶，但他汀经该酶代谢的量少，受影响较小 无相互作用 ①竞争CYP2C9酶，但他汀经该酶代谢的量少，受影响较小；②弱抑制CYP2C9酶，但他汀经该酶代谢的量少，受影响较小 无相互作用 瑞舒伐他汀 ①与匹伐他汀相同；②与阿托伐他汀③相同 与阿托伐他汀③④相同 与匹伐他汀相同 与阿托伐他汀②相同 氟伐他汀 ①中度抑制CYP2C9酶和CYP3A4酶，抑制他汀代谢；②竞争CYP2CP、CYP3A4酶，他汀代谢可能减少 与阿托伐他汀②相同 ①竞争CYP3A4酶，强抑制该酶，他汀代谢可能减少；②竞争CYP2C9酶，弱抑制该酶，他汀代谢可能减少 与阿托伐他汀①相同 西立伐他汀 ①中度抑制CYP3A4酶，抑制他汀代谢；②竞争CYP3A4酶，他汀代谢可能减少 与阿托伐他汀②相同 与氟伐他汀①相同 与阿托伐他汀①相同 普伐他汀 与阿托伐他汀③相同 与阿托伐他汀③④相同 无相互作用 与阿托伐他汀②相同 表 3 三唑类抗真菌药与他汀类药物相互作用的警示
他汀类
药物三唑类抗真菌药 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑 阿托伐他汀 慎用他汀最低剂量 他汀≤20mg/d 慎用他汀最低剂量 禁忌 辛伐他汀 肌病和横纹肌溶解的风险增加 避免或禁忌a 禁忌 禁忌 洛伐他汀 肌病和横纹肌溶解的风险增加 避免或禁忌a 禁忌 禁忌 匹伐他汀 ITZ 200 mg/d +匹伐他汀第 4 天单剂 4 mg，
共 5 d，AUC减少 23%，Cmax下降22%N N 瑞舒伐他汀 无相互作用 ITZ 200mg/d，用药5 d+瑞舒伐他汀10mg/单剂，较单用瑞舒伐他汀的AUC增加1.4倍 N N 氟伐他汀 他汀≤20mg/d或氟伐他汀的暴露量和血药浓度峰值分别升高了约84%
和44%，慎用α他汀受到的影响很小或无影响α 调整他汀类药物的剂量 N 西立伐他汀 N 无相互作用α 调整他汀类药物的剂量 N 普伐他汀 FCZ 200mg 静脉注射6 d+普伐他汀20mg 口服，AUC减少34%，Cmax下降 33% ITZ 200 mg/d口服+普伐他汀40mg/d口服，持续30天， AUC增加11％，Cmax升高17％ 无相互作用α 无相互作用α 注：α.国内药品说明书提示；N.未查到有关的相互作用资料；其余内容均为FDA说明书提示 -
与优化前相比，“自定义”审方流程后，在“相互作用”提示基础上增加“换药建议”。医生可根据系统推荐选用相互作用较小的他汀类药物，有效弥补了优化前医生遇到审方系统提示药物相互作用时，将有相互作用的医嘱全部提交药师人工审核而导致药师工作量大、效率低的不足。因此，系统药师端TAF与他汀类药物合用的相互作用警示显著减少(P<0.05），有效地提升了药师审方效率(见表4)，同时，提升了审核结果的一致性。
表 4 优化前后三唑类抗真菌药与他汀类药物合用情况对比
三唑类
抗真菌药相互作用药物 警示 日均次数 优化前 优化后 氟康唑 阿托伐他汀钙片 慎合用 10.03±6.29 0.70±0.95 匹伐他汀钙片 无 0 0 辛伐他汀钙片 慎合用 2.56±2.10 0.63±0.81 瑞舒伐他汀钙片 无 0 0 伊曲康唑 阿托伐他汀钙片 慎合用 5.76±2.35 0.73±0.87 匹伐他汀钙片 无 0 0 辛伐他汀钙片 禁合用 2.07±1.94 0.50±0.78 瑞舒伐他汀钙片 无 0 0 伏立康唑 阿托伐他汀钙片 慎合用 4.28±2.12 0.57±0.82 匹伐他汀钙片 无 0 0 辛伐他汀钙片 禁合用 0.66±0.89 0.30±0.60 瑞舒伐他汀钙片 无 0 0 合计 25.36 3.43 -
由表3汇总可知，对于提示明确禁忌的设置为“禁合用”，对于提示没有相互作用的设置为“可合用”，对于提示增加不良反应风险的设置为“慎合用”，对于限定日剂量的设置为“他汀≤XXX/d”。说明中无相互作用提示的情况，参照两类药品在人体内代谢途径的特点（表1和表2），可分为3类情况处置（用药建议仅作为备选，实际用药优先选择说明书中建议合用的药物）：①如TAF和他汀的代谢在酶途径和转运体途径均无相互作用，且TAF对他汀的代谢没有抑制，则认为两药“可合用”。②无论TAF和他汀的代谢在酶途径或转运体途径是否有相互作用，只要TAF抑制他汀的主要代谢酶（途径），则认为两药“禁合用”。③如TAF和他汀的代谢在酶途径或转运体途径有相互作用，且TAF不抑制他汀的主要代谢酶（途径），则认为两药“慎合用”。因此，结合表1、2、3得出TAF与他汀类药物合用时的优势搭配，见表5。
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当处方或医嘱中选择的TAF与他汀类药物有明显相互作用，系统将会自动推荐“可合用”的他汀类药物，而不显示“禁合用”的他汀类药物，“慎合用”的他汀类药物显示为“某药名称（谨慎）”,有剂量限制的显示为“某药名+（日剂量）”，医生根据情况，选择医院可获得且合适的他汀药物。
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TAF用于治疗患者深浅部真菌感染，治疗过程中患者可能出现皮肤、肝、神经等器官或系统的不良反应，如刘晓东[11]、许元宝[12]等报道，接受氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑治疗的患者不良反应可能出现在用药初期，长疗程用药后不良反应仍可出现。并且TAF除与他汀外还与其他药物存在广泛的相互作用：①与质子泵抑制剂合用时，通过抑制CYP2C19、CYP3A4影响该酶的底物奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、艾普拉唑等在体内的代谢[13]，已有两类药物合用致爆发性肝损伤的报道[14]；②与抗凝剂合用时，分别通过抑制CYP3A4、P-gp和CYP2C9，使利伐沙班[15]和华法林[6, 16]的血药浓度显著增高，增加出血风险；③与糖皮质激素合用时，通过抑制CYP3A4减少激素的代谢；④与免疫抑制剂[3]（他克莫司、环孢素）合用时，通过抑制CYP3A4使免疫抑制剂的暴露量增加，不良反应增加；⑤与降糖药物合用时，通过抑制CYP2C9使格列美脲、格列吡嗪、格列齐特等药物的降糖作用增强，可能诱发低血糖反应等。
他汀类药物在用于控制患者血脂的治疗中占有重要地位，并被各医疗机构广泛使用，其相关的不良反应在我国人群的发生率较高[17],如对肌肉、肝脏等毒性，用药过程中常需要监测谷丙、谷草转氨酶及肌酸激酶，尤其与其他具有相互作用的药物合用时。如出现谷丙、谷草转氨酶升高超过3倍或肌酸激酶升高超过10倍，需要立即停用他汀类药物。
在患者临床治疗过程中，有时TAF与他汀类药物不可避免地需要合用，而药物相互作用是药物合用不可忽视的问题[18]。药物的选择就显得至关重要，合适的药物搭配方能更好更快地控制疾病发展，并且较小地表现出由相互作用所致的不良反应。如文中TAF与他汀类药物相互作用所示，误将存在相互作用明显的TAF与某他汀合用，不仅不能有效控制疾病，反而可能使药物不良反应增加，出现药源性疾病。
查阅近年TAF或他汀类药物相互作用的文献，文中涉及到TAF或（和）他汀类药物相互作用部分可能仅涉及其中某几个药品，较难清楚全面地了解这两类药物间发生相互作用的途径或怎样选择药物才能减少相互作用，并且仅有少部分资料明确了某两个药物合用会导致不良反应加重的情况，如Krasulova[19]的研究，伊曲康唑与辛伐他汀合用会导致严重的不良反应。建议[20]辛伐他汀、阿托伐他汀与TAF合用时，辛伐他汀日剂量不超过10 mg，阿托伐他汀日剂量不超过20 mg。吕斌等[21]研究结果显示,大鼠给予伏立康唑和阿托伐他汀单次剂量后，阿托伐他汀在大鼠体内的暴露量明显增加。杨燕[22]报道伏立康唑和阿托伐他汀合用导致肝损和肌酸激酶升高。《泊沙康唑临床应用专家共识》[23]建议，禁止辛伐他汀与泊沙康唑合用，但没有明确泊沙康唑与其他他汀类药物的合用建议。
因此，笔者通过查阅资料，以TAF和他汀类药物的代谢途径为出发点，对两者的相互作用进行梳理，整理出较小相互作用的药物搭配，并在审方系统优化的基础上用于指导临床用药。一方面，缓解药师审方工作压力，提升工作效率。另一方面，有利于TAF与他汀类药物相互作用的精细化管理，为开展其他药物相互作用的审核提供借鉴与经验。
Refinement review of the interactions between triazole antifungal agents and statins based on the optimization of the pre-prescription audit system
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摘要:
目的 为更好开展三唑类抗真菌药与他汀类药物相互作用审核，保障患者用药安全，提升药师人工审核效率。 方法 通过整理汇总三唑类抗真菌药与他汀类药物相互作用信息，得到这两类药物间相互作用较小的优势搭配。同时，优化药物相互作用全人工审核的流程，并在系统的医生端预先设置好这两类药物的优势搭配，医生开具的处方或医嘱用药有明显相互作用时，医生可根据信息系统提示及时调整药物。 结果 优化后，大多数医生根据系统提示优先选择这两类药物相互作用较小的搭配，药师人工审核时发现有明显相互作用的药物合用次数显著减少（P<0.05），审核效率得到提升，降低了因药物相互作用带给患者的用药安全风险。 结论 基于前置审核系统优化的三唑类抗真菌药与他汀类药物相互作用精细化审核，在提升患者用药安全和药师人工审核效率方面具有积极作用。 Abstract:Objective To better carries out the review of the interaction between triazole antifungal drugs and statins, ensure drug safety for patients and improve the efficiency of the manual review of pharmacists. Methods The advantageous combination with less interaction between the two kinds of drug was obtained by summarizing the interaction information of triazole antifungal drugs and statins. At the same time, optimizing the process of full manual reviews for drug interaction, and the advantageous combination of the two kinds of drug will be set up in advance on the doctor side of the review system. Doctors can adjust the drug in time according to the prompts of the information system when there is a significant interaction of the two kinds of drug in the prescription or medical order, which is issued by the doctors. Results After optimization, most doctors choose the drug combination of less interaction between the two kinds of drug according to the system prompts. The number of drug combinations of significant interaction which is manually reviewed by pharmacists is significantly reduced (P<0.05), and the review efficiency is improved, the drug safety risks brought by drug interactions to patients are reduced. Conclusion Refinement review of drug interactions between triazole antifungal agents and statins based on the optimization of the pre-audit system plays a positive role in improving the safety of patients’ medication and the efficiency of pharmacists' manual auditing. -
Key words:
- pre-prescription review system /
- triazole antifungal agents /
- statins /
- interactions /
- refined review
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静脉用药调配中心（pharmacy intravenous ad-mixture services, PIVAS）是专为临床提供静脉用药调配服务的药品调剂部门。随着PIVAS业务的发展，人员配置、时间分配等诸多管理话题备受关注[1-4]。通常资源配置、时间管理及工作方式等管理决策的落地均需结合工作量情况，这是因为工作量不仅可用于绩效考核，也可用于衡量需求与供给是否匹配，是调整工作强度和实现最佳调配实践过程的关键组成部分，并且对静脉药物调配服务的提供有着深远的影响（诸如人员倦怠、供应短缺导致治疗延误、调配差错等不期望的结局）[5]。因而，客观选择能够代表工作量的关键指标进行准确量化及特征分析，对PIVAS工作模式的制定和优化具有重要意义。
据上海市药学会医院药学专委会PIVAS学组2022年统计数据显示，以长期医嘱（执行两次以上的定期医嘱）为调配工作类型的上海医疗机构高达97.4%，其中31.6%的机构仅接收执行此项工作[6]。因此，客观上存在管理决策匹配至长期医嘱工作的需求，以达到解决临床用药需求、保证准点交付及提高服务质量的目的。然而，现阶段PIVAS管理决策的匹配多依赖于实操经验，缺乏可靠的理论依据，主要原因是长期医嘱工作量特征没有得到细致量化的分析并在文献中进行报道。
按日期汇总的PIVAS长期医嘱工作量是典型的时间序列，而时间序列分析法目前较为成熟，已在金融、气象、医学等领域得到广泛应用[7]。该技术不仅可通过分解法识别变量存在的周期性、循环性、趋势性等变化特征，还可根据历史数据特征进行回归分析或机器学习等模型的构建及预测[8]。因此，本研究借助时间序列分析法对PIVAS长期医嘱工作量数据进行特征分析及预测，以期为PIVAS工作模式的制定提供参考。
1. 资料与方法
1.1 数据来源
数据来自复旦大学附属中山医院东院区PIVAS，选取2020年7月至2021年6月的长期医嘱日工作量整年周期数据，进行时间序列分析及预测模型构建，选取2021年7月的数据用于模型预测准确度的验证。
1.2 数据波动性分析
利用SPSS 25.0软件对获得的工作量数据绘制时间序列图。通过局部加权回归拟合函数（loess function）对序列进行季节和趋势分解[9]，初步描述分析数据的长期趋势、季节波动、循环波动、不规则波动等重要特征。
1.3 预测模型构建及评价方法
基于数据的趋势性、季节性或平稳性假设，通过制定一个数学模型来捕捉现有的动态关系，理解数据生成过程，并可能在提出的假设限制内进行预测。传统的建模方法包括指数平滑、移动平均、多元线性回归和自回归综合移动平均等，可利用 SPSS 25.0软件直接进行统计分析以识别适合的建模方法。
1.3.1 数据预处理
预测模型的构建方法大多需要序列平稳假设的前提，即序列的均值和方差等基本统计量随时间保持不变。采用Eviews 11对时间序列数据进行单位根检验（ADF检验），以观察平稳性，若检验为非平稳序列则需进行差分运算，转化为平稳时间序列。
1.3.2 模型构建方法
应用SPSS 25.0软件中的“时间序列建模器”进行建模。根据序列的波动特征、自相关系数（ACF）及偏自相关系数（PACF）识别模型，通过试误法进行模型参数估计。以Ljung-Box统计量检验残差是否符合常态分配的基本假设，P>0.05说明模型构建成功；当拟合度（平稳R2和R2）>0.05、残差的ACF和PACF图无规律及拟合值与实际值的平均绝对误差（MAPE）<10%时，说明模型拟合效果好。
1.3.3 模型预测效果评价
利用所构建的时间序列模型进行样本外预测，并与实际值比较，通过相对误差百分比验证模型的预测能力。相对误差百分比(δ)= (预测值−实际值)/实际值×100％，δ<10%时说明模型预测有效。
2. 结果
2.1 波动特征
利用复旦大学附属中山医院东院区2020年7月至2021年6月PIVAS长期医嘱工作量数据，绘制原始序列图并进行时间序列分解。图1A为原始序列，由365个数据集成，工作量日均值为16188.55个，且整年数据基本维持在16000振幅波动，但极值（8326~21302）间相差约为2.5倍，说明PIVAS长期医嘱工作量的波动存在规律性及异常性等特征。时间序列分解结果表明：序列具有周期性、缓慢上升趋势及不规则变动等特征。图1B为季节因子序列，说明长期医嘱工作量数据遵循以7 d为周期的变动规律，单周期波动总体存在周一（谷值）至周六（峰值），先上升而后下降的模式；图1C为循环趋势序列，提示不规则变动均发生在国家法定节假日期间，且假期越长序列的不规则性越明显；工作量总体呈现缓慢上升趋势且在节假日前迎来高峰。
2.2 PIVAS长期医嘱工作量时间序列预测模型构建
2.2.1 时间序列平稳性检验
对PIVAS长期医嘱日工作量时间序列进行单位根ADF检验，检验结果表明：ADF统计值为−5.922 144，小于1%（−3.448 518）、5%（−2.869 442）、10%（−2.571 047）显著性水平的临界值（P<0.000 01），说明工作量时间序列不存在单位根，为平稳序列，符合时间序列模型构建要求。
2.2.2 模型评价
根据原始序列图的波动特征，将趋势及季节因素均纳入考虑的简单季节性模型、温特斯加法模型或温特斯乘法模型建模，最终选取温特斯乘法模型。该模型Ljung-Box统计量的显著性值大于0.05（P=0.060），表明模型正确，说明所观测的序列中不存在模型无法解释的结构（图2）。拟合参数平稳R2=0.549、R2=0.777、残差的ACF和PACF图无规律性（图2A）；工作量拟合图拟合值波动趋势与实际值基本吻合（图2B），且 MAPE=4.45%（<10%），说明模型拟合效果好。
2.2.3 模型预测效果评价
工作量预测结果的波动特征呈现明显的周期性特征（图2B）。表1显示，2021年7月长期医嘱工作量的短期预测误差处于10%之内，且平均相对偏差为3.81%，说明模型有效。
表 1 2021年7月静脉用药调配中心实际工作量与预测工作量的比较日期 实际工作量(袋) 预测工作量(袋) 相对误差(%) 2021-07-01 17467 18161 3.97 2021-07-02 19722 19495 −1.15 2021-07-03 18732 20386 8.83 2021-07-04 17317 17890 3.31 2021-07-05 15412 15962 3.57 2021-07-06 16238 16726 3.01 2021-07-07 18796 17942 −4.54 2021-07-08 16766 18197 8.54 2021-07-09 20154 19534 −3.08 2021-07-10 18697 20427 9.25 2021-07-11 17521 17926 2.31 2021-07-12 15295 15994 4.57 2021-07-13 16088 16759 4.17 2021-07-14 17495 17978 2.76 2021-07-15 17968 18233 1.47 2021-07-16 20266 19573 −3.42 2021-07-17 19986 20468 2.41 2021-07-18 17335 17962 3.62 2021-07-19 14618 16026 9.63 2021-07-20 16982 16793 −1.11 2021-07-21 16879 18014 6.72 2021-07-22 18567 18270 −1.60 2021-07-23 20632 19612 −4.94 2021-07-24 20689 20508 −0.87 2021-07-25 16998 17997 5.88 2021-07-26 16086 16058 −0.17 2021-07-27 16675 16826 0.91 2021-07-28 17929 18049 0.67 2021-07-29 17634 18306 3.81 2021-07-30 20090 19651 −2.19 2021-07-31 21755 20549 −5.54 3. 讨论
前期通过文献查阅梳理出可以代表工作量的常见指标[10-12]，主要包括“日调配时间”、“日输液袋量”、“日用药支数”及“日注射剂总量”。通过相关性分析（表2）发现，指标间均存在显著正相关，说明指标间可能存在某种联系，一定程度均可以代表工作量。尽管按输液量（袋数）计算的日调配量是现今PIVAS工作量评价共识[12]，但该指标更适用于周转过程的统计，并不能较好体现输液制备过程的工作难易程度。此外，“日调配时间”指标统计过程的规范化程度，以及“日用药支数”指标忽略大容量注射剂（输液）统计导致的大容量注射剂工作量缺失，均可能引发工作量特征量化的准确性争议。因此，基于指标参数获取的准确性、PIVAS长期医嘱工作结构、过程及结果的综合考虑，本研究最终选择“日注射剂总量”（即每日注射剂总量，包含大容量注射剂）作为长期医嘱工作量指标。该指标参数不仅可直接从医院信息系统（HIS系统）获得，而且一定程度体现了工作强度及药品使用情况，有助于建立管理和PIVAS医嘱工作量之间的统计关联。
表 2 主要指标的相关系数矩阵（n=365）变量 均值 标准差 日调配
时间
（min）日输液量
（袋）日用药量
（支）日调配时间
(min)3045.96 399.749 日输液量
(袋)3087.49 312.444 0.908** 日用药量
(支)13101.06 1775.484 0.839** 0.879** 日注射剂
总量(个)16188.55 2055.580 0.863** 0.911** 0.997** 注：**P<0.01。 研究发现长期医嘱工作量波动具有明显的周期性、受节假日因素影响的不规则变动以及不明显的缓慢增长趋势等特征。有意思的是，多项研究证实门急诊日诊量波动具有同样的波动特征[13-14]，说明医院工作模式可能是影响医疗机构内日工作量波动的关键因素。需要注意的是，PIVAS药学服务在医疗机构中属于下游服务节点，存在滞后性，从而导致工作量波动特征存在周一谷值和周六峰值等现象。此外，波动性还可能受临床患者住院时间的主观因素影响，包括入院期、出院期、床位周转率、化疗周期以及患者手术择期选择等因素[15]。后续有必要采用相关性分析等手段进一步验证假设，从而建立与临床数据间的联系，以便更好地为临床服务。随后课题组将波动特征规律运用到PIVAS运营管理中，制订了一些措施，取得较好成效。如：（1）周六及节假日初期充足准备，中后期直至工作日来临适当减少，一旦进入工作日周期又逐步增加的资源配备；（2）通过周排班模式合理搭配、均衡人力配置原则来统筹协调人力资源；（3）每周周一盘点，周二物资采购，周五补充，来保障物资供应以应对周内工作量攀升压力。
简单季节模型、温特斯乘法模型均能提供准确预测，基于贝叶斯信息准则最小原则选择温特斯乘法模型。温斯特乘法模型具有实践轻松简单、高预测精度的优点，然而仍存在一定的局限性，体现在其主要通过提取时间序列中季节变动及长期趋势因素建模，对于元旦、春节等节假日信息提取不足，从而可能降低预测值的精确度。导致这一结果的根本原因是节假日的时间跨度不明确，后期将收集更多长期医嘱工作量数据以便丰富数据，考虑构建长期记忆模型以便将元旦等节假日因素纳入模型中，从而使预测更精准。
综上所述，本研究所采用的时间序列分析法为科学分析与预测PIVAS长期医嘱工作量变化提供了思路，该方法实现简单，可行性强，准确度高，对药房管理有一定指导和实践意义。然而，真实世界中的数据存在固有的复杂性，不存在适用于任何环境的通用模型，如受天气或流感爆发等因素影响时，可进行及时的短期分析以实现更精确的近期预测。
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表 1 三唑类抗真菌药与他汀类药物体内代谢特点
药名 代谢酶 转运体 CYP
3A4CYP
2C9CYP
2C19CYP
2C8P-gp
(ABCB1)BCRP
(ABCG2)氟康唑 XdOb XdOb XdOa X 伊曲康唑 XOa XO O 伏立康唑 XOa XOc XOc 泊沙康唑 Oa XO 阿托伐他汀 Xe X X 辛伐他汀 Xe X 洛伐他汀 Xe X X 匹伐他汀 Xd 瑞舒伐他汀 Xd X X 氟伐他汀 X Xe X 西立伐他汀 X Xe 普伐他汀 肝代谢，不依赖P450酶 X X 注：X.底物；O.抑制剂；a.强效；b.中效；c.弱效；d.很少被该酶代谢；e.主要代谢酶；P-gp. P-糖蛋白；BCRP. 乳腺癌耐药蛋白 
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表 2 三唑类抗真菌药与他汀类药物的相互作用机制
他汀类药物 三唑类抗真菌药 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑 阿托伐他汀 ①竞争CYP3A4酶，他汀代谢可能减少；②中度抑制CYP3A4酶，抑制他汀代谢；③竞争性结合P-gp，他汀外排可能受阻 ①竞争CYP3A4酶，他汀代谢可能减少；②强抑制CYP3A4酶，抑制他汀代谢；③竞争性结合P-gp，同时抑制P-gp，他汀外排可能受阻；④抑制BCRP，他汀外排可能受阻 ①竞争CYP3A4酶，他汀代谢可能减少；②强抑制CYP3A4酶，抑制他汀代谢 ①强抑制CYP3A4酶，抑制他汀代谢；②竞争性结合P-gp，同时抑制P-gp，他汀外排可能受阻 辛伐他汀 与阿托伐他汀相同 与阿托伐他汀①②③相同 与阿托伐他汀相同 与阿托伐他汀相同 洛伐他汀 与阿托伐他汀相同 与阿托伐他汀相同 与阿托伐他汀相同 与阿托伐他汀相同 匹伐他汀 中度抑制CYP2C9酶，但他汀经该酶代谢的量少，受影响较小 无相互作用 ①竞争CYP2C9酶，但他汀经该酶代谢的量少，受影响较小；②弱抑制CYP2C9酶，但他汀经该酶代谢的量少，受影响较小 无相互作用 瑞舒伐他汀 ①与匹伐他汀相同；②与阿托伐他汀③相同 与阿托伐他汀③④相同 与匹伐他汀相同 与阿托伐他汀②相同 氟伐他汀 ①中度抑制CYP2C9酶和CYP3A4酶，抑制他汀代谢；②竞争CYP2CP、CYP3A4酶，他汀代谢可能减少 与阿托伐他汀②相同 ①竞争CYP3A4酶，强抑制该酶，他汀代谢可能减少；②竞争CYP2C9酶，弱抑制该酶，他汀代谢可能减少 与阿托伐他汀①相同 西立伐他汀 ①中度抑制CYP3A4酶，抑制他汀代谢；②竞争CYP3A4酶，他汀代谢可能减少 与阿托伐他汀②相同 与氟伐他汀①相同 与阿托伐他汀①相同 普伐他汀 与阿托伐他汀③相同 与阿托伐他汀③④相同 无相互作用 与阿托伐他汀②相同
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表 3 三唑类抗真菌药与他汀类药物相互作用的警示
他汀类
药物三唑类抗真菌药 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑 阿托伐他汀 慎用他汀最低剂量 他汀≤20mg/d 慎用他汀最低剂量 禁忌 辛伐他汀 肌病和横纹肌溶解的风险增加 避免或禁忌a 禁忌 禁忌 洛伐他汀 肌病和横纹肌溶解的风险增加 避免或禁忌a 禁忌 禁忌 匹伐他汀 ITZ 200 mg/d +匹伐他汀第 4 天单剂 4 mg，
共 5 d，AUC减少 23%，Cmax下降22%N N 瑞舒伐他汀 无相互作用 ITZ 200mg/d，用药5 d+瑞舒伐他汀10mg/单剂，较单用瑞舒伐他汀的AUC增加1.4倍 N N 氟伐他汀 他汀≤20mg/d或氟伐他汀的暴露量和血药浓度峰值分别升高了约84%
和44%，慎用α他汀受到的影响很小或无影响α 调整他汀类药物的剂量 N 西立伐他汀 N 无相互作用α 调整他汀类药物的剂量 N 普伐他汀 FCZ 200mg 静脉注射6 d+普伐他汀20mg 口服，AUC减少34%，Cmax下降 33% ITZ 200 mg/d口服+普伐他汀40mg/d口服，持续30天， AUC增加11％，Cmax升高17％ 无相互作用α 无相互作用α 注：α.国内药品说明书提示；N.未查到有关的相互作用资料；其余内容均为FDA说明书提示
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表 4 优化前后三唑类抗真菌药与他汀类药物合用情况对比
三唑类
抗真菌药相互作用药物 警示 日均次数 优化前 优化后 氟康唑 阿托伐他汀钙片 慎合用 10.03±6.29 0.70±0.95 匹伐他汀钙片 无 0 0 辛伐他汀钙片 慎合用 2.56±2.10 0.63±0.81 瑞舒伐他汀钙片 无 0 0 伊曲康唑 阿托伐他汀钙片 慎合用 5.76±2.35 0.73±0.87 匹伐他汀钙片 无 0 0 辛伐他汀钙片 禁合用 2.07±1.94 0.50±0.78 瑞舒伐他汀钙片 无 0 0 伏立康唑 阿托伐他汀钙片 慎合用 4.28±2.12 0.57±0.82 匹伐他汀钙片 无 0 0 辛伐他汀钙片 禁合用 0.66±0.89 0.30±0.60 瑞舒伐他汀钙片 无 0 0 合计 25.36 3.43
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