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急性冠脉综合征(ACS)病理基础是冠状动脉粥样硬化斑块破裂或侵袭，继而形成不同程度的阻塞性血栓，抗血小板治疗是其治疗的基础，可降低患者血栓事件的发生率[1]。目前我国临床上普遍使用的口服抗血小板药物包括氯吡格雷和替格瑞洛，这类药物通过抑制血小板表面的ADP P2Y12受体发挥作用。研究表明与氯吡格雷相比，替格瑞洛可降低心血管死亡的发生率且不会增加主要致命性出血的风险[2]。近年来国内外相关指南将替格瑞洛推荐作为急性冠状动脉综合征抗血小板治疗的一线用药，尤其对非ST段抬高型ACS患者建议首选替格瑞洛联合阿司匹林进行抗血小板治疗[3-7]。
替格瑞洛虽不受CYP2C19基因多态性影响，但文献报道与替格瑞洛转运受体、作用靶点以及血小板膜受体相关的基因多态性（如SLCO1B1、UGT2B7、P2Y12、PEAR1、ITGA2B、ITGB3等）可能会影响其某些药动学参数以及药效[8-13]。相关基因多态性是否会影响替格瑞洛在中国ACS患者体内的抗血小板效果尚不清楚。本研究收集ACS患者病例，通过全外显子测序法探讨与替格瑞洛有关的转运蛋白、作用靶点以及血小板膜表面受体相关编码基因的多态性，分析基因多态性与替格瑞洛体内抗血小板聚集效果的相关性，为替格瑞洛的临床个体化用药提供参考。
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选取2018年3月至12月于福建省某三甲医院给予替格瑞洛常规治疗的ACS患者。纳入标准：①诊断为ACS的患者；②年龄≥18周岁，男女不限；③PCI术后阿司匹林100 mg 一天一次、替格瑞洛90 mg一天两次双联抗血小板治疗至少维持1年；④入院后常规给予替格瑞洛抗血小板治疗至少7 d；⑤同意签署知情同意书。排除标准：①免疫缺陷性疾病病史，包括HIV检查结果阳性；②乙肝表面抗原（HBsAg）或丙肝检查结果阳性；③长期使用CYP3A诱导剂、治疗窗狭窄的CYP3A底物、CYP3A抑制剂；④肝功能异常和肾功能异常；⑤收缩压>180 mmHg或舒张压>110 mmHg；⑥存在以下情况：如一个月内进行过大手术，患有中重度肝病，活动性出血，既往颅内出血史，过去6个月内的消化道出血，超敏反应等。
用药方案：入院后常规接受阿司匹林100 mg一天一次、替格瑞洛90 mg一天两次双联抗血小板治疗。
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采集：患者口服替格瑞洛至少7 d后收集清晨空腹静脉血样2.7 ml，测定给药后的ADP血小板聚集率；与上述同一时间采集静脉血样4 ml测定基因。
药物基因组学（PG）血样处理及保存：血样采集后，若无法立即处理，可室温放置8 h，或先置于4 ℃冰箱保存24 h；血样离心条件：7500 r/min，4 ℃，10 min。下层血细胞用滴管移至冻存管中，平均分装成2份（set 1和set 2），贴PG标签。冻存管需标注研究对象信息，统一标注为药物-患者PG-set1/2编号-时间点；冻存管保存于−70 ℃冰箱，待基因检测。
药物效应动力学（PD）血样处理及保存：血样采集后需在10 min～4 h内进行血小板聚集率检测。
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提前制备好富血小板血浆（PRP）、贫血小板血浆（PPP）及ADP诱导剂，放置于−20 ℃冰箱内，实验前5 min复溶备用，每支仅使用1次。通过LBY-NJ4血小板聚集仪（北京泰利康信科技有限公司）检测血小板聚集率。
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依照海普洛斯实验标准处理流程，对收集的血样进行质检、核酸提取、文库制备和上机测序。再依照海普洛斯数据分析标准处理流程，对原始数据进行质控，参考序列比对，去重复，检测以及对变异结果进行下游分析。最后，利用卡方检验原理验证哈迪-温伯格平衡 (HWE)。P>0.05认为符合HWE。应用在线软件SHEsis (http://analysis.bio-x.cn/myAnalysis.php) 进行连锁不平衡（LD）分析，D'>0.8且r2>0.8提示两位点间存在明确连锁不平衡。
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①一般资料：性别、年龄、身高、体质量、BMI、吸烟史、饮酒史等；②患病类型：ST段抬高型急性冠脉综合征(STE-ACS)、非ST段抬高型急性冠脉综合征(NSTE-ACS)；③合并疾病：高血压、糖尿病、高脂血症等；④生化指标：血红蛋白含量、血小板计数、凝血四项、血脂等；⑤联合用药：他汀类（Statins）、β-受体拮抗剂(β-blocker)、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、质子泵抑制剂(PPI)等。
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数据统计分析使用SPSS 24.0软件；计量资料数据用均数±标准差(
$ \bar x \pm s $ )表示，计数资料数据用百分比表示；两组间参数比较采用独立样本t检验，多组间参数的比较采用单因素方差分析，若P<0.05，认为存在显著性差异；将单因素分析中P<0.1的变量进行多因素分析；采用调整混杂因素的线性回归法预测影响替格瑞洛体内抗血小板效果的独立遗传变量。 -
本研究共纳入符合要求的受试者75例，63例男性，12例女性，平均年龄为（60.37±11.70）岁，平均体质量指数(BMI)值为（24.48±3.66）kg/m2。表1列出了75例患者的患病类型、合并疾病以及合并用药情况。
表 1 75例急性冠脉综合征患者的临床特征（n=75）
临床因素 均数($ \bar x \pm s $) 例数（n，%） 临床因素 均数($ \bar x \pm s $) 例数（n，%） 患病类型 凝血酶原时间（sec） 11.20±1.46 NSTE-ACS 46（61.3） 凝血酶时间（sec） 18.07±1.67 STE-ACS 29（38.7） 活化部分凝血活酶时间（sec） 28.20±4.07 合并疾病 国际标准化比值（INR） 0.99±.060 糖尿病 24（32.0） 糖化血红蛋白(%) 6.49±1.54 高血压 41（54.7） 合并用药 高脂血症 40（53.3） 质子泵抑制剂 75（100） 吸烟 43（57.3） 他汀类 75（100） 实验室指标 β-受体阻滞剂 50（66.7） 总胆固醇（mmol/L） 4.35±1.12 血管紧张素转化酶抑制剂 55（73.3） 甘油三酯（mmol/L） 1.86±1.44 钙离子通道阻滞剂 15（20.0） 高密度脂蛋白（mmol/L） 1.08±0.27 心功能检测 低密度脂蛋白（mmol/L） 2.87±0.88 左心室射血分数(%) 59.35±7.04 血小板计数(×109/L) 229.95±64.31 血小板功能检测 血红蛋白含量（g/L） 134.55±12.36 MAXADP (%) 9.28±6.32 -
采用MAXADP（即ADP诱导的最大血小板聚集率）反映替格瑞洛的抗血小板效果。当使用的诱导剂为5 μmol/L的ADP时，光学比浊法（LTA）检测到的最大血小板聚集率的治疗范围为MAXADP<50%，当MAXADP>50%时提示血栓形成的风险升高[14]。
本研究入组患者最大血小板聚集率的分布情况如图1所示，结果显示所有患者服用替格瑞洛后的最大血小板聚集率均在治疗范围之内。经K-S检验（Kolmogorov–Smirnov test），最大血小板聚集率基本符合正态分布（P>0.05）。
图 1 最大血小板聚集率的频率分布图（P=0.072）
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根据文献报道确定与替格瑞洛有关的转运蛋白、作用靶点以及血小板膜受体的编码基因[8-13]（基因为SLCO1B1、UGT2B7、P2RY12、PEAR1、ITGA2B、ITGB3），在入组患者全外显子测序的结果中筛选出以上相关编码基因上所有的外显子突变位点以及调控区域突变位点。本研究共筛选出18个突变位点，全部突变均发生在外显子区域。
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将患者各临床因素与最大血小板聚集率进行单因素分析（见表2）。结果表明，与最大血小板聚集率显著相关的是患病类型，STE-ACS患者的最大血小板聚集率较NSTE-ACS患者高（11.73%±5.55% vs 7.74%±6.35%，P=0.007）。这表明STE-ACS患者服用替格瑞洛后抗血小板聚集效果较NSTE-ACS患者差。
表 2 临床因素与LTA测得的最大血小板聚集率的相关性
临床因素 组别 例数
(n)MAXADP
(%，$ \bar x \pm s $)P 性别 男 63 9.01±6.20 0.399 女 12 10.70±7.02 年龄（岁） ≥65岁 30 8.33±6.01 0.294 <65岁 45 9.91±6.51 体质量指数(kg/m2) ≥24 43 9.04±6.15 0.706 <24 32 9.60±6.63 高血压 是 41 10.40±6.08 0.092 否 34 7.93±6.44 糖尿病 是 24 9.20±4.48 0.933 否 51 9.32±7.06 高脂血症 是 40 9.38±6.77 0.888 否 35 9.17±5.88 吸烟 是 43 8.79±6.26 0.437 否 32 9.94±6.44 钙离子通道阻滞剂 是 15 7.07±5.88 0.131 否 60 9.83±6.35 血管紧张素转化酶抑制剂 是 55 9.64±6.42 0.422 否 20 8.30±6.10 β-受体阻滞剂 是 50 8.61±6.52 0.195 否 25 10.63±5.80 患病类型 NSTE-ACS 46 7.74±6.35 0.007* STE-ACS 29 11.73±5.54 注:＊P <0.05，表示临床因素与患者用药后的最大血小板聚集率有显著相关性 其余临床因素与患者用药后的最大血小板聚集率无显著相关性（P>0.05）。为找出更多可能的影响因素，将显著性水平调整为P<0.1，数据显示有高血压病史的ACS患者平均最大血小板聚集率高于无高血压病史者（10.40%±6.08% vs 7.93%±6.44%，P=0.092），这表明合并高血压有可能会对ACS患者服用替格瑞洛后最大血小板聚集率产生一定的影响。
将血小板计数、低密度脂蛋白水平、高密度脂蛋白水平、糖化血红蛋白含量这四个临床因素作为连续变量，与LTA测得的最大血小板聚集率进行双变量单因素相关分析，得到的结果见表3。由表3可以看出，以上4个临床因素与LTA检测的最大血小板聚集率均不存在显著相关性（P>0.05）。
表 3 其他临床指标与LTA测得的最大血小板聚集率之间的相关性
临床因素 r P 血小板计数 0.190 0.102 总胆固醇 0.066 0.577 高密度脂蛋白 0.58 0.621 低密度脂蛋白 −0.76 0.517 糖化血红蛋白(%) 0.083 0.482 -
将入组的75例患者按照相关突变位点的不同基因型进行分组分析，比较各SNP相应基因型之间平均最大血小板聚集率的差异（见表4）。结果显示18个候选SNPs中SLCO1B1 rs2306283会影响替格瑞洛抗血小板聚集的效果，至少携带一个突变基因G的患者（AG型+GG型）平均最大血小板聚集率显著低于携带野生纯合子AA型的患者（8.07%±6.17% vs 13.88%±6.39%，P=0.042）。其余候选SNPs各基因型与替格瑞洛抗血小板聚集效果均无统计学相关性。这表明SLCO1B1 rs2306283 G 等位基因可能会影响替格瑞洛在体内的转运，进而增强替格瑞洛在体内的抗血小板聚集效果，具体机制有待进一步探究。
表 4 SLCO1B1 rs2306283与LTA测得的最大血小板聚集率的相关性
基因 基因型 例数 MAXADP
(%，$ \bar x \pm s $)P All W比H/V SLCO1B1
rs2306283AA 7 13.88±6.39 0.124 0.042* AG 32 8.58±6.01 GG 36 9.01±6.38 SLCO1B1
rs4149056TT 65 9.60±6.37 − 0.263 TC 10 7.18±5.98 SLCO1B1
rs2291075CC 29 9.50±5.99 0.903 0.810 CT 29 9.42±6.32 TT 17 8.67±7.12 注：All指的是野生纯合型、突变杂合型以及突变纯合型三组基因型间最大血小板聚集率的比较；W比H/V指的是野生纯合型与突变型（突变杂合型+突变纯合型）两组基因型间最大血小板聚集率的比较 -
将单因素相关性分析中得到的P<0.1的因素即高血压、患病类型以及SLCO1B1 rs2306283 G等位基因纳入多因素线性回归模型中，对高血压、患病类型进行调整，得到SLCO1B1 rs2306283 G等位基因对替格瑞洛抗血小板聚集效果的影响程度。具体结果见表5。
表 5 基于3个变量的最大血小板聚集率的多元线性回归
变量 非标准化系数β 标准化系数β t P 高血压 1.791 0.142 1.262 0.221 STE-ACS 3.026 0.235 1.919 0.059 rs2306283（AG+GG） −2.697 −0.125 −1.031 0.306 从表5可知STE-ACS、高血压以及SLCO1B1 rs2306283 G等位基因对最大血小板聚集率影响依次减弱（|β|：0.235>0.142>0.125），但是三者均不会显著影响患者服用替格瑞洛后的最大血小板聚集率（P>0.05），因此，调整高血压、患病类型这两个混杂因素后，SLCO1B1 rs230628 G等位基因并不是影响替格瑞洛抗血小板聚集效果的独立变量。
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全外显子测序结果显示在SLOC1B1基因外显子区域检测到3个可信度较高的突变位点，分别是rs2306283、rs4149056和rs2291075。
一项体外研究表明rs2306283 G等位基因会降低OATP1B1对利福平的转运活性[15-16]。WEN等[17]研究表明SLOC1B1 388A>G（rs2306283）单核苷酸多态性会引起健康中国志愿者匹伐他汀药动学的显著改变：AG+GG组的Cmax、AUC0–48、AUC0–∞显著高于AA组。目前没有文献报道rs2306283单核苷酸多态性是否会影响替格瑞洛的药动学，但本研究数据表明rs2306283单核苷酸多态性会影响ACS患者服用替格瑞洛后抗血小板聚集效果：AG+GG组的血小板聚集率显著低于AA组，即AG+GG组患者服用替格瑞洛后对血小板的抑制作用较强。因此，我们推测SLCO1B1 rs2306283 G等位基因虽不是影响抗血小板聚集效果的独立变量，但可能会影响替格瑞洛在体内的转运，而本研究没有测定替格瑞洛的药动学参数，无法确定上述推测，还需进一步研究。试验结果是否会直接影响服用替格瑞洛患者的主要治疗终点，还需对患者进行长期随访。
在高加索人群中进行的全基因组关联分析表明rs4149056与rs113681054存在连锁不平衡（LD）（r=0.8718）致使OATP1B1的转运活性降低，继而使替格瑞洛以及其活性产物血浆水平升高，但是对替格瑞洛治疗期的疗效或安全性没有显著影响[8]。然而，千人基因组计划数据库显示在103名汉族受试者rs4149056与rs113681054表现出较低程度的LD（r = 0.3808），并且rs113681054以及rs4149056这两个SNP对中国健康年轻男性志愿者替格瑞洛的药动学以及药效学（PK/PD）没有显著影响[9]。虽然本研究显示rs4149056 TT型替格瑞洛抗血小板效果较CT型差，但是不具有显著性差别。
目前没有文献报道rs2291075单核苷酸多态性会影响替格瑞洛的转运。本研究也显示rs2291075各基因型对血小板聚集率没有影响。
综上所述，替格瑞洛的抗血小板效果不受相关基因单核苷酸多态性的影响，这为不宜使用氯吡格雷的基因缺陷患者选择替格瑞洛治疗提供了参考。
Effect of pharmacogenetic polymorphism on the antiplatelet aggregation effect of ticagrelor
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摘要:
目的 在急性冠脉综合征（ACS）患者中开展替格瑞洛的药物基因组学研究，以期发现可以预测替格瑞洛抗血小板聚集效果个体差异的遗传学因素，为患者制定替格瑞洛的个体化用药方案提供参考。 方法 对福建省某院2018年收治的75例符合纳入标准的汉族ACS患者进行DNA检测、血小板功能及聚集率检测。采用全外显子测序法检测入组患者的SLCO1B1、UGT2B7、P2Y12、PEAR1、ITGA2B、ITGB3的单核苷酸多态性。同时收集并记录患者的一般临床资料。通过单因素方差分析、多元线性回归分析等方法，分析替格瑞洛抗血小板效果与基因多态性的相关性。 结果 单因素方差分析结果显示SLCO1B1 rs2306283 G等位基因可影响替格瑞洛抗血小板聚集效果，至少携带一个突变基因G的患者（AG型+GG型）平均最大血小板聚集率显著低于携带野生纯合子AA型的患者（8.07%±6.17%比13.88%±6.39%，P≤0.05）。而调整混杂因素后的多因素回归分析显示SLCO1B1 rs2306283 G等位基因并不是影响替格瑞洛抗血小板聚集效果的独立变量（P>0.05）。 结论 在福建省汉族ACS患者中，与替格瑞洛转运受体、作用靶点以及血小板膜受体相关的基因（包括SLOC1B1、UGT2B7、P2Y12、PEAR1、ITGA2B、ITGB3）单核苷酸多态性不会显著影响替格瑞洛抗血小板聚集效果，这为不宜使用氯吡格雷的基因缺陷患者提供了新的治疗选择。 Abstract:Objective To develop a pharmacogenomics study of ticagrelor in patients with acute coronary syndrome (ACS), identify the genetic factors that can predict individual differences in antiplatelet aggregation effects of ticagrelor, and provide a reference for the development of individualized regimens for ticagrelor. Methods 75 ACS patients of Chinese Han in a hospital in Fujian province in 2018 who met the entry criteria were recruited. The patient was given the tests for platelet function test, platelet aggregation rate and DNA detection. The whole exon sequencing method (WES) was used to detect the single nucleotide polymorphisms of SLO1B1, UGT2B7, P2Y12, PEAR1, ITGA2B and ITGB3. At the same time, the general clinical data of the patients were collected and recorded. The correlation between antiplatelet aggregation effects of ticagrelor and pharmacogenetic polymorphism was analyzed by one-way analysis of variance, multiple linear regression analysis and binary logistic regression analysis. Results One-way analysis of variance showed that SLCO1B1 rs2306283 mutant allele G could affect the antiplatelet aggregation effect of ticagrelor, the average platelet aggregation rate of patients carrying at least one allele G (AG+GG type) was significantly lower than that of wild homozygotes AA patients (8.07%±6.17% vs 13.88%±6.39%, P≤0.05). However, multivariate regression analysis after adjusting for confounding factors showed that SLCO1B1 rs2306283 mutant allele G was not an independent variable affecting the antiplatelet effects of ticagrelor (P>0.05). Conclusion Single nucleotide polymorphisms of genes related to ticagrelor transport receptors, targets, and platelet membrane receptors (including SLO1B1, UGT2B7, P2Y12, PEAR1, ITGA2B, ITGB3) in ACS patients of Han Chinese in Fujian province will not significantly affect the antiplatelet aggregation effect of ticagrelor, which provides a new treatment option for patients with genetic defects who are not suitable for clopidogrel. -
近年来，慢病患病率和死亡率呈持续上升趋势，部分慢病管理现况不容乐观[1-2]。哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）作为常见的慢性呼吸系统疾病，其发病率和死亡率呈上升趋势[3-5]。据流行病学调查统计，COPD在全球人群发病率约10% ，而在我国40岁以上人群患病率高达13.7% ，位居全球死亡原因第三位[6]。支气管哮喘（简称哮喘）目前有近3.58亿人[7] ，亚洲成人哮喘患病率为0.7%～11.9%[3]。按2015年全国人口普查数据推算，我国20岁以上约有4570万人罹患哮喘[8]，病死率居全球之首[9] 。随着我国老龄化人口的不断增加，哮喘和COPD 已成为我国疾病防控的重大挑战之一[10]。哮喘和COPD患者长期规范化药物治疗可以帮助患者预防急性发病，改善生活质量，减少医疗费用支出，降低死亡风险。
药学服务在一定程度上可帮助慢病患者规范药物治疗，逐步实现自我管理。近年来，药物治疗管理被广泛用于临床实践，并成为全球药学服务的主流模式[11]。药物治疗管理其服务对象以慢病患者为主，通过与医师协同工作等方式，对患者的药物治疗和生活方式进行管理。我院结合医院实际，借鉴药物治疗管理模式，以咳喘（哮喘和COPD）患者为服务对象，通过开设咳喘医药联合门诊，探索我院药学服务模式转型及咳喘医药联合门诊的规范化工作模式。
1. 咳喘医药联合门诊工作模式
1.1 药师人员资质与继续教育
参考《医疗机构药学门诊服务规范》（2021版）[12]，我院对参与咳喘医药联合门诊药师资质进行了严格规定，出诊药师应具有主管药师及以上专业技术职务任职资格、经临床药师规范化培训并获得临床药师岗位培训证书或从事临床药学工作3年及以上；具有副主任药师及以上专业技术职务任职资格、从事临床药学工作2年及以上。且完成咳喘药学规范化培训，并获得《咳喘药学规范化培训结业证书》，掌握咳喘疾病的临床诊断、药物治疗、用药教育等内容，具备咳喘医药联合门诊药物治疗管理能力。此外，出诊药师需定期参加咳喘医药相关培训和学术会议，提高专业技能；并在本单位开展医护人员和患者用药宣讲，提高合理用药意识。
1.2 服务对象、服务内容及服务流程
我院以中国药学会药学服务专业委员会发起的“PCCM（Pulmonary and Critical Care Medicine）咳喘药学服务门诊”项目为依托，结合我院实际，建立了咳喘医药联合门诊。服务对象包括咳喘疾病需长期用药患者、初次使用或使用数种吸入药物患者、高龄或难以正确掌握吸入药物使用方法患者及需要咨询咳喘疾病相关药物信息患者。服务内容包括：咳喘患者治疗方案评估、建立用药记录卡、药物咨询与指导、治疗干预、个体化用药教育、指导吸入制剂正确使用、咨询与指导其他合并用药问题、正确认识疾病、不良反应防范、生活方式指导、定期随访与复诊等。工作流程具体如下：对于首诊患者，收集患者基本信息—对治疗方案进行评估—用药干预—用药教育—核实患者接受度—后期随访。对于非首诊患者，核实患者接受程度—对治疗方案进行评估—用药干预—用药教育—后期随访。
1.3 结果评估与分析
制作药学服务卡片，帮助药师归整药学服务工作。制作并使用一系列咳喘疾病评估量表，帮助患者了解疾病和药物相关知识；帮助医师、药师评估患者病情严重程度、药物接受度和疗效，为调整治疗方案提供依据。通过加大宣教力度，再次预约就诊和定期电话随访等方式，对比分析患者治疗方案可行性和远期获益。定期归纳总结患者用药过程中易出现的问题，积累实践经验。
2. 咳喘医药联合门诊实践工作初探
咳喘疾病需长期用药，药物疗效与患者对疾病的认识、吸入装置和其他治疗药物的使用及用药依从性密切相关。药师通过宣教、指导和随访等，帮助患者实现慢病的自我管理。
2.1 一般资料
选取2021年6月至2021年12月在我院呼吸消化内科咳喘医药联合门诊就诊的110名咳喘患者。纳入标准：符合中华医学会呼吸病学分会的COPD/哮喘的诊断标准，既往有COPD/哮喘反复发作病史，未进行规范化治疗和药学管理，具备基本读写能力，自愿参加本研究的患者。排除标准：处于急性发作期患者；近6个月存在不稳定心绞痛或心肌梗死者；肺癌；合并其他严重脏器疾病；认知障碍或精神类疾病；严重全身性感染。
本研究中建档患者共110例，其中男性77例，女性33例，年龄22～85岁，年龄中位数为71岁，吸烟人数中男性34人（占30.9%），女性2人（占1.82%），戒烟人数中男性7人（占6.4%），女性0人，肺功能监测患者中男性46人（占41.8%），女性18人（占16.36%）。采取电话随访、定期复诊的方式对患者进行3个月的药学干预，有效回访的患者有68例。
2.2 方法
2.2.1 填写基本信息登记表
对符合入组标准的患者进行建档管理，填写《咳喘药学服务门诊用药服务卡》，收集患者基本信息、疾病发作特点、既往用药及现用药物诊疗方案、检查检验、疾病的自我认知和既往接受医务人员干预情况。
2.2.2 评估患者吸入装置操作正确性
吸入疗法是咳喘患者治疗的基石[13]，对控制患者病情起到了至关重要的作用。在诊室内辅以各种吸入装置宣教视频，反复多次指导患者操作吸入装置，当场纠正操作错误，要求患者学会后能自主操作。对其装置操作进行评分，根据制作的技术评估表进行打分，满分18分，操作正确1项得1分，不正确得0分。0～8分为差，9～12分为中等，13～17分为好，18分为良好。
2.2.3 评估患者用药依从性
对患者吸入装置、祛痰药、激素类等药物使用依从性的评价采用MMAS-8量表[14]。量表满分为8分。得分<6分表示依从性差，得分6～7分表示依从性中等，得分8分表示依从性好。
2.2.4 评估患者疾病临床有效控制情况
哮喘采用支气管哮喘控制测试(ACT)评分[15]，ACT总分为25分，<20分为无效，20～24分为有效，25分为显效。COPD 采用COPD评估测试(CAT)评分[16]，CAT评分总分为40分，0～10分为轻微影响，11～20分为中等影响，21～30分为严重影响，31～40分为非常严重影响。
2.2.5 安全性评价
通过电话随访记录患者治疗过程中所有药物相关的不良反应，计算不良反应发生率，用于评估用药安全性。不良反应发生率= 不良反应发生例数/总例数×100%。
2.2.6 满意度评分
设计满意度评分问卷，对患者进行满意度评分。满意度评分问卷由8个条目组成，第1～7条目，回答“是”得1分，回答“否”得0分，第8个条目为患者对药学服务模式的建议[17]。
2.2.7 用药干预与指导及科普宣教
针对不同咳喘患者治疗方案进行个体化用药指导，包括联合用药（如祛痰药、激素类药等）的使用、用药注意事项、用药教育等，制作个体化用药清单。每两周开展用药知识讲座，包括疾病科普知识、致病因素和常用治疗方法、吸入制剂和其他治疗药物的正确使用、常见用药错误和不良反应、生活方式及运动宣教指导等，并发放宣传资料，提升患者病情自我控制技巧和护理能力。
2.3 统计学方法
采用SPSS 19.0统计学软件进行分析。计量资料先进行正态分析，服从正态分布数据以均数±标准差(
$ \bar{x}\pm s $ ) 表示，两样本比较采用t检验，非正态分布数据以中位数M( P25，P75)表示，各组总体水平差异采用秩和检验（Kruskal-Wallis H检验），有统计学意义采用Bonferroni法进行两两比较。以P<0.05表示差异有统计学意义。3. 结果
3.1 吸入装置操作正确使用情况
经3次用药指导，采用Kruskal-Wallis H检验分别比较68例患者干预前与干预1、2、3次后吸入装置操作评分。结果显示，干预前与干预后各组装置操作评分存在统计学差异（H=214.240，P<0.05）。经多重两两成对比较结果显示，干预次数各组间的装置评分均有显著性差异（P<0.05），见图1。
3.2 用药依从性评价
经3个月规范化治疗，采用Kruskal-Wallis H检验分别比较68例患者干预前、干预1、2、3月后的用药依从性评分。结果显示，干预前与干预后各组MMAS-8评分均存在统计学差异（H=94.005，P<0.05）。经多重两两成对比较结果显示，干预1个月后与干预2个月后的MMAS-8评分无显著性差异（P>0.05），其它各组间的MMAS-8评分均有显著性差异（P<0.05），见图2。
3.3 临床有效控制情况
68例有效随访患者中哮喘患者共30人，COPD患者共38人，采用配对样本t检验统计干预前和干预3个月后患者临床效果评估指标评分。结果显示，干预后ACT评分显著升高，干预前后评分比较均有显著性差异（t=25.54，P<0.05）；CAT评分显著下降，干预前后评分有显著性差异（t=−26.71，P<0.05），见图3。
3.4 不良反应发生情况
68例咳喘患者干预前后均未发生严重不良反应，干预前发生的不良反应主要有口干（5.88%）、声音嘶哑（4.41%）、咽喉不适（2.94%）、口腔溃疡（2.94%）、白假丝酵母菌感染（1.47%）等，总不良反应发生率17.65%；经3个月的用药干预，总不良反应发生率降为4.41%，主要有口干2例（2.94%）、声音嘶哑 1 例（1.47%）。
3.5 满意度调查情况
通过电话随访对患者进行满意度评分，结果显示：除第1、5、8条外，患者的满意度均在97%以上（表1）。
表 1 患者满意度调查表项目 占比 1.从未在门诊接受过这种药学服务 60/68（88.24%） 2.对药师提供的药学服务感到满意 67/68（98.53%） 3.与药师交流非常舒服 67/68（98.53%） 4.对药师解答的有关问题感到满意 66/68（97.06%） 5.接受药学服务后，对哮喘、COPD 和
药物治疗的认识有所提高58/68（85.29%） 6.向使用吸入器的朋友和家人推荐这项药学服务 66/68（97.06%） 7.希望接受其他疾病的这种药学服务 67/68（98.53%） 8.对该药学服务有一些建议 23/68（33.82%） 4. 讨论
随着药师工作职能的转型，药师在慢病管理方面的作用正在逐渐显现[18]。我院药师借鉴药物治疗管理模式，在实践中以咳喘慢病管理为切入点，开展咳喘医药联合门诊，将药物治疗与疾病管理有机结合，以期达成医师-药师-患者疾病管理共识。医药联合门诊一方面为患者提供了更全面、优质、规范化服务，使患者远期获益；一方面让医师更专注于疾病诊治，更好地发挥临床优势；另一方面药师以此为契机，提升专业能力，实现药师专业价值。
长期规范的吸入用药是咳喘患者治疗的核心，药师在工作中发现，患者吸入装置使用不当，用药依从性低（如吸入技术不规范、自行增/减给药剂量、停药等）[18]，会造成疗效降低，甚至导致患者肺功能下降，疾病急性加重次数/再次入院风险增加，死亡风险增加[19]。在联合门诊内，药师结合患者病情及用药情况，开展个体化药学监护、干预和指导、疾病和用药知识宣教等，以提高患者用药依从性，开展不良反应监测和定期随访，以实现对患者疗效、安全性及疾病控制情况的持续管理，为疗效评估、治疗方案的调整提供依据。从干预结果看，经药师反复指导干预后，大部分患者吸入装置使用和其他合并治疗药物（如祛痰药、激素类等）能正确使用。随着干预时间的延长，3个月后用药依从性有所增加，但总体依从性为中等水平，仅部分患者达到良好。在比较干预1个月后与2个月后依从性时发现其MMAS-8得分虽有增加，但无统计学差异。可能与部分患者存在经济、生活方式改变、偶有漏服、症状缓解自主减量或停药、对疾病认识不足、未按时复诊、对药师信任度不够等因素有关。针对患者存在的不同问题，随访后期药师加强了与患者线上沟通，提醒患者按时服药，对无法按时复诊患者提供线上用药咨询与宣教指导，提高干预时效性，以提高用药依从性。满意度调查显示，患者对疾病和药物治疗的认识有所提高。随着患者依从性和用药知识的提高，干预3个月后咳喘患者临床症状控制情况有所改善。干预后不良反应发生率有所降低，用药安全性也有所提高。从调查结果看，通过医药联合门诊对咳喘患者进行长期、规范化管理，可使患者获得较好的临床疗效。
医药联合门诊在一定程度上可以提高临床疗效、用药依从性和用药安全，但因各种原因所致患者的流失在实践中普遍存在。国外文献报道，经健康管理患者流失率达73%[20]。患者的流失，严重影响患者规范化治疗。后期通过加强实时监护和陪伴宣教与患者建立信任关系[21]，通过医联体、科普公众号等多种形式加强与患者沟通交流，以减少患者流失。此外，实践中还存在医师、药师观点不一致，沟通不畅等问题，加强与医师沟通交流，提升自身各项药学服务技能，达成团队共识也至关重要。
受开设时间、工作经验不足、信息技术等因素限制，本研究仅对部分临床疗效进行了初步评价，患者肺功能变化、年急性发病/住院次数、就诊花费等内容尚未评价分析。患者长期用药依从性、症状有效控制情况、药物安全性仍需加强宣教及随访监护，药学服务内容和患者满意度调查内容有待优化。后期将继续积累实践经验，优化工作模式，进一步探索评价各项指标，最终实现患者慢病自我管理。医药联合门诊在慢病长期规范化管理方面具有一定可行性，药师仍需在长期实践中优化管理和积累经验，为发展“以病人为中心”的优质化慢病药学服务提供参考。
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表 1 75例急性冠脉综合征患者的临床特征（n=75）
临床因素 均数( $ \bar x \pm s $ )例数（n，%） 临床因素 均数( $ \bar x \pm s $ )例数（n，%） 患病类型 凝血酶原时间（sec） 11.20±1.46 NSTE-ACS 46（61.3） 凝血酶时间（sec） 18.07±1.67 STE-ACS 29（38.7） 活化部分凝血活酶时间（sec） 28.20±4.07 合并疾病 国际标准化比值（INR） 0.99±.060 糖尿病 24（32.0） 糖化血红蛋白(%) 6.49±1.54 高血压 41（54.7） 合并用药 高脂血症 40（53.3） 质子泵抑制剂 75（100） 吸烟 43（57.3） 他汀类 75（100） 实验室指标 β-受体阻滞剂 50（66.7） 总胆固醇（mmol/L） 4.35±1.12 血管紧张素转化酶抑制剂 55（73.3） 甘油三酯（mmol/L） 1.86±1.44 钙离子通道阻滞剂 15（20.0） 高密度脂蛋白（mmol/L） 1.08±0.27 心功能检测 低密度脂蛋白（mmol/L） 2.87±0.88 左心室射血分数(%) 59.35±7.04 血小板计数(×109/L) 229.95±64.31 血小板功能检测 血红蛋白含量（g/L） 134.55±12.36 MAXADP (%) 9.28±6.32 
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表 2 临床因素与LTA测得的最大血小板聚集率的相关性
临床因素 组别 例数
(n)MAXADP
(%，$ \bar x \pm s $ )P 性别 男 63 9.01±6.20 0.399 女 12 10.70±7.02 年龄（岁） ≥65岁 30 8.33±6.01 0.294 <65岁 45 9.91±6.51 体质量指数(kg/m2) ≥24 43 9.04±6.15 0.706 <24 32 9.60±6.63 高血压 是 41 10.40±6.08 0.092 否 34 7.93±6.44 糖尿病 是 24 9.20±4.48 0.933 否 51 9.32±7.06 高脂血症 是 40 9.38±6.77 0.888 否 35 9.17±5.88 吸烟 是 43 8.79±6.26 0.437 否 32 9.94±6.44 钙离子通道阻滞剂 是 15 7.07±5.88 0.131 否 60 9.83±6.35 血管紧张素转化酶抑制剂 是 55 9.64±6.42 0.422 否 20 8.30±6.10 β-受体阻滞剂 是 50 8.61±6.52 0.195 否 25 10.63±5.80 患病类型 NSTE-ACS 46 7.74±6.35 0.007* STE-ACS 29 11.73±5.54 注:＊P <0.05，表示临床因素与患者用药后的最大血小板聚集率有显著相关性
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表 3 其他临床指标与LTA测得的最大血小板聚集率之间的相关性
临床因素 r P 血小板计数 0.190 0.102 总胆固醇 0.066 0.577 高密度脂蛋白 0.58 0.621 低密度脂蛋白 −0.76 0.517 糖化血红蛋白(%) 0.083 0.482
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表 4 SLCO1B1 rs2306283与LTA测得的最大血小板聚集率的相关性
基因 基因型 例数 MAXADP
(%，$ \bar x \pm s $ )P All W比H/V SLCO1B1
rs2306283AA 7 13.88±6.39 0.124 0.042* AG 32 8.58±6.01 GG 36 9.01±6.38 SLCO1B1
rs4149056TT 65 9.60±6.37 − 0.263 TC 10 7.18±5.98 SLCO1B1
rs2291075CC 29 9.50±5.99 0.903 0.810 CT 29 9.42±6.32 TT 17 8.67±7.12 注：All指的是野生纯合型、突变杂合型以及突变纯合型三组基因型间最大血小板聚集率的比较；W比H/V指的是野生纯合型与突变型（突变杂合型+突变纯合型）两组基因型间最大血小板聚集率的比较
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表 5 基于3个变量的最大血小板聚集率的多元线性回归
变量 非标准化系数β 标准化系数β t P 高血压 1.791 0.142 1.262 0.221 STE-ACS 3.026 0.235 1.919 0.059 rs2306283（AG+GG） −2.697 −0.125 −1.031 0.306
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