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肺癌是一种常见的恶性肿瘤,其中,非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌的80%~85%,在全球范围内的发病率和病死率显著较高[1-2]。2020年全球估计有220万新发肺癌病例(占全球癌症病例总数的11.4%)和近180万肺癌死亡病例(占全球癌症死亡总数的18.0%)。而中国肺癌病例数和病死率(分别为37.0%和39.8%)为全球肺癌发病之首[3-4]。
传统的NSCLC治疗方式主要包括化疗、手术切除、放疗和最佳的支持性治疗。然而,化疗只能提供适度的好处,而安全性有限,因此最近几年上市的免疫检查点抑制剂(ICIs)已成为NSCLC的主要的治疗方法[5],特别是程序性死亡受体-1 (PD-1)和抗程序性死亡配体-1 (PD-L1)的免疫检查点抑制剂,通过恢复被抑制的效应T细胞的功能来增强抗肿瘤作用,并在大量转移性和晚期NSCLC患者中产生持久的反应[6]。
纳武利尤单抗(nivolumab)是一种全人源性的IgG4 PD-1免疫检查点抑制剂抗体,于2015年获得了美国FDA的批准,用于治疗NSCLC患者,在美国国立综合癌症网络(NCCN)的指南中,纳武利尤单抗被推荐为治疗NSCLC的一线药物。此药于2019年在国内上市,获批用于含铂类方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。但由于其上市时间较短,临床上应用有效性和安全性数据匮乏,本研究纳入最新的8项Ⅲ期随机对照临床试验(RCTs),共有4 945例患者参与。旨在通过Meta分析的方法评估纳武利尤单抗治疗NSCLC的有效性和安全性。
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共检索相关文献5 456篇,根据纳排标准进行筛选后,最终纳入了来自8项[7-14]Ⅲ期RCTs的4 945例NSCLC患者进行统计分析。纳入研究基本信息见表1,文献筛选流程见图1。
表 1 纳入研究基本信息
研究 干预措施 患者例数 HR(95%CI) 相关不良反应* 试验组 对照组 试验组 对照组 总生存期 无进展生存期 CheckMate 9LA[7] 伊普利单抗+纳武利尤单抗+铂类化疗 以铂类为基础的
双重化疗361 358 0.66(0.55-0.80) 0.70(0.57-0.86) ①②③④⑤⑥⑦⑧ TASUKI-52[8] 卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗+纳武利尤单抗 卡铂+紫杉醇+
贝伐珠单抗+安慰剂275 275 0.85(0.66-1.10) 0.56(0.49-0.64) ①②③④⑤⑥⑦⑧ CheckMate 078[9] 纳武利尤单抗 多西他赛 338 166 0.68(0.52-0.90) 0.77(0.62-0.95) ①④⑤⑥⑦⑧ CheckMate 057[10] 纳武利尤单抗 多西他赛 292 290 0.75(0.62-0.91) 0.92(0.77-1.11) ①②④⑥⑦⑧ CheckMate 017[11] 纳武利尤单抗 多西他赛 135 137 0.59(0.44-0.79) 0.62(0.47-0.81) ①②③④⑤⑥⑦⑧ CheckMate 026[12] 纳武利尤单抗 以铂类为基础的化疗 211 212 1.02(0.80-1.30) 1.15(0.91-1.45) ①②③④⑤⑥⑦⑧ CheckMate 227[13] 伊普利单抗+
纳武利尤单抗以铂类为基础的化疗 576 570 0.73(0.64-0.84) 0.79(0.69-0.91) ①②③④⑤⑥⑦⑧ CheckMate 816[14] 纳武利尤单抗+
铂类双重化疗单独铂类双重化疗 179 179 0.57(0.38-0.87) 0.54(0.37-0.80) ①②③④⑤⑥⑦⑧ 注:* ①三级以上不良反应,②恶心,③腹泻,④中性粒细胞减少,⑤皮疹,⑥贫血,⑦食欲下降,⑧疲劳。所有研究均为经组织学或细胞学证实为处于Ⅲ-Ⅳ期的NSCLC患者。 -
对8篇RCTs采用RoB2.0工具进行评价,偏倚风险评价结果见图2。
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8项研究[7-14]均对OS进行了统计分析。各研究间存在统计学异质性(P=0.06,I2=48.1%),使用随机效应模型,Meta分析结果显示,与对照组相比,试验组患者接受纳武利尤单抗治疗延长了NSCLC患者的OS,差异有统计学意义(HR=0.73,95%CI=0.65~0.82,P<0.05),提示使用纳武利尤单抗治疗NSCLC的疗效要优于传统的化疗方案,见图3。
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8项研究[7-14]均对PFS进行了统计分析。研究存在统计学异质性(P<0.05,I2=83%),使用随机效应模型,Meta分析结果显示,与对照组相比,试验组患者接受纳武利尤单抗治疗延长了NSCLC患者的PFS,差异有统计学意义(HR=0.74,95%CI=0.63~0.88,P<0.05),因此,使用纳武利尤单抗治疗NSCLC的疗效要优于传统的化疗方案,详见图4。
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8项研究[7-14]均报道了两组三级以上的不良反应率。各研究间存在统计学异质性(P<0.05,I2=96.8%),使用随机效应模型,Meta分析结果显示,两组患者发生三级以上不良反应差异有统计学意义(OR=0.35,95%CI=0.17~0.75,P<0.05),因此,相对于传统的化疗,使用纳武利尤单抗可能会降低三级以上不良反应发生率,见图5。
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①7项研究[7-8, 10-14]报道了恶心的发生率,研究间存在异质性(P<0.05,I2=91.7%),使用随机效应模型,两组患者恶心发生率差异有统计学意义(OR=0.38,95%CI=0.22~0.64,P<0.05)。②6项研究[7-8, 10-13]报道了腹泻的发生率,研究间存在异质性(P<0.05,I2=91.9%),使用随机效应模型,两组患者腹泻发生率差异无统计学意义(OR=0.93,95%CI=0.48~1.82,P>0.05)。③8项研究[7-14]报道了中性粒细胞减少的发生率,研究间存在统计学异质性(P<0.05,I2=97.1%),使用随机效应模型,两组患者中性粒细胞减少发生率差异有统计学意义(OR=0.05,95%CI=0.01~0.25,P<0.05)。④7项研究[7-9,11-14]报道了皮疹的发生率,研究间存在统计学异质性(P<0.05,I2=78%),使用随机效应模型,两组患者皮疹的发生率差异有统计学意义(OR=3.85,95%CI=2.05~6.25,P<0.05)。⑤8项研究[7-14]报道了贫血的发生率,研究间存在统计学异质性(P<0.05,I2=96.4%),使用随机效应模型,两组患者皮疹发生率差异有统计学意义(OR=0.16,95%CI=0.06~0.42,P<0.05)。⑥8项研究[7-14]报道了食欲下降的发生率,研究间存在统计学异质性(P<0.05,I2=70.5%),使用随机效应模型,两组患者食欲下降发生率差异有统计学意义(OR=0.57,95%CI=0.42~0.76,P<0.05)。⑦8项研究[7-14]报道了患者疲劳的发生率,研究间存在统计学异质性(P<0.05,I2=86.4%),使用随机效应模型,两组患者疲劳发生率差异有统计学意义(OR=0.54,95%CI=0.35~0.85,P<0.05)。
Efficacy and safety of nivolumab in the treatment of non-small cell lung cancer:a meta-analysis
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摘要:
目的 系统评价纳武利尤单抗治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的有效性和安全性。 方法 系统检索PubMed、Embase、Cochrane Library、中国知网(CNKI)、维普中文科技期刊数据库、万方医学数据库,时间均为自建库至2023年3月;纳入公开发表的纳武利尤单抗治疗非小细胞肺癌患者的Ⅲ期随机对照临床试验,以总生存期、无进展生存期和不良反应发生率作为结局指标,采用STATA13.1版统计软件进行Meta分析。 结果 8项Ⅲ期随机对照试验共计4 945例患者的Meta分析结果显示,纳武利尤单抗治疗组在整体生存期方面相较于传统化疗组能显著降低患者死亡风险(HR=0.73,95%CI=0.65~0.82,P<0.05),纳武利尤单抗治疗组在无进展生存期方面相较于传统化疗组且能显著降低患者复发风险(HR=0.74,95%CI=0.63~0.88,P<0.05)。在安全性方面,对于腹泻,纳武利尤单抗组和传统化疗组没有显著差异。然而,对于恶心、中性粒细胞减少、贫血、食欲下降、疲劳等不良事件,纳武利尤单抗组的发生率均低于传统化疗组。值得注意的是,纳武利尤单抗组免疫相关性不良事件(如皮疹)的发生率显著高于传统化疗组,且具有统计学意义(OR=3.85,95%CI=2.05~6.25,P<0.05)。 结论 相较于传统化疗,纳武利尤单抗治疗非小细胞肺癌的疗效和安全性更优,但增加了免疫相关不良事件的风险。 Abstract:Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of nivolumab in the treatment of non-small cell lung cancer. Methods PubMed, Embase, Cochrane Library, China National Knowledge Infrastructure(CNKI), Weipu Chinese Science and Technology Journal Database, Wanfang Medical Database were searched for articles published from the establishment of the database to March 2023. Published randomized controlled clirical trials of nivolumab in the treatment of patients with non-small cell lung cancer were selected, overall survival, progression-free survival, and adverse reaction rate as outcome indicators were used. A meta-analysis using STATA version 13.1 statistical software was conducted. Results A total of 8 phase Ⅲ randomized controlled trials involving 4945 subjects were included. Compared with the traditional chemotherapy group, patients in the nivolumab group had significantly reduced risk of death in terms of overall survival (HR=0.73, 95%CI=0.65-0.82, P<0.05), and in terms of progression-free survival, nivolumab significantly reduced the risk of recurrence compared with the traditional chemotherapy group (HR=0.74, 95% CI=0.63-0.88, P<0.05). In terms of safety, there was no significant difference between the nivolumab group and the traditional chemotherapy group for diarrhea, but the incidence of nausea, neutropenia, anemia, decreased appetite, and fatigue in the nivolumab group was lower than that in the traditional chemotherapy group. However, it should be worth noting that the incidence of immune-related adverse events such as rash was higher in the nivolumab group than in the traditional chemotherapy group, and the difference was statistically significant (OR=3.85, 95%CI=2.05-6.25, P<0.05).Conclusion Compared to traditional chemotherapy, the efficacy and safety of nivolumab in the treatment of non-small cell lung cancer were better, but the risk of immune-related adverse events increased. -
Key words:
- nivolumab /
- non-small cell lung cancer /
- Meta-analysis /
- efficacy /
- safety
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表 1 纳入研究基本信息
研究 干预措施 患者例数 HR(95%CI) 相关不良反应* 试验组 对照组 试验组 对照组 总生存期 无进展生存期 CheckMate 9LA[7] 伊普利单抗+纳武利尤单抗+铂类化疗 以铂类为基础的
双重化疗361 358 0.66(0.55-0.80) 0.70(0.57-0.86) ①②③④⑤⑥⑦⑧ TASUKI-52[8] 卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗+纳武利尤单抗 卡铂+紫杉醇+
贝伐珠单抗+安慰剂275 275 0.85(0.66-1.10) 0.56(0.49-0.64) ①②③④⑤⑥⑦⑧ CheckMate 078[9] 纳武利尤单抗 多西他赛 338 166 0.68(0.52-0.90) 0.77(0.62-0.95) ①④⑤⑥⑦⑧ CheckMate 057[10] 纳武利尤单抗 多西他赛 292 290 0.75(0.62-0.91) 0.92(0.77-1.11) ①②④⑥⑦⑧ CheckMate 017[11] 纳武利尤单抗 多西他赛 135 137 0.59(0.44-0.79) 0.62(0.47-0.81) ①②③④⑤⑥⑦⑧ CheckMate 026[12] 纳武利尤单抗 以铂类为基础的化疗 211 212 1.02(0.80-1.30) 1.15(0.91-1.45) ①②③④⑤⑥⑦⑧ CheckMate 227[13] 伊普利单抗+
纳武利尤单抗以铂类为基础的化疗 576 570 0.73(0.64-0.84) 0.79(0.69-0.91) ①②③④⑤⑥⑦⑧ CheckMate 816[14] 纳武利尤单抗+
铂类双重化疗单独铂类双重化疗 179 179 0.57(0.38-0.87) 0.54(0.37-0.80) ①②③④⑤⑥⑦⑧ 注:* ①三级以上不良反应,②恶心,③腹泻,④中性粒细胞减少,⑤皮疹,⑥贫血,⑦食欲下降,⑧疲劳。所有研究均为经组织学或细胞学证实为处于Ⅲ-Ⅳ期的NSCLC患者。 -
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